Способ получения производных простанкарбоновой кислоты

Способ получения производных простанкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(11) 439962

ОПИСАНИЕ

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

К liATEHTY

Союз Советск;.х

Социалмсти с=ких

Республмк (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.10.71 (21) 1702653/23-4 (32) Приоритет 09.10.70; 14.01.71; (31)

48131/70; 1814/71;

26.02.71; 5543/71 (33) Великобритания

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30 (51) М. Кл. С 07с 61/00

Государственный камитет

Савета Министров СССР в делам изсбретении и атирытий (53) УДК 547.514.71.07 (088.8) Дата опубликования описания 07,01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джин Боулер, Ричард Кларксон, Невилл Стэнтон Кросслей и Кейт Блэкней (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) р3 А Т Б

:1бЩ ИИНЧВ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (М,)," САН ц2 рв

С0Е

Н0

Изобретение относится к способу получения новых производных простанкарбоновой кислоты, являющихся аналогами простагландинов

F, è Ее и обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения метилового эфира дигидропростагландина Етр, заключающийся в том, что простагландин Е подвергают каталитическому гидрированию с последующим восстановлением 11-кетогруппы с помощью боргидрида натрия. Однако известным способом получают производные другой группы простагландинов (РбРтз ), обладающих иной биологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции гидролиза соответствующих тетрагидропираниловых эфиров и позволяет получать новые производные простагландинов F „H E>, обладающие ценными свойствами.

Предлагается способ получения производных простанкарбоновой кислоты общей формулы I в которой Г обозначает окси-, амино- илн алкиламиногрупчу, содержащую до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 — 6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, замещенную Рили у-диалкиламиногручпой, где каждый ал5 кильный радикал содержит 1 — 4 атома углерода, или замещенную р- или у-пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппой;

R обозначает окси- или алканоилоксигруппу, содержащую 1 — 4 атома углерода, à R —

10 атом водорода, либо R и R вместе образуют оксогруппу;

R4 — н-гексил, замещенный алкилом, содержащим 1 — 4 атома углерода, присоединенным к любому атому углерода гексильного радика15 ла в положениях 1 — 5, или н-гексил, замещенный метилом, этилом, метиленом, этиленом или винилом, или одновременно метилом и метиленом, или двумя метилами у атома углерода в положении 6 и-гексильного радикала;

20 А — этилен или винилен, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

1,г

С 11 — В

Вв или его смешанный ангидрид, где R имеет зО значения, приведенные выше, R — оксигруппа, 439962

3 алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, или тетрагидропиран-2-илоксигруппа, а R — атом водорода или R" и R вместе образуют оксогруппу, А и R имеют значения, приведенные выше, а каждое из R и К обозначает тетрагидропирап-2-илоксигруппу, подвергают гидролизу в кислой среде и полученные соединения или выделяют, или получают соединения формулы 1, в которой R является алкоксильной группой, взаимодействием указанной кислоты формулы 1 с соответствующим диазоалканом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Гидролиз можно проводить либо в кислой, либо в щелочной среде, например, в водном растворе уксусной кислоты или в водном илп спиртовом растворе карбоната щелочного металла, например карбоната калия в метаноле, при комнатной или повышенной температуре, например до 60 С.

Алкилирование кислоты формулы 1 проводят известным способом, с помощью соответ. ствующего диазоалкана.

Величину К1 определяют на пластинах из силикагеля для тонкослойной хроматографии по Мерку, если не указано другое, а размеры пятен определяют путем флюоресценции или обрызгиванием пластин раствором двойного нитрата аммония и церия в серной кислоте.

Более полярные С-15 эпимеры имеют S-конфигурацию только по отношению к простагландину Ряа

Пример 1. Раствор 140 мг 20-этил-9а-окси-11а, 15 - бис - (тетрагидропиран-2-илокси)простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют в разбавленном водном растворе бикарбоната натрия (2 мл), раствор экстрагируют этилацетатом (3+2 мл) и экстракты отбрасывают.

Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 — 4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4X5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата получают в остатке смесь С-15 эпимеров 20-этил-9а, 11к, 15-триоксипростадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты. После тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с силикагелем (Merck) с применением смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) отделяют С-15 эпимеры, величина

R< которых составляет 0,3 и 0,4 соответственно. Здесь и далее пятна проявляют либо флуоресценцией, либо опрыскиванием пластины раствором двойного нитрата аммония и церия в серной кислоте. В ЯМР-спектре каждого изомера (B дейтерированном ацетоне) проявляются следующие полосы (величины 6): 5,1 — 5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых и 4 обменных протона; 3,5 — 4,2, широкие мультиплеты, 5

25 зо

ЗН, Н вЂ” С вЂ” О; 0,9, триплет, ЗН, метильная группа.

Выделенный посредством ТСХ (препаративной) более полярный изомер перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 20-этил-9а, 11я, 15-триоксипростадиен-5-цис-13-транс-карбоновую кислоту, т. пл. 95 — 98 C.

Бистетрагидропираниловый эфир, применяемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

К раствору 18,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты в сухом тетрагидрофуране добавляют 150 мл 1 М раствора и-бутиллития в гексане при температуре — 78 С в среде азота. Через 10 мин по каплям добавляют раствор 12,9 г этилового эфира октановой кислоты в сухом тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение 4 ч при — 78 С.

Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворители удаляют в вакууме.

Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, органическую фазу отделяют и промывают рассолом. Раствор высушивают, растворители упаривают, остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт. ст.) и получают диметил-2-оксононилфосфонат.

Раствор 5,98 г диметилового эфира 2-оксононилфосфоновой кислоты в 100 мл сухого

1,2-диметилоксиэтана при температуре — 78 С обрабатывают 23 мл 1 М раствора н-бутиллития в гексане и смесь перемешивают 15 мин.

К этой смеси добавляют раствор 1,95 г 5сс-ацетокси-4р - формил-2,3,3aP,6ар-тетрагидроциклопентено (b) фурана в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 100 мл 1,2-диметоксиэтана.

Через час реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и все растворители удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 35 С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с применением в качестве элюэнтов раствора этилацетата в гексане. Получают ненасыщенный кетон в виде прозрачного масла.

Rr=0,5 (этилацетат-бензол, 1:3).

К раствору 1,03 г ненасыщенного кетона в

20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при 0 С добавляют 3,0 мл 0,5 М раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч, а затем добавляют, насыщенный раствор битартрата натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Добавляют 200 мл этилацетата и органический слой отделяют, промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. Растворители упаривают и получают смесь эпимерных ненасьпценных спиртов. К1=0,3 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

450 мг смеси эпимеров ненасыщенных спиртов тщательно перемешивают в течение 15 мин с 168 мг тонкоизмельченного безводного карбоната калия в 5 мл метанола. Добавляют

2,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, затем

50 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщенным

439962 раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом и высушивают.

После упаривания растворителя получают смесь двухатомных спиртов в виде прозрачного масла. Rr=0,12 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

К раствору 400 мг эпимеров двухатомных спиртов в 3 мл хлористого метилена в токе азота, добавляют последовательно 1,2 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропропана и 0,1 мл

1 /О -ного раствора безводной и-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.

Через 10 мин добавляют три капли пиридина, затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната на;рия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают смесь эпимеров бис(тетрагидропираниловых эфиров) в виде прозрачного масла. R<=0,7 (в смеси этилацетата и оензола, 1:1).

К раствору 550 мг эпимеров бис-(тетрагидропиранилового эфира) в 10 мл сухого толуола в токе азота при 78 С добавляют 2 мл (2,2 »моль на 1 мл раствора) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 15 мин реакцию подавляют, добавляя по каплям 3 мл метанола, еще через 15 мин добавляют при комнатной температуре 25 мл смеси (1:1) насыщенного рассола и воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3+50 мл). Экстракт промывают насьнценным рассолом и высушивают, растворители упаривают с образованием в остатке смеси элимеров 2,3,3ар, бар-тетрагидро-5 - (тетрагидропиран-2 - илокси) -4P- (3 - тетрагидропиран-2-илокси) - децен1-триено-ил-2-оксициклопентано (b) фурана.

Я =0,4 (в смеси этилацетата и бензола, 1: 1).

Тонкоизмельченный оромид (4-карбоксибутил) -трифенилфосфония нагревают до 100 С под вакуумом в течение 1 ч. Емкость, из которой удалены газы, заполняют сухим азотом, твердое вещество растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и раствор охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют по каплям 3,52 мл 2М раствора метилового эфира етансульфоновой кислоты в диметилсульфоксиде, а затем добавляют раствор

520»r эпимеров циклопентено(Ь)-фуранбис(тетрагидропиранилового эфира) в 10 мл диметилсульфоксида. Раствор перемешивают в течение Зб ч и растворитель удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже

40 С. Остаток взбалтывают с 10 мл воды и

10 мл этилацетата, водную фазу отделяюг, экстрагируют этилацетатом (2 10 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 — 4 и экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т. кип.

40 — 60 С, 5)(10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителей получают 20-этил-9а-окси-11а, 15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5- цис-135

65 транс-(карбоновую кислоту в виде прозрачного масла. К =-0,5 (этилацетат) .

Пример 2. Раствор 280 мг 9а-окси-20пропил-11а,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в 4 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в течение 4 ч.

Растворители упаривают, остаток растворяют в водном разбавленном растворе бикарбоната натрия (2 мл), раствор экстрагируют этилацетатом (3 2 мл) и экстракты отбрасывают.

Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 — 4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4+5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата получают остаток, содержащий смесь С-15 эпимеров 9а, 11а, 15-триокси-20пропилпростадиен-5-цис-13 - транс-карбоновой кислоты. С помощью ТСХ на пластинах из силикагеля (Merck) с применением смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) разделяют С-15 эпимеры, величина Rr которых составляет 0,3 и 0,4 соответственно.

Спектр ЯМР каждого изомера (в дейтерированном ацетоне) имеет следующие полосы (величины б): 5,1 — 5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых и 4 обменных протона; 3,5 — 4,2, широкие мультиплеты, ЗН, Н вЂ” С вЂ” О; 0,9, тринлет, 31-1, метильная группа.

Исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом, К раствору 18,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислогы в сухом тетрагидрофуране добавляют 150 мл 1 М раствора и-бутиллития в гексане в среде азота. Через 10 мин добавляют по каплям раствор 12,9 г этилового эфира и-нонановой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 4 ч при — 78 С. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворители удаляют под вакуумом. Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, органическую фазу отделяют и промывают рассолом.

Раствор высушивают, растворители упаривают, остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт. ст.) и получают диметиловьш эфир 2-оксодецилфосфоновой кислоты.

Раствор 3,12 г диметилового эфира 2-оксодецилфосфоновой кислоты в 70 мл сухого 1,2диметоксиэтана прн — 78 С обрабатывают

9,9 мл 1 М раствора и-бутиллития в гексане и смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 1,95 г 5а-ацетокси-4Р. формил-2,3,3,ар, бар-тетрагидроциклопентено (b) фурана в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 100 мл 1,2-диметоксиэтана и через 1 ч реакционную смесь .нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и все растворители удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 35 С. Остаток подвергают хроматографической обработке на двуокиси кремния с применением в качестве элюэнта смеси этилацетата и н-гексана. Получают ненасыщенный

439962 кетон в виде прозрачного масла. К =0,5 (смесь этилацетата с бензолом, 1:3).

К раствору 1,7 r ненасыщенного кетона в

35 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при 0 С добавляют 5,0 мл и 0,5М раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане, Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют насыщенный раствор битартрата натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Добавляют 200 мл этилацетата, органический слой отделяют, промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. Растворители упаривают с образованием в остатке смеси эпимерных ненасыщенных спиртов. Rf=0,3 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1) .

Смесь 1,6 г эпимерных ненасыщенных спиртов тщательно перемешивают в течение 15 мин с 650 мг тонкоизмельченного порошкообразного безводного карбоната калия в 15 мл метанола. Добавляют 9,0 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 50 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом и высушивают.

После упаривания растворителя получают смесь двухатомных спиртов в виде прозрачного масла. Rf=0,12 (в смеси этилацетата и бепзола, 1:1).

К раствору 1,4 г эпимеров двухатомных спиртов в 10 мл хлористого метилена в среде азота добавляют последовательно 4,0 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропирана и 0,3 мл

1 /о-ного раствора безводной fã-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.

Через 10 мин добавляют три капли пиридина, а затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают смесь эпимеров бис- (тетрагидропиранилового эфира) в виде прозрачного масла. Rf=0,7 (в смеси этилацетата с бензолом, 1:1).

К раствору 2,0 r эпимерных бис-(тетрагидропираниловых эфиров) в 40 мл сухого толуола в среде азота при — 78 С добавляют 8 мл (2,2 ммоль/мл раствора) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 15 мин реакцию подавляют, добавляя по каплям 12 мл метанола, и еще через 15 мин добавляют при комнатной температуре смесь насыщенного рассола и воды (1:1) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3;х,100 мл). Экстракт промывают насыщенным рассолом и высушивают, растворители упаривают и получают смесь эпимеров 2,3,3аР, бар-тетрагидро-5- (тетрагидропир ан-2-илокси) -4P- (3 — (тетр агидроп иран-2илокси)-и-ундецен-1-ил)-2 — оксициклопентено(Ь) фурана. К =0,4 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

1,11 г тонкоизмельченного бромида (4-карбокси-н-бутил) -трифенилфосфония нагревают до 100 С под вакуумом в течение 1 ч, Емкость, 5

65 из которой откачан газ, заполняют сухим азотом, твердое вещество растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и раствор охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют по каплям 2,85 мл 2 М раствора метилового эфира метансульфината натрия в диметилсульфоксиде, а затем добавляют раствор 520 мг смеси эпимеров циклопентенов (b) фуранбистетрагидропиранилового эфира в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 2 мл бензола. Раствор перемешивают в течение 3 ч и растворитель удаляют упариванием под вакуумом при температуре нике 40 С. Остаток взбалытывают с 10 мл воды и 10 мл этилацетата и водную фазу отделяют, экстрагируют этилацетатом (2 10 мл), а затем экстракты отбрасывают, Водный раствор подкисляют 2н. водным раствором щавелевой кислоты до рН

3 — 4 и экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т. кип. 40 — 60 С, 5Х10 мл) . Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителей получают 9-окси-20-пропил-11а, 15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5-иис-13-транскарбоновую кислоту в виде прозрачного масла. Rf=0,5 (этилацетат).

Пример 3. Раствор смешанного ангидрида уксусной кислоты и 9а-ацетокси-20-этил11а, 15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простадиен-5-иис-13-транс — карбоновой кислоты (73 мг) в смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 47 С в среде азота в течение 4 час. Растворители упаривают, остаток растворяют в разбавленном водном растворе бикарбоната натрия (2 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (3+2 мл). Экстракты отбрасывают, водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 — 4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4+5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата остаток подвергают очистке с помощью тонкослойной хроматографии, как описано в примере 1, что приводит к получению С-15 эпимеров 9а-ацетокси-20-этил-11а, 15-диоксипростадиен-5-иис13-транс-карбоновой кислоты, величина Rf которых составляет 0,36 и 0,47. Спектр ЯМР смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины 6): 5,2 — 5,6, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 5,0, мультиплет, 1Н, СН вЂ” Π— СΠ— СН, 0,86, триплет, ЗН, метильная группа.

Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом.

Раствор 70 мг 20-этил-9а-окси-11а, 15-бис(тетрагидропиран — 2-илокси) - простадиен-5иис-13-транс-карбоновой кислоты в 0,15 мл смеси (2:1) пиридина и уксусного ангидрида выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества упаривают и к остатку добавляют 10 мл циклогексана, 439962

65 а затем удаляют из него кипячением. Операцию повторяют три раза и получают в остатке смешанный ангидрид уксусной и 9п-ацетокси-20-этил - 11а,15 — бис-(тетрагидропиран-2илокси) -простадиен-5 - иис-13 - транс-карбоновой кислоты в виде желтого масла, (СНС1 ) 1720, 1810 см

Пр и мер 4. Раствор 147 мг 9а-окси-! 1а,15бис- (тетрагидропиран-2-илокси) — 20-винилпростадиен-5-vuñ-13-транс-карбоновой кислоты в

3,2 мл тетрагидрофурана и смеси уксусной кисло ы и воды (1: 1; 8,63 мл) перемешивают в среде аргона при температуре 50 С в течение

2 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 1, и подвергают очистке посредством препаративной тонкослойной хроматографии, как описано в примере 1, но применяют Зо/о уксусной кислоты в этилацетате в качестве системы растворителей. Получают смесь эпимеров С = 15 9к,11а,!5-триокси-20-винилпростадиен-5-иис-13-транс-карбоновой кислоты, а затем подвергают очистке растворением в метаноле, фильтрованием раствора и упариванием растворителя. Величина R< для

С-15 эчимеров равна 0,3 и 0,4. Спектр ЯМР этой смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины б): 4,8 — 6,0 олефиновые Ilp9 тоны; 3,7 — 4,2 протоны при атоме углерода, примыкающем к атому кислорода; 1,8 — 2,5 широкий мультиплет; 1,0 — 1,8 широкий мультиплет.

Исходный бис-(тетрагидропираниловый эфир) получают следующим образом, 6,48 г метилового эфира октин-7-карбоновой кислоты в 55 мл метанола, содержащего

0,12 мл хинолина, гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 5 /l. палладия на 130 мг сульфата бария в течение

4 ч. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают и маслянистый остаток распределяют между 75 мл эфира и 25 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, промывают 20 мл воды и высушивают, а растворитель упаривают с ооразованием в остатке масла, представляющего собой метиловый эфир октеновой-7 кислоты, содержащий примерно 15 /о метилового эфира октановойкислоты. После перегонки получают фракцию с т. кип. 60 — 63 С (2 мм рт. ст,) такого же состава, как неочищенный материал. Смесь

4,86 г эфира в 200 мл .. .етанола кипятят с обратным холодильником вместе с 20 г ацетата ртути в течение 1 ч. Метанол упаривают и остаток перемешивают с 100 мл бензола. Суспензию отфильтровывают и фильтрат ynapu"".àþò под вакуумом с получением маслянистого комплекса, кристаллизующего при отстаивании. Этот продукт растирают с 40 мл эфира для удаления не образующего комплекс насыщенного сложного эфира и твердый комплекс фильтруют и перемешивают с 25 мл воды и

5 мл соляной кислоты в течение 45 мин. Смесь затем экстрагируют эфиром (2X50 мл), со-. единенные эфирные. слои промывают насыщен5

50 ным раствором бикарбоната натрия (10 мл), а затем высушивают. Растворитель упаривают и получают метиловый эфир октеновой-7 кислоты в виде vàñëà, чистоту которого проверяют спектром ЯМР, газожидкостной и тонкослойной хроматографией.

По методике процесса, описанной в примере 2, но при еняя метиловый эфир октановой-7 кислоты вместо этилового эфира и-нонановой кислоты и 5и- (и-фенилбензоилокси) -4р-формил-2,3,3ар, бар-тетрагидроциклопентено (b)фуран вместо соответствующего 5а-ацетоксисоединения, получают следующие промежуточные соединения: диметиловый эфир 2-оксононен-3-фосфоновой кислоты, Rs=0,5 (5 /, метанола в хлористом метилене); ненасыщенный кетон, R<=0,7 (15 /о этилацетата в хлористом метилене); смешанные эпимерные соединения енольного характера, Rr примерно 0,3 (15 /о этилацетата в хлористом метилене) .

502 мг смешанных соединений енольного характера в 10 мл метанола перемешивают с

113 мг безводного карбоната калия в течение

1,75 ч. Добавляют 1,58 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 180 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают 15 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, а затем 15 мл смеси (1: 1) рассола и воды, высушивают и растворители упаривают.

Остаток хроматографируют на 40 г флоризила. Элюированием смесью этилацетата и петролейного эфира (т. кип. 40 — 60 С, 1: 8) удаляют побочные продукты, а последующим элюированием смесью эфира с метанолом (1: 1) получают двухатомный спирт, Rr около

0,3 (этилацетат); бис- (тетрагидропираниловый эфир), R<=0,8 (этилацетат); лактолы бис- (тетрагидропиранилового спирта), R<=0,8 (50 /о этилацетата в хлористом метилене). Затем очищают с по мощью хроматографии на колонках с применением двуокиси кремния, элюирование проводят 12О/о-ным ацетоном в циклогексане, 9аокси-11а, 14-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)20-винилпростадиен-5-иис-13 - транс-карбоновую кислоту очищают с помощью хроматографии на колонках на двуокиси кремния, элюируют 2 /о-ным метанолом в бензоле, R< примерно 0,4 (5 /о метанола в хлористом метилене).

П р и м ер 5. К раствору 150 мг 20-этил-9а, 11и,15S-триоксипростадиен - 5 - иис-13-транскарбоновой кислоты в 2 мл метанола при 0 С добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворители упаривают и получают метиловый эфир 20-этил-9а,11а, 15S-триоксипростадиен-5-иис - 13-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rr=

=- 0,3 (этил ацет ат) .

Спектр ЯМР показывает следующие характерные полосы спектра (величины б): 5,2—

5;6, широкий мультиплет, 4 олефиновых прото439962

12 на; 3,7 одна полоса (синглет), ЗН, СООСН, 0,88, триплег, ЗН, метильная группа.

Пр им ер 6. Раствор 100 мг 2-диметиламиноэтилового эфира 20-этил-9а,11а,15-транс(тетрагидропиран-2 - илокси) - простадиен-5цис-13-транс-карбоновой кислоты в смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в течение 4 ч. Растворители упаривают, а остаток взбалтывают с 2 мл эфира и

5 мл 1 н. водного раствора щавелевой кислоты. Водный раствор отделяют, подщелачивают

10 /о-ным раствором карбоната натрия до рН

10 и экстрагируют эфиром (3;х,10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителей получают 2-диметиламиноэтиловый эфир 20-этил-9и,11n,15-триоксипростадиен-5-quc-13-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, К вЂ” — 0,2 (в смеси метанола,и этилацетата, 1: 1) . Спектр

ЯМР показывает следующие характерные полосы (величины б): 5,2 — 5,5, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,7 — 4,14, широкий мультиплет, ЗН, Н вЂ” С вЂ” О+2Н, СО СН, 2,2, синглет 6Н, — N (CH3) 2, 0,86 триплет, ЗН, метил.

Исходный трис — (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом.

К раствору 20-этил-9а окси-11а, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5-цис-13транс-карбоновой кислоты (содержащей не менее 80 — 90О/о 15а-изомера (500 мг) в 4 мл хлористого метилена в среде азота добавляют последовательно 1,25 мл свежеперегнанного

2,3-дигидропирана и 0,1 мл 1 -ного раствора безводной и-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.

Через 10 мин добавляют две капли пиридина, затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, затем высушивают. После упаривания растворителей получают тетрагидропиран-2-иловый эфир 20-этил-9n,11и,15-трис-(тетрагидропиран2-илокси) — простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rs=

=0,7 (этилацетат).

К раствору 500 мг сложного тетрагидропиранилового эфира в смеси 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола добавляют 3,0 мл 1 М раствора гидроокиси и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Растворители упаривают, а остаток растворяют в 20 мл воды, экстрагируют эфиром (2/5 мл) и экстракты отбрасывают. Водньш раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3 — 4 и экстрагируют 3 — 10 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителя получают 20-этил-9а,11и,15-трис- (тетрагидропир а н-2-илокси) - пр остадиен-5-quc-13-транскарбоновую кислоту в виде прозрачного масла, Rr=0,4 (этилацетат).

К раствору 120 мг трис-(тетрагидропиранилового эфира) в 2 мл метанола при 0 С добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 1 0 мин растворители упаривают и получают сложный метиловый эфир в виде прозрачного масла. Rg=-0,5 (этилацетат).

К раствору 120 мг сложного метилового эфира в 10 мл циклогексана добавляют последовательно 50 мг 2-диметиламиноэтанола и

5 мг 50О/о-ной дисперсии гидрида натрия в масле. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч раствор разбавляют

10 мл эфира и промывают 5 мл смеси (1:1) рассола с водой. Органический слой отделяют и после упаривания растворителей получают

2-диметиламиноэтиловый эфир 20-этил-9а,11а,15-трис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, R<=0,1 (этилацетат).

Пример 7. Раствор 100 мг амида 20-этил9а,11и,15-трис - (тетрагидропиран - 2-илокси)простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в 3 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты и воды перемешивают при температуре 50 С в течение 4 ч. После упаривания растворителей получают остаток, содержащий неочищенный амид 20-этил — 9а,11а,15-триоксипростадиен-5quc-13-транс-ка рбоновой кислоты.

После препаративной ТСХ на пластинках из силикагеля (Merck) с применением смеси (1:4) метанола и этилацетата получают чистый продукт, Rf=0,4. Спектр ЯМР имеет следующие характерные полосы (величины б):

5,2 — 5,3, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,2 — 4,1, широкий мультиплет, ЗН, Н вЂ” С вЂ” О+5, обменные протоны 0,87, триплет, ЗН, метильная группа.

Исходный трис - тетрагидропираниловый эфир можно получать следующим образом.

К раствору 126 мг 20-этил-9х,1!а,15-трис(тетрагидропиран-2 - илокси) — простадиен-5цис-13-транс-карбоновой кислоты в 4 мл сухого эфира в среде азота добавляют последовательно 20 мг N-метилморфолина и 27 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре — 10 С. Через 15 мин доба ляют 1 мл насыщенного раствора аммиака тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 25 мл этилацетата, раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителя получают амид 20-этил-9n,11à,15-трис- (тетрагидропиран-2 - илокси) - простадиен - 5-иис-13транс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rr=0,1 (смесь этилацетата и бензола, 1: 1).

Пример 8. Раствор 120 мг 20, 20-диметил9а-окси-11 а,15 - бис- (тетр агидр опир а н-2-илокси)-простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в 8 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50 С в среде аргона в течение 4 ч. Растворители упаривают под вакуумом и остаток растворяют в 4 мл насы13

439962 щенного раствора бикарооната натрия. Раствор экстрагируют эфиром (Зр,4 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до рН 3 — 4 насыщенным раствором щавелевой кислоты и подкисленный раствор экстрагируют смесью этилацетата и эфира (1: 1, 4<5 мл). Органические экстракты высушивают и растворитель упаривают. В остатке получают масло, содержащее смесь С-15 эпимеров

20,20-диметил-9а,11а,15 - триоксипростадиен-5цис-13-транс-к ар боновой кислоты.

Посредством тонкослойной хроматографии на пластинах из силикагеля (Merck) с применением смеси толуола, диоксана и уксусной кислоты (20:10: 1) выделяют С-15 эпимеры, значение R< которых составляет 0,3 и 0,4.

Спектр ЯМР для каждого изомера (в дейтеризованном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величнны б): 5,1 — 5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона;

3,5 — 4,2, широкий мультиплет; 0,85, дублет, 6 протонов характерной диметильной группы.

Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением диметилового эфира 2-оксо-7-метилоксифосфоновой кислоты (т. кип. 105 — 110 С при 0,03 мм рт. ст.), полученного,из 2,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 1,65 r метилового эфира 6-метилгептановой кислоты вместо диметиловото эфира 2-оксонинин-8-илфосфоновой кислоты. По методикам, последовательность которых описана во второй части примера 4, получены следующие промежуточные вещества: ненасыщенный кетон, R< примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1: 1), т. пл. 129 — 131 С; смесь эпимеров соединений енольного характера, R<=0,45 и 0,55 (смесь этилацетата и толуола, 1: 1); смесь эпимеров двухатомных спиртов, Rf=

=0,18 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1); бис-тетр агидроп и ран иловые эфиры, R< = 0,58 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1); лактолы бис- (тетрагидропираниловых эфиров); Rs=0,39 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1);

9а-окси-20,20-диметил - 1 l o.,15 — бис- (тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен - 5-цис-13транс-карбоновая кислота, Rq=0,62 (смесь хлористого метилена и метанола, 9: 1).

П р и мер 9. Раствор 36 мг 20-этил-9и-окси11а,15а-бис- (тетрагидропиран - 2-илокси) -простен-5-цис-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты и воды перемешивают и нагревают при 47 С в течение 4 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и неочищенный продукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии, описанным в примере 8. Получают

20-этил-9а,11а,15 - триоксипростен - 5-цис-карбоновую кислоту, R<=0,31 (толуол-диоксануксусная кислота, 20: 10: 1) . Спектр ЯМР

20 г

65 данного соединения (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы (величины 6): 5,2 — 5,7, мультиплет, 2 олефиновых протона; 3,3 — 4,2, мультиплет, 3 протона, соседних к оксигруппе, и

4 обменных протона; 0,9, триплет, метильная группа.

Исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением этилового эфира октановой кислоты вместо метилового эфира октеновой-7 кислоты, получают следующие промежуточные соединения: ненасыщенный кетон, т. пл. 110 — 113 С; смеси эпимерных соединений енольного характера, при хроматографии на «Кизельгеле»

CF 254 (по Шталю), элюировании смесью (1: 1) этилацетата и толуола; менее полярные соединения енольного характера, т. пл. 105 — 106 С (ацетон — гексан); двухатомный спирт, Rf примерно 0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1); бис- (тетрагидропираниловый эфир), R<=

=0,53 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1).

К раствору 417 мг бис-(тетрагидропиранилового эфира) в 20 мл этилацетата добавляют

80 мг 5%-ного палладия на угле и смесь перемешивают в среде водорода в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом, фильтрат и промывные жидкости упаривают и получают дигидробис(тетрагидропираниловый эфир) в виде бесцветного масла, R<=0,5 (двухкратная препаративная ТСХ в смеси (1: 3) этилацетата с толуолом, на пластинах с силикагелем, пропитанным нитратом серебра); лактол дигидробис- (тетрагидропиранилового эфира), Rt=

=0,45 (7,5 4 метанола в хлористом метилене), 20-этил-9а-окси-11а,15а - бис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простен-5-карбоновую кислоту, Rr=0,4 (7,5 метанола в хлористом метилене).

Пример 10. Раствор 680 мг 9а-окси-19,20диметил-!1п,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простадиен-5-цис-13-транс-карбоновой кислоты в 12 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают в среде аргона при 40 С в течение 4 ч.

Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и подвергают очистке с помощью тонкослойной хроматографии, как описано в примере 8. Получают смесь С-15 эпимеров 9а,11а,! 5-триокси-19,20-диметилпростадиен-5-цис-13 транс-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР этой смеси элнмеров показывают следующие основные характерные полосы (величпны б): 5,2 — 5,7, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3 — 4,2, широкий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.

Величины Rf C= 15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20: 10: 1) составляют 0,3 и 0,4.

439962

Исходный бис-тетрагидропираниловый эфир получают по методике, описанной во второй части примера 4, но применяют диметиловый эфир 2-оксо-б-метилоктилфосфоновой кислоты, т. кип. 122 С при 0,07 мм рт. ст., полученный из 12,4 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 8,6 г этилового эфира 5-метилгептановой кислоты вместо диметилового эфира 2-оксононен-8-илфосфоновой кислоты.

Последовательность реакций такая же, как во второй части примера 4. Получают следующие промежуточные вещества: смеси эпимеров енольного характера, Rr=

=0,45 и 0,55 (смесь этилацетата и н-гексана, 1: I); ненасыщенный кетон, Ri примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1: 1), т. пл. 117—

119 С; смеси эпимеров двухатомных спиртов, R<=—

=0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19:1); смеси эпимерных бис- (тетрагидропираниловых эфиров), R<= — 0,53 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: I); лактолы бис- (тетрагидропираниловых эфиров), R<=0,39 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);

9а-окси- i 9,20-диметил-11и, 15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси) - прсстадиен-5-induc-13-гранскарбоновая кислота, R<=0,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 9: I).

Пример 11. Раствор 540 ..г 9- -окси-18 20диметил-11а,15-бис - (тетрагндропира н-2-илокси) -простадиен-5-аис-13-транс-карбоновой кислоты в 10 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 40 — 42 С в среде аргона в течение 4 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии, описанным в примере 8. Получают смесь С-15 эпимеров 9u, I Ià,-15-триокси18,20-диметилпростадиен-5-цис - 13-транс-«арбоновой кислоты. Спектр ЯМР этой смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы (величины б): 5,2 — 5,8, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3 — 4,2, широкий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.

Величины Rg С-15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20: 10: 1) составляют 0,3 и 0,4.

Исходный бис - (тетрагидропираннловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но применяют диметиловый эфир 2-оксо-5-метилоктилфосфоновой кислоты, т. кип. 116 — 120 С при 0,07 мм рт.ст., полученный из 11,3 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 7,8 г этилового эфира 4-метилгептановой кислоты, вместо диметилово