Способ получения 3-алкенилпроизводных рифамицина
Иллюстрации
Реферат
О П И С А "Н И Е п1> 439987
Союз Советских
Социалистических
Республик
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 074 87/00
С 07с1 95/00 (22) Заявлено 17.01.73 (21) 1871747/23-4 (32) Приоритет 19.01.72 (31) 19524 А/72 (33) Италия
Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30
ГосударствеииыЙ KGMHTEY
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.8907 (088.8) Дата опубликования описания 18.12.75 (72) Автор изобретения
Иностранец
Ренато Кричо (Италия) Иностранная фирма
< Группо Лепетит С. п. А.» (Италия) (71) Заявитель
Г (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКЕНИЛПРОИЗВОДНЫХ
РИФАМИЦИНА SV
Ne .Ме
СН -С-В
И
Ме 0
Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина SV.
Основанный на известных реакциях (реакции Виттига, конденсации карбонильных соединений с азотистыми основаниями и кротоновой конденсации) предлагаемый способ позволяет получать производные рифамицина SV, обладающие значительной антимикробной активностью.
Предлагается способ получения 3-алкенилпроизводных рифамицина SV общей формулы I где R — атом водорода, алкил- или арил(низший алкил) -радикал, R — атом водорода или ацетилрадикал, R — атом водорода, низший алкил- или трет-бутоксикарбонилрадикал, Х вЂ” кислород, незамещенная или замещенная иминогруппа, незамещенная или замещенная оксиминогруп5 па, незамещенная или замещенная гидразоногруппа.
Иминопроизводные и замещенные иминопроизводные общей формулы 1 представляют
10 собой основания Шиффа, получаемые взаимодействием соединений общей формулы 1, где
Х вЂ” кислород, с первичными аминами. Оксиминопроизводные представляют собой продукты конденсации соединений общей формулы 1, 15 где Х вЂ” кислород, с гидроксиламином или
О-замещенными гидроксиламинами. Выражения «гидр азоногруппа» и «замешеннаяя гидразоногруппа» относятся к продуктам реакции соединений общей форму20 лы I, где Х вЂ” кислород, с гидразином или Nзамещенными гидразинами. В последнем случае заместители у атома азота могут образовать также гетероциклическое кольцо, например пиперазиновое, морфолиновое, пипериди25 новое, гептаметилениминовое, октаметилениминовое или 3,8-диазабицикло (3,2,1) октановое кольца, 439987
181,9
СНгR2 — СΠ— R.
50
65
Изобретение относится также к соответствующим соединениям гексагидрорифамицина.
Основным соединением для получения указанных выше веществ является 3-формилрифамицин SV, который подвергают взаимодействию с соответствующим алкилиденфосфораном или аралкилиденфосфораном
CR, II
О где R и R2 имеют приведенные выше,значения, Для этого взаимодействия применяют органические инертные растворители, например тетрагидрофуран, этилацетат, диоксан, бензол и хлороформ. Илидовые компоненты получают из галогенкетонов и трифенилфосфина известным способом. В результате образуется соединение общей формулы I, где Х обозначает кислород, à R, R и
R имеют приведенные выше значения.
Другой способ получения карбонильных соединений общей формулы I, где Х обозначает кислород, заключается в конденсации 3-формилрифамицина SV, его 25-дезацетил- или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводного с альдегидом или кетоном общей формулы
Взаимодействие проводят обычно в 1присутствии основных катализаторов, например щелочных гидроокисей, аминов, алкоголятов или амидов щелочных металлов.
Соединения общей формулы 1, где Х обозначает кислород, подвергают дальнейшему превращению известным способом, применяя примерно эквимолекулярное количество соответствующего первичного амина или гидроксиламина или гидразина. Эту реакцию конденсации осуществляют обычно при комнатной температуре, причем в качестве растворителя применяют, главным образом, тетрагидрофуран. Целевые продукты представляют собой окрашенные твердые вещества, разлагающиеся при плавлении и легко кристаллизующиеся из этилацетата или других органических растворителей, например метанола или этанола. Они хорошо растворяются в ацетоне, тетрагидрофуране, диоксане и хлороформе.
Пример 1. 3- (3-Оксо-1-бутенил) -рифамицин SV.
К раствору 10 r ацетонилидентрифенилфосфорана в 609 мл тетрагидрофурана г1рибавляют 1,2 г 3-формилрифамицина SV и смесь нагревают 3 ч с обратным холодильником.
После концентрирования добавляют 300 мл тилацетата и органический раствор промывают слабым раствором кислоты (рН-2) и водой. Полученный после упаривания высушенного органического раствора остаток кристаллизуют два раза из этилацетата. Выход
60%. Полученное вещество не имеет четко выраженной точки плавления, Оно разлатается медленно при температуре 200 — 290 С.
Хмакс (HM) 485 340 262
Е ; 160,5 291,5 386,5
Вычислено, /91 С 64,30; Н 6,71; N 1,83.
С41Н51МО1з.
Найдено, %. .С 63,62; Н 6,61; N 1,30.
П р им ер 2. 3-(3-Фенилгидразоно-1-бутенил) -рифамицин SV.
К раствору 1,5 г соединения, полученного по примеру 1, в 50 мл тетрагидрофурана прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 220 мг фенилгидразина. Через
2 ч выпавшее твердое вещество собирают на фильтре и кристаллизуют из этилацетата, Выход 60%. Вещество разлагается при нагреван и и выше 210 С. макс (НМ) 360
Е1 сч 379,9
Вычислено, /9 . С 65,95; Н 6,71; N 4,91.
С47Н571а ЗО12.
Найдено, %. С 65,40; Н 6,58; N 4,35.
Пример 3. 3-(3-Фенэтилоксимино-1-бутенил) -рифамицин SV.
Это соединение получают описанным в примере 2 способом, применяя вместо гидразина
О-:фенэтилгидроксиламин, Выход 87%, т. пл.
168 — 173 С (разлагается) . макс (HM) 478 337 262
Е " ;„138,5 330,4 349,5
Вычислено, 9/91 С 66,50; Н 6,83; N 3,16.
С49Н60К2013.
Найдено, %.. С 65,23; Н 6,81; N 3,28.
Пример 4. 3-(3-Бензилоксимино-1-бутенил) -рифамицин SV.
К раствору 800 мг соединения, полученного по примеру 1, в 40 мл тетрагидрофурана прибавляют 160 мг О-бензилгидроксиламингидрохлорида и 2 мл пиридина. Через 1 ч раствор концентрируют досуха и остаток растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают водой и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, т. пл.
183 — 190 С (разл,). Выход 60%. амакс ("м) 470 336 258 (плечо)
Е1 м 154, 8 338 391
Вычислено,,%. С 66,19; Н 6,71; N 3,22.
С43Н53И2013.
Найдено, /91 С 65,08; Н 6,61; N 2,67.
Пример 5. 3- (3-(4-Метил-1-пиперазинил)имино-1-бутенил) -рифамицин SV.
Данное соединение получают описанным в примере 2 способом, применяя 1-амино-4-метилпиперазин вместо фенилгидразина. Выход
65%, т. пл. 160 С (разл.). хмакс (™) 480 338 261 271
Е,,см 351 6 369 1 295 8 136 8
Вычислено, %. С 64,02; Н 7,24; N 6,40.
C45H52N4012.
Найдено, %. С 64,12; Н 7,24; N 5,78.
П р и M е р 6. 3- (р-Формилвинил) -рифамицин SV.
1 r 3-формилрифамицина SV суспендируют в 70 мл тетрагидрофурана, охлаждают в ледяной бане до 0 — 5 С и прибавляют смесь
1 мл пиперидина и 0,2 мл уксусной кислоты.
После добавления 0,2 мл ацетальдегида смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и промьгвают водным .раствором кислоты. Органическую фазу упаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (100 г, рН-б), элюируя смесью хлороформ-ацетон (1: 1). Получают 250 мг указанного выше соединения. Оно плавится при температуре выше 200 С, разлагаясь, > макс ("м) 500 385
d "" 176 410
439987 пиперазина, пользуясь указанным в примере 2 способом. Соединение плавится прп темпера туре выше 200 С, разлагаясь.
).макс (HM) ) î
Е сам
485 384 260
164 426 177
Вычислено, /о. С 63,66; Н 7,12; N 6,60.
С4юНа ИаОы.
Найдено, /о. С 64,60; Н 6,64; N 5,91.
Пример 8. 3- (3-Оксо-2- (трет-бутоксикарбонил) -1-бутенил) -рифамицпн SV.
Данное соединение получают взаимодействием 3-формилрифамицина SV и трет-бутилацетоацетата по описанному в примере б способу. Соединение плавится при 140 — 145 С.
> макс ("м) 475 370 280
904 101 5 5П 5
Вычислено, /о.. С 63,90; Н 6,57; N 1,86.
С40Н49Х 013.
Найдено, /о.. С 63,46; Н 6,68; N 1,77.
Пример 7. 3-(3-(4-Метил-1-пиперазинил)имино-1-пропенил) -рифамицин SV.
Это соединение получают из 3-(P-формилвинил) -рифамицина SV и 1-амино-4-метил20 Вычислено, /о. С 63,80; Н 6,87; N 1,62.
С ЛьАОл.
Найдено, /о. С 6391; Н 6,90; N 1,72.
Аналогичным способом, получают рифамицины общей формулы 1 и их 25-дезацетил- и
25 гексагидропроизводные, в которых R, R и Х имеют указанные в таблице значения.
439987
R2 х
= м с,н, н н
СН3 сн, СНз
СН3 сн, сн, S0ð — СН g сн, =ю-(н) — с,н, =N — МН, N02 н н н сн, СН3 сн, сн, — с,н, — с,н. — с,н, н н н н н н н н м
= - Н Я0, =1Ч-Ъ
/ \
\ «/
= N — ын(сн,),— с,н, = м — и (СзН7)з
=N- н П
=- ыо(сн,), — сн, = N ИНСН, ы — ын — сн, — сн,он
=м-ян сн, =м-мн-сн, = И вЂ” И (СНз)з
=н-ян
С э
=ж — жн 3 SO,СН
=-N — NH 0ьСНз
= и — о — СН (Сзн7)2
= ы — о — сн(с,н,), =о
=N — н -щ», 43998?
10 — Сана — С,Н
Н
N (Сань)а
11 — N (С,Нз), — С,Н, — с,н, — С,Н, — СН, Н
Н
СаНь — С,Н, (CHã) 4 — СНз
1 . сг, (СНа) 4 СНз (СНа)4 СНз — (СН,), — СН, Н
=- N — ОН
=- N — 0 — С,Н.
О Сна Снг Π— (СН,), — СНз
/ 1 мн
\ / — (CH,), — СНз — (СНа), — СНз — (СН,)з — СНз — (СНа)з — СН, — (СН,), — СН, Н вЂ” С,Нз— С,Н, (СНа)ф СНз — (СН,)„— СНз — (СНа) 4 — CHз
Н
Н
Н
Н
Продолжение
= N — NH — CH — CH = CH
N — NH — СНа — СН = СН вЂ” C Í, N — NH — СНа — CH, — N (C H5) а
=N — NH N-СН - C)H3 — NO — геранил
= И вЂ” 0 (СНа)з — СНз
= N — NH — С,Н, =- N — N (CHs — СН,ОН), ß02
=-N 3H -50q, -H 3
=Ъ-(СИДЗ-Х, .
С,Н, .СН, =#в - 11С-.
С, А3 ... С113
= 5 — 5., С Н3
439987
R2
-с,н, =Π— СзН, — СН, -CH, — С,Н, Н
Н
=N — Π— С,Н, Н
=О
= 1 1 — NH> — (сн,), — с,н, N
=N— - NH
Х вЂ” (СН,), — С,Нз
Н
Н вЂ” (СНз) — С,Н вЂ” (сн ) — с,н
= N — N (С,Нз), =N — Π— СН
=N-0-(н ) — (сн ),— с,н, — (сн,), с,н, — (СН,), — СзН, СНз
= N — 0H
Н
Н вЂ” Сзн7
С,Н, — СзН, сзн7
СН, — СН, — С вЂ” СНз
1 !
СН, СН3 ! — СН, — С вЂ” СНз !
СНз
Снз — СН, — С вЂ” СНз
1
СН, СН, — СН, — С вЂ” СНз
1 (СН
СНз — СН, — С вЂ” СНз
СН, — (CH ) Сзн, — (СН.)з — СьН, Продолжение
=з — н з — (сн, С1 Щ () СД Wг,сн, =N — М.
Q4 — Ñôs
= N — Π— СН,— С,Н, = N — Π— CHз — СН = СНз
К О вЂ” Снз Снз — Снз СзНз
=11 — М Ч вЂ” СН
= м- о-(сн,),-Q
N — Π— СН, — CH — СООН
=О
439987
R — СЗН7 — СНЗ вЂ” С,Н7 — сн, — сн, — сн — с,н, — СНЗ вЂ” СЗН7 — сн, — СЗН7
СЗ 7 — сн — сн
СНЗ вЂ” снз — C3H7 — Сзн7
СЗН7
= N — N — С,НЗ вЂ” CH3 — СЗН7
=О
СЗН7
=5-lu y NH — (сн,) — с н — сн — (сн,) — сн
=Π— снз — (Сна) 4 — СН, — сн — (CH3) 4 — СН, — (сн,) — сн — (сна) 4 сн3 сн с — сн сн — CH3 — (CH,), — СН, с "3
СЗН7 — (CH,), — C,Н, — (сн,), — с,н, — CH3 — с,н, — сн, Продолжение си — сн он
=М-М
СН,— СН7,0Н
=х-м w
=N NН 803СР3
=-) щ NO, NO
=3-9Q
=N — Π— СНа — С = СН
= N — O — СН вЂ” COOH
1 сн (сн,), =О
/ 1
=3 — Ъ N СН вЂ” СьН5
=3-0 — СН -C1 z
Сан;
N — NH — CH, — СН,— К с,н
Я NНСНЛ СН2
=1Ч вЂ” Х NH -
СН, N — Π— СНЗ вЂ” CH3 — СООН
=NNH / БОГ
439987
16
Продолжение
=N — Х NH — (СН
СН, СН, — (СН.) 4 — СН, — CH3 — СНз — (СНг)4 — СНз
=N — NH Н вЂ” СНз — (СНВ) 4 — СНЗ
Предмет изобретения
Ме Ме
H — C Ç
ll
15
-+ где R — атом водорода, (низший алкил)-радикал, Р— атом водорода или алкил- или арилацетилрадикал, 20
Составитель 3, Басырова
Техред Г. Васильева
Корректоры: Л. Денискина и Л. Котова
Редактор Е. Хорина
Заказ 3400/14 Изд. № 1425 Тираж 529 .Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Способ получения 3-алкенилпроизводных рифамицина SV общей формулы 1
R2 — атом водорода, низший алкил- или трет-бутоксикарбонилрадикал, Х кислород,,замещенная или незамещенная иминогруппа, замещенная или незамещенная оксиминогруппа, незамещенная или замещенная гидразоногруппа, а также их 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, отличающийся тем, что 3формилрифамицин SV или его 25-дезацетилили 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II
Z= CR — СΠ— R где R u R имеют указанные значения, Z обозначает Н2 или группу (СвНз) зР=, и полученные карбонилпроизводные в случае необходимости подвергают взаимодействию с первичными аминами, гидразинами или гидроксиламинами.