Способ получения гидразонов 3-формилрифамицина sv

Способ получения гидразонов 3-формилрифамицина sv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С Л Н-И* Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и 440841

Союз Советских

Соцнапистнческнх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.06.72 (21) 1789259/23-4 (32) Приоритет 24.06.71 (31) 89608 А/71 (33) Италия

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31 (51) М. К . С 07d 87/00

С 07с1 95/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.89.07 (088.8) Дата опубликования описания 04.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ренато Криккио и )Канкарло Ланчини (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. п. А» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАЗОНОВ

3-ФО РМ ИЛ P ИФАМ И ЦИ НА S V

Ne 1 1е

1 1 111112

1"1е 0

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-формилрифамицина SV, в частности гидразонов 3-формилрифамицина

SV, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции ароматических альдегидов с гидразином предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные производные рифамицина подобного действия.

Описывается способ получения гидразонов

3-формилрифамицина SV общей формулы где R> и R2 независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероциклическую группу, циклоалкилрадикал. При этом если R> или R>— водород или низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, другие R> или R2 должны означать незамещенный алкил или оксиалкил по меньшей мере с пятью атомами углерода или замещенный алкил, кроме диметиламиноэтила, или один из указанных заместителей, где арил не означает фенил и р-карбоксифенил и аралкил не означает бензилрадикала;

10 Яз — водород или ацетилрадикал.

Алкил-, алкенил-, алкинилгруппы максимально содержат до 20 атомов углерода. Эти группы могут быть линейными или разветвленными и содержать один или несколько заместителей (например, галоген, нитро-, амино-, моно- и диалкиламиногруппы, циан-, окси-, алкокси-, арилокси-, карбокси-, карбалкокси-, карбамил-, фторсульфонил-, сульфогруппы и т. д. Кроме того, алкенилгруппы

20 могут содержать одну или множество двойных связей, алкилгруппы — одну или множество тройных связей.

Арил- и аралкилгруппы могут быть незамещенными или содержат одну или несколько

25 групп заместителей, расположенных в кольце, содержащих, например, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, галоген, замещенные галогеном низший алкил-, амино-, моно- и д ° киламиногруппы, циан-, карбокси

30 ацилокси-, карбалкокси-, нитро

440841 я1%

1 см

Тмакс

170,6

475

157 †1

178,5

290,6

330

157 †1

200,9

328,9

478

340

280

320

280

335

Бензол

180,5

291

491

356

165,9

258,3

352

Бензол 35

191,6

341,3

483

343

Метанол

164,3

326,8

188 †1

348

Бензол

166

275

473

332

191,4

344,0

Метанол

208 †2

345

185,8

238,9

МеОН

168 †1

486

360

СНлСООН

CHqCH>N (С,Н,), Yjg

Растворитель для кристаллизации или хроматографии

Колонна

CHCI3/ÌåOÍ

Колонна

CHCI>/МеОН

Этилацетат/лигроин

Этилацетат

Этилацетат

Точка плавления, С

200 (разложеиие) 210 (разложеиие) 200 (разло>кение) 180 (разложение) Таблица 1

Важные полосы в

УФ- и видимом диапазоне

440841

Продолжение

Важные полосы в

УФ- и видимом диапазоне

1м ! см.7макс

390

200,5

279,3

Колонна

173,0

274,0

157 †1

330

175,0

282,3

476

335

152 †1

То же

173,2

231,2

363

150 — 151

135,4

240,9

140

166

297

383

75 206 (разложение) Этилацетат

504

365

194

246

75 193 (разложение) Метанол

75 212 (разложение) Этилацетат

Растворитель для кристаллизации или хроматографии

Колонна

CHCI /МеОН о

К

3 сз

Точка плавления, С 205 — 15 (разложеиие) 512

382

325

283

178

440841

Продолжение

Важные полосы в

УФ- и видимом диапазоне

R) E1%

1 см

7макс

167

304

65 208 (разложение) 512

383 сн„

Этилацетат

191 ° 6

382,8

55 215 (разложение) 487

348

Метанол

45 185 (разложение) 149,1

249,5

Бензол

40 185 (разложение) 508

389

134,2

190

То же

50 200 (разложение) 161,2

259, 2

502

384

Этилацетат

193 — 4

157,8

248,7

502

368

Метанол

178 — 80

Тетрахлорметан 90

237,5

243,8

358

220 — 4

90 сн

Метанол

170 — 5

То же

331 сн % / К б; — снз — сн =сн — сн,— сн,— о — с,н, Растворитель для кристаллйзации или хроматографии и

Этилацетат/лигроин

C( о

>С

О со

Точка плавления, С

332

228

160,5

272,1

440841

E1%

1см

7макс

196

230,8

164 — б

355

-С,Н, Тетрахлорметан 75

143,3

215,9

502

401

120 — 4 (разложение) Оэ

179,4

268,1

358

50 250 (разложение) Этилацетат

322

330

280

Апетон

154,5

244,4

474

333

160 — 3

Тетрахлорметан 95

187,7

225,5

348

Этилацетат

204

284

200 — 3

357

Тетрахлорметан 70

222

233

190 — 3

358

Метанол

203

226

Тетрахлорметан/лигроин

160 — 4

484

357

156,8

250,8

174 — 6

Метанол

485

16, 17, 18, 19, 28, 29-Гексагидро

27-Диметокси-27-окси

Q, С1

Ц г

Растворитель для кристаллизации или хроматографии

Колонна хлороформ:метанол

96:4 этилацетат/петролейный эфир

Фч о

К

3 со

Точка плавления, - С

Продолжение

Важные полосБ в

УФ- и видимом диапазоне

440841

Продолжение

Важные полосы в

УФ- и видимом диапазоне

Растворитель для кристаллизации или хроматографии

Точка плавления, С,с о

C(М

И

Rg

1и

El см смаке — (CH ) „— СН, Н

118 — 20

Лигроин

127,8

231,3

478

340

Метанол

СНЗ вЂ” (СН ) 4 — СНд

150 — 3

235

343

То же

214 — 16

326,9

326,9

186,5

501

348

1"1е

1"1е О сульфо-, сульфамидо-, фторсульфонилгруппы и подобные им. Циклоалкилгруппы обыкновенно содержат 3 — 18 атомов углерода.

Гетероциклические части содержат группы моно- или полиядерного гетероциклического кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота или серы.

Способ получения соединений заключается в обработке 3-формилрифамицина формулы или его 25-дезацетилпроизводного, или соответствующих гексагидросоединений в органическом растворителе стехиометрическим количеством выбранного гидразина формулы

Н2И вЂ” NR1R3 где Ri и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов.

В некоторых случаях, если гидразин содержит сильно кислую группу (например, сульфогруппу), то целевое производное рифамицина гидролизуют в положении 27 в 27-диметокси-27-оксисоединение во время образования гидр а зона.

Пример. К раствору 0,01 моля 3-формилрифамицина SV или его 25-десацетилпроизводного, или соответствующего гексагидросоединения в тетрагидрофуране прибавляют при перемешивании и комнатной температуре

0,01 моля гидразона. После перемешивания в течение от 10 мин до 3 час каплю реакцион25

55 б0

65 ного раствора испытывают посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле для контроля исчезновения исходного соединения и образования целевого продукта.

После полного исчезновения исходного соединения раствор концентрируют досуха и сырое соединение очищают перекристаллизацией из растворителя или хроматографией на колонне.

Исходное соединение для получения гексагидропроизводных рифамицинов формулы I, т. е. 16,17,18,19,28,29-гексагидро-З-формилрифамицина SV, получают следующим образом.

20 г рифамицина S, взвешенного в 600 мл сухого этанола, гидрируют в бомбе Parr с 2 г

Pt0 в качестве катализатора в течение 3 час при комнатной температуре при давлении водорода примерно 5 атм. После отфильтровывания катализатора раствор выпаривают досуха и сухой продукт, растворенный в тетрагидрофуране, выдерживают при перемешивании с 18 г МиОя при комнатной температуре.

Неорганический осадок отфильтровывают и после концентрации фильтрата до небольшого объема смесь растворяют в 300 мл этилацетата и промывают водой.

Органический слой сушат над Na SO4 и после выпаривания получают 8 г гексагидрорифамицина (т. пл. 158 — 160 С, из метанола).

Этот продукт переводят в соответствующее

З-формилпроизводное.

Сырой продукт может быть очищен посредством хроматографии на колонне его хлороформного раствора через силикагель и элюирования хлороформом, содержащим 1 метанола.

Выпариванием обработанного хроматографией раствора получается 16,17,18,19,28,29гексагидро-3-формилрифамицин SV с т. пл.

126 †1 С.

Предлагаемым способом получают соединения, приведенные в табл. 1.

Аналогично получают соединения указанной формулы, значения радикалов которой приведены в табл. 2.

440841

14

Таблица 2

П р о д о л лв с и и е

R) Ra

R(Свнв

49

51

52

53

54

56

57

58

59

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН, Н

СаН

СН

61

62

63

64

66

67

68

69

71

72

73

74

76

77

78

79

81

82

Амил

Н

Н

Н

Н сН3

СНз

СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН3

Н

Н

Н

Н

Н

Бензил

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН

84

86

87

88

89

91

92

93

94

38

39

41

42

43

44

46

47

СН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Предмет изобретения 50

1, Способ получения гидразонов 3-формилрифамицина SV формулы

Ме Ne

Ме б0

R2 — атом водорода или ацетилрадикал, или его 16,17,18,19,28,29-гексагидро- или 27-демет65 окси-27-оксипроизводного, Ме О

9

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

Н

СН

СН

Свнв

С,н, Н

Н

СвНв (CzHv)zNCaH4

СНзс1 CHCI

СНзСНзСООН

CHя0Н ° СНСНзСНз C=С вЂ” СН, С4Н.

СН, Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН

6-бис-(Оксиэтил)-амино-3- пиридазинил

1Н-2,3-безоксазин-4-ил

1Н-2,3-безоксазин-4-ил

6-Хлор-1Н-2,3-безоксазин-4-ил

6-Хлор-1Н-2,3-безоксазин-4-ил

6-Амино-1Н-2,3-безоксазин-4ил

6-Фторфталазин-1-ил — (СН.).— ОН (CHa)4 Свнв — Снв — Свнв СвH4 — СООН вЂ” 4

Циклогексил

2-Фенил-6-метокси-4-хинолил — (СН,) „— СН. — (-в Н4$ — Оаснз — 4 — Свнз(ИОз — 2) ($0зР— 4)

9-Акридинил

Сзн 7

СвН1вОН

m-Нитрофенил

3-Фенилпропил

Изоамил сН3 р- Н итрофенил

m- Нитрофенил р-Хлорфенил р-Бромфенил

m-Фторфенил

2,5-Дифторфенил

С,Нз ($0зF)a — 2,6 о-Метоксифенил р-Толил

4-Карбоксиметоксифенил

Свнв — АзОзнв — 4

СвН4 АзОвнв — 4 (2,6-Диметил-4-изобутил)-фенил

CzgHgs

2-Фенэтил

СНаСН (ОН) (CH,),— СНз

4-Бифенилил

СнвсООСзНв

СН (СН,) СООС,Н, Пента фторфенил о-Хлорбензил

3,4-Диметоксибензил о-Три фторметилфенил

2-(2,6-Дибром-4-аминофенокси)-атил

2- (2,6- Ди6 ром-4- а цетамндофенокси)-атил

3-Фенилпропил

4-Фенилбутил

2-Фенилпропил

4 Фенилбензил

2-Пиридил

2- Изобутенил

СНз — С: — CH

Циклопропил

Циклобутил

2- Нафтил

2-(1. 2, 3, 4-Тетрагидронаф тил)

Амил

СвН4$С1внз1 — 2

СвНв$0зсРз — 4 (CFa)gCH3

2, 4, 6-Тринитрофенил

СН,СН (ОН) С,Н, СН,СН($Н) Сйз

СНаС (СНз)з$СНзС (СНз)аН

5-Циан-6-ХлоР-2 Пиридил

СНзСНзснз$0зН

1-Тиазолил

3, 4-Метилендиоксибеизил

Циклогексилметил

СН СН СН CH (СН ) С Н

СНзСНзNHCHa HaczÍä

4-Пиридил-¹îêñéä

4-Амино-6-хлор-3-пиридазинил

5-Нитро-2-пиримидил

1, 3, 4-Тиадиазол-2-ил

1, 2, 5-Тиадиазол-3-ил

Беизил

3-Метил-5-нитро-2-пиридил

2-Метилсульфонил-3, 5-дихлор-4-пиридил

2-Бензимидазолил

8-Пуринил

3-(4-Пиридил)-пропил

6-Пуринил

1-Адамантанил

Гексахлорхинолин-4-ил

СН,СН=СНСвн, 3-Пиридилметил

1-Метил-8-пуринил

3-Метил-8-пуринил

7-Метил-8-пуринил — (СН,) — OCOCH, где R> и R2 независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероциклическую группу, циклоалкилрадикал; при этом, если R> или R2 означают водород или низший алкил с 1 — 4 атомами углерода, другие R> или R2 должны означать незамещенный алкил или оксиалкил по меньшей мере с 5 атомами углерода или замешенный алкил, кроме диметиламиноэтила, или один из указанных заместителей, где арил нс означает фенил и р-карбоксифенил, а аралкил не означает бензила;

44084!

15.Ие Ne

Составитель Б. Чернов

Редактор Н. Джарагетти Техред 3. Тараненко Корректор Н. Учакина

Заказ 392/io Изд. № 210 Тираж 506 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 отл и ч а ю щи и с я тем, что 3-формилрифамицин формулы где Кз имеет указанное значение, или сответствуюшее гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с гидразином формулы Н2К вЂ” КРЯДУ, где R< и R2 имеют ука5 занные значения, с последующим выделением целевых продуктов обычными методами.

2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю щи и с я тем, что реакцию проводят в среде органического

10 растворителя при комнатной температуре.