Способ получения производных 6-(нитроимидазолил)тиогуанина

Патент 445277

Авторы

Реферат

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-(НИТРОИМИДАЗОЛИЛ)ТИОГУАНИНА, отличающийся тем, что тиогуанин подвергают взаимодействию с 2-алкил-4(5)-нитро-5(4)-галоген, 1,2-диалкил(1-оксиалкил-2-алкил-, 1-карбоксиалкил-2-алкил)-4-нитро-5-галоген- или 1-алкил(1,2-диалкил)-4-галоген-5-нитроимидазолом с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Предлагается способ получения новых производных тиогуанина, которые обладают цитостатическим и иммунодепрессивным действием и могут найти применение в качестве лекарственных препаратов. В патентной литературе описано несколько соединений, относящихся к 1-алкил(аралкил)-4-нитроимидазолил-5- и 1-алкил-2-карбокси-4-нитроимидазолил-5-замещенным тиогуанина, которые получают реакцией тиогуанина с соответствующими 4-нитро-5-хлор(бром)имидазолами. Одно соединение этого рода, а именно 2-амино-6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопу- рин, обладает канцеростатическим и иммунодепрессивным действием, однако высокотоксично и не нашло пока практического применения. Целью изобретения является разработка способа получения соединений с улучшенными химиотерапевтическими свойствами, относящихся к ряду не описанных в литературе 2-алкил-4(5)-нитроимидазолил-5(4)-, 1,2-диалкил-4-нитроимида- золил-5-, 1-оксиалкил-4-нитроимидазолил-5-, 1-карбоксиалкил-2-алкил-4-нитроимидазолил-5-, 1-алкил-5-нитроимидазолил-4- и 1,2-диалкил-5-нитроимидазолил-4-замещен- ных тиогуанина по меркаптогруппе. Разработка способа получения такого типа соединений является возможной благодаря доступности ряда 4(или 5)-нитро-5(или 4)-хлор(бром)имидазолов. Сущность предлагаемого способа заключается в том, что 6-тиогуанин обрабатывают 2-алкил-4(5)-нитро-5(4)-бром, 1,2-диалкил-4-нитро-5-хлор(бром)-, 1-оксиалкил-4-нитро-5-бром-, 1-карбоксиалкил-4-нитро-5-бром-, 1-алкил-4-хлор-5-нитро- или 1,2-диалкил-4-хлор-5-нитроимидазолом. Реакция легко протекает в водном, водно-спиртовом или спиртовом растворе при кипячении в течение 1-6 ч. Для связывания галоидводорода применяют основание, например едкий натр. Выход целевых продуктов составляет 58-96% от теоретического. Константы и анализ полученных соединений I-IX общей формулы и соединений X-XI общей формулы приведены в таблице. П р и м е р 1. 6-2-Алкил-4(5)-нитроимидазолил-5(4)-1,2-диалкил-4-нитроимидазолил-5-, 1-оксиалкил-2-алкил-4-нитроимидазолил-5-, 1-алкил-5-нитроимидазолил-4- и 1,2-диалкил-5-нитроимидазолил-4-тиогуанины (соединения I-VIII, X и XI, см. таблицу). Смесь 0,01 моль тиогуанина, 0,01 моль едкого натра (40%-ный водный раствор) и 0,01 моль 2-алкил-4(5)-нитро-5(4)-бромимидазола или 1,2-диалкил-4-нитро-5-бромидазола, или 1-оксиалкил-2-алкил-4-нитро-5- бромимидазола, или 1-алкил-4-хлор-5-нитроимидазола, или 1,2-диалкил-4-хлор-5-нитроимидазода в 80-120 мл воды (при получении соединений I-V), 100-150 мл 50%-ного этанола (при получении соединений VI и VII), 60-70 мл этанола (при получении соединений VIII, X, XI) кипятят 30 мин (при получении соединений I, III и IV) 1 ч при получении соединений II и V), 4 ч (при получении соединений VI и VII), 6 ч (при получении соединений VIII, X и XI). При этом из реакционной массы выделяется осадок целевого продукта. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и кристаллизуют из подходящего растворителя. При получении соединения XI дополнительное количество целевого продукта выделяют путем упаривания спиртового маточного раствора до небольшого объема. П р и м е р 2. 6-(1-Карбоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)-тиогуанин (соединения IX, см. таблицу). Раствор 1,7 г (0,01 моль) тиогуанина, 2,64 г (0,01 моль) 1-карбоксиметил-2-метил-4-нитро-5-бромимидазола и 2 мл 40%-ного водного раствора едкого натра (0,02 моль) в 100 мл воды кипятят 1 ч, фильтруют, раствор нейтрализуют уксусной кислотой до рН 5, осадок отфильтровывают, промывают водой, выход 2,38 г.

Формула изобретения

РИСУНКИ

Рисунок 1