Способ получения 6-аминометилпиримидо /4,5-в/ /1,4/ тиазинов

Способ получения 6-аминометилпиримидо /4,5-в/ /1,4/ тиазинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республнк (61) Дополнительное к авт. саид-ву (51) м. кл. (22) Заявлено 171172 (21) 1846674/23-04 с присоединением заявки йо

С 07 В 9ЗУ12

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (23) Приоритет (53) УДК 547. 859. .07(088.8) публикоsa o 253.1.79.бюллетень Мо 43

Дата опубликования описания 2511-79

Т.С.Сафонова, М.П.Немерюк, О.Л.Апарникова, В.A.×åðíîâ, Н.A.Ðÿáîêîíü и Н.A.Àíäðååâà (12) Авторы изобретения (11) ЗаяВИтЕЛЬ Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54 ) СПОСОЕ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АМИНОМЕТИЛПИРИМИДО (4, %-Ь) (1, 4) ТИАЗИНОВ

Изобретение касается способа получения новых производных пиримидо (4,5-Ь) (1,4) тиазина, которые обладают биологической активностью и могут найти приме5 нение в фармацевтической промышленности . г

Ж CH mz

N

20

31 (н

Н. 8Н

1 где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1, 3-дигалогенацетоном, например с 1,3-дихлорацетоном,в среде растворителя, например спирта, в присутст—

Предлагают доступный и удобный в препаративном отношении способ получения б-амино-метилпиримидо (4,5-Ь) (1,4) тиазинов общей формулы 1

Способ получения указанных производных не известен, описана только реакция 5-амино-б -меркаптопиримидинов с с(-галогеннитрилами, которая приводит к получению других производных — б-аминопиримидо (4,5-b)(1,4)тиазинов. Кроме того, известные методы введения в гетероароматические соединения групп

CHgC1 CH ОНр СН N(A1K) и СНО реакциями хлорметилирования, оксиметилирования, Манниха, Вильсмеера и другими не приемлемы для получения б-аминометилпиримидо-(4,5-Ь)(1,4) тиазинов, так как пиримидотиазины не вступают в реакции злектрофильного замещения. где R — водород или аминогруппа1

Rg — низший алкил, амино- HJIA диалкиламиногруппа; водороде алкилк и R совместно с примыкаю3 щим атомом азота образуют незамещенное или замешенное пяти- или шестичленное кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например, азот, кислород или серу.

Предлагаемый способ получения соединения формулы 1 заключается в том, что 5-амино-6-меркаптопири— мидин общей формулы П

445283 вии основания и полученный б-хлорметилпиримидо (4,5 — Ь) (1,4)тиазин общей формулы Ifl

В1

СН С1

Ж где R и R имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы lу

Н 3r

Я, р

3 где R è R èìåþò указанные значения, с последующим выделением целевого соединения известными приемами.

При взаимодействии 5-амино-б-меркаптопиримидинов формулы 11 с

1,3-дигалогенацетоном в качестве основания используют преимущественно спиртовую щелочь. Промежуточно образующиеся б-хлорметилпиримидо (4,5-b)(1,4)тиазины формулы 111 выделяют обычными приемами после проведения реакции и после очистки используют на следующей стадии.

Соединения формулы 1 получают следующим образом. Продукт реакции, полученный из соединения 11 и диагалогенацетона, промывают водой, высу.шивают, растворяют в диоксане и обрабатывают соответствующим амином формулы

Пример 1. Получение 4-амино-б-хлорметилпиримидо(4,5-Ь)(1„4)тиазина.

К раствору 1 г (0",007 моль) 4,5-диамино-6-меркаптопиримидина в 10 мл

4Ъ-ного раствора (0,007 моль) KOH в метаноле прибавляют раствор 0,9 r (0,007 моль) 1,3-дихлорацетона в

10 мл метанола. После 1,5 ч перемешивания при 18-200С выделившийся осадок

KCl отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают °

Получают 0,9 г (60,0Ъ) светлокоричневого кристаллического вещео ства с температурой разложения 160 C (из метанола) ., ИК-спектр." 3310 см, 3430 см (ян ) .

Найдено, Ъ: С 39,36; H 3,26;

Ы 26,27; S 14,81; CI 16,43.

С„Н„Ы, ВС1.

Вычислено, Ъ: С 39,16; Н 3,29;

Й 26,10; S 14,94; CI 16,51.

Пример 2 ° Получение 4-диметиламино-б-хлорметилпиримидо(4,5-Ь) (1,4)тиазина.

К раствору 1 г (0,004 моль) 4-диметиламино-5-амино-б меркаптопирнмидина,в б мл 4Ъ-ного раствора (0,004 моль) КОН в метаноле дрибавляют раствор О,б г (0,004 моль) 1,3-дихлорацетона в 10 мл метанола,После 2 ч перемешивания при 18-20 С выДелившийся осадок KCl отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 1,06 г (74, 5Ъ) желтого кристаллического вещества с т.пл.

150 С (из метанола) .

Найдено, Ъ: С 44,69; Н 4,56;

N 22,94.

С9Н„„1 )„.ВС1

Вычислено, Ъ: .С 44,53; Н 4,57;

N 23,09.

Пример 3. Получение 2-амино-4-метил-б-хлорметилпиримидо(4,5-b)

)1,4)тиазина.

K раствору 2 r (0,0128 моль) 2,5—

-диамино-4-метил-б-меркаптопиримидина в 30 мл воды, содержащей 0,81 г (0,0142 моль) КОН, прибавляют при

18-20 С раствор 1,6 r (0,0126 моль)

20 1,3-дихлорацетона в 20 мл хлороформа.

Реакционную смесь энергично перемешивают 1 ч при этой температуре, отфильтровывают выделившийся осадок, промывают водой и высушивают на воз25 духе.

Получают 2 г (68Ъ) желтых кристаллов с т.пл. 300 С (из этанола).

Найдено, Ъ: С 41,85; Н 3, 9;

Cl 14,74; N 24,37; S 13,77.

:,1) С Н ) CIN4 S °

Вычислено, Ъ: С 42, 02; Н 3,98;

CI 15,5; N 24,48; S 14,02.

Пример 4. Получение 4-амино-б-морфолинометилпиримидо(4,5-Ь)(1,4) тиазина.

К раствору 0,5 г (0,0023 моль)

4-амино-б-хлорметил-пиримкдо(4,5-b) (1,4)тиазина в 50 мл диоксана прибавляют при перемешивании раствор

0,6 г (0,0069 моль) морфолина в 5 мл

40 диоксана и оставляют на сутки при

18-20 С. Отфильтровывают выделившийся осадок хлоргидрата морфолина, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

45 Получают 0,27 r (43,9Ъ) светлокоричневых кристаллов с т.пл. 140142 С (из циклогексана).

ИК-спектр: 3320 см, 3440 см (ИН ) .

50 Найдено, Ъ: С 49,72; Н 5,66;

N 26,53; S 12,23.

С,н Н„ ИМБО

Вычислено, Ъ: С 49,78; Н 5,70;

N 26,40; $ 12,09 .

Пример 5. Получение 4-амино-б-пиперидинометилпиримидо(4,5-b) (1,4)тиазина.

К раствору 0,5 r (0,0023 моль)

4-амино-б-хлорметилпиримидо(4,5-Ь)

60 (1,4)тиазина в 50 мл диоксана прибавляют раствор 0,6 г (0,007 моль) пиперидина в 5 мл диоксана при геремешивании и оставляют на сутки при

18-20 С. Отфильтровывают выделивший65 ся осадок хлоргидрата пиперидина, 445283 фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 0,32 r (52,4Ъ) желтого кристаллического вещества с т.пл.

123 С (из циклогексана) . о .(ИК-спектр: 3290 см, 3420 см NH2)

Найдено, %: С 54,35; Н 6,49;

N 26,84; S 12,15.

С Н И

Вычислено, %: С 54,72; Н 6,51;

N 26,60; S 12,18.

Пример б. Получение 4-диметиламино-б-морфолинометилпиримидо (4,5-Ь)(1,4)тиазина.

К раствору 0,5 г (0,002 моль)

4-диметиламино-б-хлорметилпиримидо (4,5-Ь)(1,4)тиазина в 50 мл диоксана приб вляют при перемешивании раствор

0,6 г (0,0069 моль) морфолина в 5 мл диоксана и оставляют на сутки при

18-20 С. Отфильтровывают выделившийо ся осадок хлоргидрата морфолина, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 0,50 r (78,1Ъ) светложелтых кристаллов с т.пл. 146-147 С (из циклогексана) .

Найдено, Ъ: С 53,34; Н 6,48;

N 23,82; S 11,10.

С1Э Н 9 N SO °

Вычислено. В: С 53, 21; Н б, 53 у

N 23, 88; S 10,93 °

Пример 7. Получение 4-диметиламино-б-пиперидинометилпиримидо (4,5 — Ь)(1,4)тиазина.

A. К раствору 0,5 r (0,002 моль)

4-диметиламино-б-хлорметилпиримидо (4,5-Ь)(1,4) тиазина в 50 мл диоксана прйбавляют раствор 0,6 г (0,007 моль) пиперидина при перемешивании и остав" ляют на сутки при 18-20 С, отфильтровывают выделившийся осадок хлоргидрата пиперидина, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 0,54 r (90,4Ъ) светложелтого кристаллического вещества с т.пл. 180-181ОС (из циклогексана) .

Б. К раствору 1 г (0,0011 моль)

4-диметиламино-5-амино-б-меркаптопиримидина в 6 мл 4%-ного раствора (0,004 моль) КОН в метаноле прибавляют раствор 0,6 r (0,004 моль)

1,3-дихлорацетона в 10 мл метанола.

После 2 ч перемешивания при 18-20 С . раствор упаривают досуха, остаток промывают водой, высушивают, растворяют в 100 мл диоксана, к полученному раствору при перемешивании добавляют 1,2 г (0,014 моль) пиридина и оставляют на сутки при 1820 С. Упаривают досуха, остаток о промывают водой и высушивают.

Получают 2,35 г (98,6%) светложелтого кристаллического вещества. с т.пл. 180-181 С (из циклогексана).

Найдено, Ъ: С 57, 50; Н 7, 29;

N 24,11; S 10,99.

С(, Н N S °

Вычислено, 4: С 57,69; Н 7,26;

N 24,04; S 11,01.

Пример 8. Получение 2-амино-4-метил-6-пиперидинометилпиримидо(4,5-b) (1,4)тиазина.

К раствору 0,5 r (0,002 моль)

2-амино-4-метил-б -хлорметилпири1(» мидо(4,5-Ь)(1,4)тиазина в 30 мл диоксана добавляют при 30-40 С 0,38 г (0,004 моль) пиперидина. Реакционную смесь охлаждают до 18-20 С и оставляют стоять при этой температуре

В течение 3 cyr. Выделившийся хлоргидрат пиперидина отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток обрабатывают 20 мл -воды, нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Получают 0,4 (65%) продукта желтые кристаллы с т.пл. 144-146 С о (из этайола) .

Наидено, % С 56, 43; Н 7, 16;

N 24,89; S 11,33.

С„3 Н 9 Ь, 8

Вычислено, В: С 56,08; H 7,24; о

N 25,16; S 11,52.

Пример 9. Получение 2-амино4-метил-б-морфолинометилпиримидо

3() (4,5-Ь)(1,4)тиазина.

Получают по примеру 8 из 0,5 г (0,002 моль) 2-амино-4-метил-б-хлорметилпиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазина к 0,39 r (0,004 моль)морфолина, 35 Выход 0,5 г (82%).

Желтые кристаллы с т.пл. 152154 С (из бензола).

Найдено, %: С 51,68; Н 6,21;

N 25,19; S 11,25.

40 С Н И OS.

Вычислено, Ъ: С 51,59; Н 6,13, N 25,07; S 11,48.

Пример 10. Получение 2-амино-4-метил-б-пирролидинометилпиримидо(4, 5-Ь) (1, 4)тиазина.

Получают по примеру 9 из 0,5 r (0,002 моль) 2-амино-4-метил-б-хлорметилпиримидо(4,5-Ь)(1,4) тиазина и

0,32 г (0,004 моль) пирролидина..

Выход 0,4 r (69%) .

Желтые кристаллы с т.пл. 147-148 С (из толуола) .

Найдено, t . С 54,73; Н 6,74;, S 12,26.

55 С1 Н17 Л S.

Вычислено, Ъ: С 54,72; Н 6,50;

S 12,17.

Пример 11. Получение 2-амино

-4-метил- б -ди пр опил амин ометил пиРи мивЂ

60 до.(4, 5 — Ь) (1, 41тиазина.

Получают по примерам 8 и 9 с той разницей, что сухой остаток после упаривания экстрагируют кипящим бензолом, экстракт пропускают через

á5 колонку с А1 0З, элюат упаривают

445283

В 9к, где R и R имеют указанные эначения, подвергают взаимодействию с 1,3-дигалогенацетоном, например с 1,3-дихлорацетоном, в среде растворителя, например спирта, в присутствии основания и полученный 6-хлорметилпиримидо (4, 5-Ь) (1, 4) тиазин общей формулы

Формула изобретения

Р" 1

R снр.

lq

Ь

В, я 2 и — Ю к

3 где R â€, водород или аминогруппа;

R< — низкий алкил, амино- или дяалкиламиногруппа;

R и В- водород, алкил, или Rz 25 и R > совмест но с примык ающим атомом азота образуют незамещенное или эамещенное пяти- или шестичленное кольцо, которое может содержать второй гетероатом, например азот, кислород или серу, отличающийся

Составитель Ф.Михаилицын

Техред И . Аст алош

Корректор Г.Решетник

Редактор Л.Письман

Заказ 7047/1 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, РаУшскаЯ наб,, д, 4, 5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная, 4 досуха, полученное вещество перекристаллиэовывают иэ метанопа.

Выход 40t т.пл. 118-120 С (из метанола).

Найдено, Ъ: С 57,25; Н 8,12;

N 23,64; $ 10, 69.

С44Н N S °

Вычислено, Ъ: С 57,30; Н 7,90;

N 23, 87; S 10,93, 1

1. Способ получения 6-аминометилпиримидо (4, 5-Ъ) (1, 4) тиазинов общей формулы тем, что 5- амино- б- меркаптопиримидин общей формулы где R и R< имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы где R< v. R > имеют указанные значения. с последующим выделением целевого соединения известными приемами.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве основания используют гидроокиси щелочных металлов, например едкий калий.