Способ получения 4-оксо-3,4,5,6тетрагидроазепино-/4,5-в/- индолов

Способ получения 4-оксо-3,4,5,6тетрагидроазепино-/4,5-в/- индолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДНЕПЬСТВУ

t»t 4456S4

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 04.09.72 (21) 1825147/23-4 с присоединением заявки Х (32) Приоритет

Опубликовано 05.10.74. Бюллетень М 37

Дата опубликования описания 14.03.75 (51) М, Кл. С 07d 41/08

С 07с1 27/56

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.759.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

С. М. Горбунова, А. Н. Кост, В. П. Четвериков, В. А. Будылин, Л. А. Найденова и В. И. Горбунов

Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (71) Заявитель

Г!, з (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСО-3,4,5,6-ТЕТРАГИДРО

АЗЕПИ НО-(4,5-1т)-ИНДОЛОВ

Изобретение относится к способу получения производных азепино- (4,5-Ь) -индолов, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе физиологически активных веществ.

Известен способ получения азепино-(4,5-b)индолов циклизацией арилгидразонов гексагидроазепинонов по Фишеру.

Однако выход целевого продукта невысок (20 — 70о/о), а исходные арилгидразоны труднодоступны.

С целью повышения выхода целевого продукта предлагается 4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроазепино-(4,5-b)-индолы получать при взаимодействии 2-диазоацетилиндолов с ацеталями а-аминоальдегидов в присутствии катализатора, например солей или окиси серебра, в среде органического растворителя при 20 †2 С с последующим нагреванием образовавшегося амида индол-2-уксусной кислоты до 100 С в минеральных или органических кислотах в водной или водно-спиртовой среде и выделением целевого продукта известными приемами.

Выход целевого продукта 70 — 88 /о. Исходные соединения более доступны. Кроме того, можно получить азепино-(4,5-b)-индолы с различными заместителями как в бензольной и азепиновой частях молекулы, так и по двойной связи семичленного кольца.

Строение полученных амидов индол-2-уксусных кислот и целевых продуктов доказано данными элементарного анализа, ИК- и ПМРспектроскопии, результатами определения молекулярных весов по масс-спектрам.

ПМР-спектр содержит двухпротонный синглет метиленовой группы, расположенной между индольным ядром и карбонилом с б 3,5—

1о 4,5 м. д., сигналы этиленовых протонов азепинового кольца с б 6 — 6,6 м. д. (1 = 8 — 9 гц, система АВ).

Во всех примерах ИК-спектры сняты в вазелиновом масле, а ПМР-спектры — в пириди15 не.

Пример 1. Получение 2-метил-3-бензил4-оксо - 3,4,5,6 — тетрагидроазепино- (4,5-Ь) -индола.

К смеси 2 г (0,011 моль) 2-дпазоацетилин20 дола и 6 мл дпметилацеталя бензпламинопропионового альдегида при 45 — 50 С прибавляют раствор 1,26 г (0,0055 моль) бензоата серебра в 13 мл триэтиламина, по окончании реакции массу разбавляют 50 мл бензола, 25 фильтруют, промывают бензольный раствор водой, дважды 8 — 10о/о-ным раствором соляной кислоты, снова водой и высушивают. После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из спирта и получают 2 г зо (51,7% ) N-диметоксиизопропил-N-бензилами445664

45

3 да индол-2-уксусной кислоты, т. пл. 104—

105 С, ИК-спектр, см — : 1650 (СО); 3195 (NH) .

Найдено, : С 71,58; Н 6,94; N 7,93.

С22Н26Х203.

Вычислено, /о. С 71,83; Н 7,12; N 7,61.

В 50 мл 15 /о-ного водного раствора соляной кислоты при 65 — 70 С вносят порциями

1 rполученного амида,,перемешивают 40 мин при этой температуре, охлаждают, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его из спирта и получают 0,6 г (87,5 /о) целевого продукта, т. пл. 209 — 209,5 С.

ИК-спектр, см — . 1650 (СО) 3210 (МН).

ПМР-спектр, м. д.: 1,66, (СНз); 3,47, и 4,63, (2СНз); 6,3, (СН=С), Найдено, jp. С 79,21; Н 6,12; N 9,41.

СззН вМзО (302) .

Вычислено, /о. С 79,44; Н 6,00; N 9,26.

Пример 2. Получение 6-метил-3-бензил4-оксо - 3,4,5,6 - тетрагидроазепино- (4,5-b) -индола.

Аналогично примеру 1 из 2 г (0,01 моль)

I-метил-2-диазоацетилиндола, 6 мл диметилацеталя а-бензиламиноуксусного альдегида и

1,15 r (0,005 моль) бензоата серебра в 12 мл триэтиламина получают 2,2 г (61 /o) N-диметоксиэтил-iU-бензиламида 1-метилиндол-2-уксусной кислоты в виде масла, которое без дополнительной очистки при 60 — 65 С нагревают в 100 мл 15О/о-ного водного раствора соляной кислоты, и после перекристаллизации из спирта выделяют 1,4 r (85 "/о) целевого продукта, т. пл. 119 — 120 С.

ИК-спектр, см — . 1655 (СО).

ПМР-спектр, м. д.; 3,37, (СНз); 3,61, и 4,80, (2СНз); 6,01д и 6,6 (CH=CH, JH — Нз — 9 гц, система АВ) .

Найдено, /о. 79,40; Н 6,08; iU 9,35.

СзвН вМзО (302).

Вычислено, /о. С 79,44; Н 6,00; N 9,26.

Пример 3. Получение 2,6-диметил-3-бензил-4-оксо — 3,4,5,6 - тетрагидроазепино- (4,5-О)индола.

К смеси 2 r (0,01 моль) 1-метил-2-диазоацетилиндола и 6 мл диметилацеталя а-бензиламинопропионового альдегида при 30 — 35 С присыпают порциями 0,8 r (0,0036 моль) окиси серебра, выдерживают 40 — 50 мин при 65—

70 С, разбавляют 50 мл бензола и фильтруют.

Бензольный раствор дважды промывают 8—

10О/о-ным раствором соляной кислоты, затем водой, высушивают, удаляют растворитель, оставшееся масло дважды переосаждают из бензола с гексаном и получают 2 r (55 /О)

N-диметилоксиизопропил-N-бензиламида 1-метилиндол-2-уксусной кислоты в виде масла.

И К-спектр, ем — . 1635 (С О) .

Найдено, /о. С 72,39; Н 7,26; N 7,18.

СззНзвХаОз.

Вычислено, /о. С 72,60; Н 7,41; N 7,36.

4

Аналогично примеру 1 из 1 г полученного амида синтезируют 0,72 r (88О/о) целевого продукта, т. пл. 160 †1 С (спирт).

ИК-спектр, см — : 1645 (СО).

ПМР-спектр, и. д.: 1,93, (С вЂ” СНз); 3,37, (N CH3) 3,57, и 4,9. (2СН9); 6,49, (СН=С).

Найдено, /о. С 79,69; Н 5,97; N 8,34.

СыНзв зО.

Вычислено, /о, С 79,71; Н 6,37; N 8,85.

Пример 4. Получение 3,6-дибензил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроазепино- (4,5-b) -индола.

Аналогично примеру 1 из 2 г (0,0072 моль)

1-бензил-2-диазоацетилиндола, 7 мл диметилацеталя и-бензиламиноуксусного альдегида и

0,83 г (0,0036 моль) бензоата серебра в 7 мл триэтиламина получают 2,8 г (87 jp) N-диметоксиэтил-N-бензиламида 1-бензилиндол-2-уксусной кислоты т. пл, 83 — 83,5 С (спирт).

ИК-спектр, см — . 1635 (СО), Найдено, /о. С 75,77; Н 6,71; N 6,31. -звНзв1 Фз.

Вычислено, о/о. С 75,98; Н 6,84; N 6,33.

Как в примере 1, 1 г полученного амида обрабатывают раствором соляной кислоты и получают 0,61 г (72 /о) целевого продукта, т. пл.

163 — 163,5 С (спирт) .

ИК-спектр, см — : 1635 (СО).

1-1айдено, /о. С 82,36; Н 5,73; N 7,22.

С вНззМзО.

Вычислено, : С 82,51; Н 5,86; N 7,40.

iI р и м е р 5. Получение 2-метил-3,6-дибензил-4-оксо-3,4,5,6 - тетрагидроазепино- (4,5-b)индола.

Как в примере 3, из 2 г (0,0072 моль) 1-бензил-2-диазоацетилиндола, 7 мл диаметилацеталя а-бензиламинопропионового альдегида и

0,6 г (0,0025 моль) окиси серебра получают

2,4 г (72 /о ) N-диметоксиизопропил-N-бензиламида 1-бензилиндол-2-уксусной кислоты, 1 г которого без дополнительной очистки обрабатывают аналогично примеру 1 и получают

0,65 г (76 /о) целевого продукта, т, пл. 151—

151,5 С (спирт}.

ИК-спектр, см — . 1643 (СО).

Найдено, /о. .С 82,48; Н 5,94; N 7,00.

Сз-,1-1ggN gO

Вычислено, /о. С 82,62; Н 6,16; N 7,13.

Предмет изобретения

Способ получения 4-оксо-3,4,5,6-тетрагидроазепино-(4,5-b)-индолов, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 2-диазоацетилиндолы обрабатывают ацеталями к-аминоальдегидов в присутствии катализатора, например солей или окиси серебра, в среде органического растворителя при 20 — 200 C с последующим нагреванием образовавшегося амида индол-2-уксусной кислоты до 100 С в минеральных или органических кислотах в водной или водно-спиртовой среде и выделением целевого продукта известными приемами.