Способ получения производных 7-ациламино-цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты

Способ получения производных 7-ациламино-цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С АН И вЂ” Е)

ИЗОБРЕТЕНИЯ (») 446969

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 07d 99/24 (22) Заявлено 26.10.71 (21) 1709495/23-4 (32) Приоритет 27.10.70; (31) 15840/70;

24.05.71 7543/31 (33) Швейцария

Опубликовано 15.10.74. Бюллетень № 38

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.11. 75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Хейслер, Ханс Биккель, Бруно Фехтиг, Хейнрих Петер и Рикардо Скартаццини (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЦИЛАМИНОЦЕФ-3-ЕМ-4-КАР БОНОВОЙ КИ СЛ ОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений— производных 7-ациламиноцеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты.

Известен способ получения 7-ациламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных

7-ациламиноцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы 1

B N

Ь .

К, СН вЂ” CP. СН, 1 l

OC Ы СН

СФ

О=С вЂ О в где R, — ацильный остаток, R2 — водород или в соответствующем случае замещенный, связанный с имеющейся ацилостатке Ас аминогруппой метиленовый остаток, или их солей.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы II

Нз11, - Б

CH — CH СН

О=С N CH

5 С !

0=С вЂ” 0 — g, где R3 — водород или органический остаток, образующий вместе с группировкой

10 — С(=О) — Π— защищенную, например этерифицированную в сложный эфир, карбоксильную группу, или их соли, подвергают ацилированию.

Продукты выделяют известными приемами

15 или, если желательно, полученное соединение формулы 1 в случае, когда R) — предпочтительно замещенная в а-положении глицильная группа, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном.

2о R> — ацилостаток органической карбоновой кислоты, в частности ацилостаток замещенной в соответствующем случае алифатической, циклоалифатической, гетероциклической или гетероциклически-алифатической карбоновой

25 кислоты (включая муравьиную кислоту), а также ацилостаток полупропзводного угольно и кисл оты.

446969 лы 1 представляет собой

Лс — М11, где Ас — остаток формулы

R" О

I u

К -(С),— Сq ffI ! п=О и R — водород или замещенный в соответствующем случае циклоалифатический или ароматический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический остаток, предпочтительно ароматического характера, функционально модифицированная, предпочтительно этерифицированная в простой эфир окси- или меркаптогруппа или замещенная в соответствующем случае аминогруппа. предпочтительно

Образованный радикалами R> и К остаток представляет собой ацилостаток предпочтительно замещенной в а-положении, например, содержащей ароматический или гетероциклический остаток а-аминоуксусной кислоты, где 5 аминогруппа связана с атомом азота через предпочтительно замещенный, например имеющий две низшие алкилгруппы, в частности метилгруппы, метиленостаток.

Защищенной карбоксильной группой фор- 10 мулы — C(=O) — Π— Rs является в первую очередь этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа, также смешанная ангидридная группа.

Группа R3 может представлять собой орга- 15 нический остаток, который вместе с — C(=O) — О-группировкой образует предпочтительно легко расщепляемую, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу; такими остатками являются, напри- 20 мер, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические, ароматические или аралифатические остатки, в частности замещенные углеводородные остатки такого рода, а также гетероциклические или 25 гетероциклически-алифатические остатки.

Кроме того группа R3 — органический силилостаток, а также металлорганический остаток, например соответствующий органический станнилостаток, в частности замещенный З0 одним — тремя замещенными углеводородными остатками, например, алифатическими углеводородными остатками, силил- или станнилостаток.

Образующим с — C (=O) — О-группировкой 35 предпочтительно смешанную ангидридную группу остатком Кз является предпочтительно ацилостаток органической, например алифатической, циклоалифатической, циклоалифатически-алифатической, ароматической или аралифатической, карбоновой кислоты или полупроизводного угольной кислоты, например сложного полуэфира угольной кислоты.

g.445

Остаток .,11 в соединении формул п=-1, Й, — годород пли замещенный в c 0ответствующем случае алифатпческий, циклоалифатический, циклоалпфатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклически-алифатический остаток, где гетероциклический остаток имеет предпочтительно ароматический характер, и/или четвертпчный атом азота, функционально модифицированная в соответствующем случае, предпочтительно этерифицированная в сложный или простой эфир, окси- или меркаптогруппа, функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксильная, ацильная группа, замещенная в соответствующем случае аминогруппа или азидогруппа, и каждый из остатков R u R — !еодород. п=1, R — замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический. циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероцнклический или гетероциклически-алифатический остаток, где гетероциклический остаток имеет предпочтительно ароматический характер, R-- — функционально модифицированная в соответствующем случае, предпочтительно этерифицированная в простой эфир, оксн- или меркаптогруппа, замещенная в соответствующем случае аминогруппа, функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксил- или сульфогруппа, азидогруппа пли атом галогена, и

R " — водород. п=1, каждый из остатков R и R — функционально модифицированная, предпочтительно этерифицированная в простой нли сложный эфир или функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксильная группа и R — водород. п=1, К вЂ” водород или замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток, и К" и R вместе— замещенный в соответствующем случае, связанный через, двойную связь с атомом углерода алнфатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический илп аралифатический углеводородный остаток. п=1 и R — замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток или замещенный в соответствующем случае гетероциклический или гетероциклические остатки-алифати ческий остаток, где гетероциклическпе остатки предпочтительно имеют ароматический характер, R" — замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатический углеводородный остаток

446969 и R — водород или замещенный в соответствующем случае алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, ароматический или аралифатиче кий углеводородный остаток.

В ацилгруппах и означает, например, О и

Ri — водород или замешенную в соответствующем случае, предпочтительно в положении 1, амино или находящейся в форме соли, например соли с щелочным металлом, сульфоаминогруппой циклоалкилгруппу с 5 — 7 кольцевыми атомами углерода; замешенную в соответствующем случае, предпочтительно окси, низшим алкокси, IIBIIpHìåð метокси, и/или галогеном, например, хлором, фенил-, нафтилили тетрагидронафтилгруппу; замещенпую в соответствующем случае, например, низшим алкилом, в частности метилом, и/или фенилом, которые в свою очередь могут иметь заместители, например галоген (хлор), гетероциклическую группу, например 4-изоксазолилгруппу, или предпочтительно замещенную, например, содержащим галоген (хлор) низшим алкилостатком аминотруппу. и означает 1, R — замещенную в соответствующем случае, предпочтительно галогеном (в частности хлором), содержащую оксп и/или галоген, например хлор, фенилокси, амино и/или карбокси, низшую алкил|группу; низшую алкенилтруппу, замещенную в соответствующем случае, например содержащу1о окси, галоген, в частности хлор, и/или замещенную в соответствующем случае фенилокси-, фенил группу; замещенную в соответствующем случае, например, амино или аминометилом, пиридил-, пиридини-, тиенил-, 1 - имидазолил — или 1 - тетразолилгруппу; замешенную в соответствующем случае низшую алкоксигруппу; замешенную в соответствующем случае, например, окси и/или галогеном (хлором), фенилоксигруппу.

Кроме того R означает низшую алкилтиоили низшую алкенилтиогруппу, замещенную в соответствующем случае, в частности, низшим алкилом, например метилом, фенилтио-, 2-имидазолилтио-, 1,2,4-триазол-З-илтио-, 1,3, 4-триазол-2-илтио-, 1,2,4-тиадиазол-З-илтио-, например 5-метил-1,2,4 - тиадиазол-3 - илтио-, 1,3,4-тиадиазол-2-илтио-, например 5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтио-, или 5-тетразолилтио-, например 1-метил-5-тетразолилтиогруппу, атом галогена, в частности хлора или брома, функционально модифицированную в соответствующем случае карбоксигруппу, например низший алкоксикарбонил, циан или N-замещенный в соответствующем случае фенилом карбамоил, замещенную в соответствующем случае низшую алканоил- или бензоилгруппу или азидогруппу R u R — водород. и означает 1; à — замещенную в соответствующем случае, например, окси и/или галогеном, в частности хлором, фенил- или тиенилгруппу, 1,4-циклогексадиенилгруппу; R i — замещенную амино-, например замещенную карбамоиламиногруппу, в частности гуани5

65 динокарбониламино, или находящуюся в фор ме соли, например, щелочного металла, сульфоамипогруппу, азидогруппу, находящуюся в соответствующем случае в формс соли. например, щелочного металла или в этерифпцированной в сложный эфир форме, например, низшую алкоксикарбонилгруппу, карбоксплгруппу, циангруппу, сульфогруппу, замещенную в соответствующем случае низшую алкокси- или фенилоксигруппу или атом галогена, например хлора или брома, и Г" — во <ород. п=1, R и R" каждый — галоген, например бром, или низший алкоксикарбонпл, например метоксикарбонил, и R " — водород, п=1 и каждая из групп Ri Rii u R — низший алкил, например метил.

Такими ацилостаткамп Лс являются, например, формил, цпклопентплкарбопил, ааминоциклопентплкарбопил или с.-аминоциклогексилкарбонил. Последний может иметь замещенпую амипогруппу, например находящуюся в форме соли сульфоампногруппу или ампногруппу, замещенную ацилостатком, предпочтительно легко отщепляемым, например, при обработке кислым средством трифторуксусной кислотой, илп химичсскпм восстановлением — цинком в присутствии водной уксусной кислоты, пли ацплостатком, переводимым в легко отщспляемый остаток, желательно ацилостатком сложного полуэфира угольной кислоты, например 2,2,2-трихлорэтокспкарбонилом, 2-бромэтокспкарбопилом, 2-йодэтоксикарбонилом, трет-бутилокспкарбонилом, или полуампда угольной кислоты, например карбамоилом пли N-метилкарбамоплом, а также тритилостатком. Лцилостатками

Ас являются 2,б-дпметокспбензопл, тетрагидронафтоил, 2-метоксинафтопл, 2-этоксинафтоил, бензилоксикарбонпл, гексагидробензилоксикарбонил, 5-метил - 3-фенпл-4-пзоксазолилкарбонил, 3- (2-хлорфенил) -5-метил — 4изоксазолилкарбонил, 3- (2,б-дпхлорфенпл) -5метил-4-изоксазолилкарбонил, 2 - хлорэтиламнпокарбонил, ацетпл, пропионил, бутпрпл, гексаноил, октанопл, акрилил, кротонопл, 3бутенопл, 2-пентенопл, метокспацетпл, метилтиоацетил, бутилтиоацетил, аллилтпоацетпл, хлорацетил, бромацетил, дибромацетил, 3хлорпропионил, З-бромпропионил, ампноацетил или 5-амппо-5-карбоксилвалерпл.

Последний может иметь замешенную ампногруппу и/или функционально модифицированную карооксилгруппу, в частности находящуюся в форме соли, например, натрия, илп в форме сложного эфира, например сложного низшего алкплового — метплового пли этилового. Ацилостаток Ас — азидоацетил, карбоксиацетил, метоксикарбопплацетил, этоксикарбонилацетил, бисметокспкарбонилацетил, N-фенилкарбамоплацетпл, цпанацетил, а-цианпроппонил, 2-циап-3,3-диметилакрилил, фенилацетил, с.-бромфенплацетпл, а-азидофенилацетил, З-хлорфенилацетпл, 4аминометилфепилацетил с замешенной, как

446969 указано, аминогруппой, фенацилкарбонил, фепилоксиацеткл, 4-трифторметилфенклоксиацетпл, бензилокскацетпл, фенилтпоацетпл, бромфекилтиоацетил, 2-фекклоксипропионил, v.-ôенилоксифепилацетил, а-метоксифенилаце- 5 тил, а-этоксифенилацетил а-метоксп-3,4-дихлорфенилацетпл, а-цианфепилацетил, в частности фенплглицил, 4-оксифенилглицил, 3хлор-4-оксифенилглицил или 3,5-,дихлор-4оксифенилглкцил, причем в этих остатках 10 амипогруппа может быть замещена, например, как указано выме, далес бензклтиоацетил, бензилтиопропиопил, а-карбоксифенилацстил с функционально модифицированной, например, как указано выше, карбоксигруп- I5 пои, З-фенилпропионил, 3- (3-цианфепил) -пропионил, 4- (3- метоксифенпл) -бутирил, 2-пиридилацетил, 4-аминопиридинийацетил с ззмещенной, например, как указано выше, амикогруппой, 2-тиенилацетил, 2-тетрагидроткенпл- 20 ацетпл, а-карбокск-2-тиенилацетил или а-карбокси-3-тиенилацетил с функционально модифицированной, например, как указано выше, карбоксильной группой, а-циан-2-иенилацетил, а-амина-2-тиснплацетил плп (x-амино-3-тие- 25 нилацетил с замещенной, например, как указано выше, аминогруппой, а-сульфофенилацетпл с функционально модифицированной, например, как карбоксигруппа, сульфогруппой, З-тиенилацетил, 2-фурилацетпл, 1-имидазолил- 30 ацетил, 1-тетрахо",èëàöåòèë, 3- метил-2-имидазолилтиоацетил, 1,2,4-триазол-З-илтиоацетпл, 1,3,4-триазол-З-илтиоацетил, 1,3,4-триазол-2-илтиоацетил, 5-метил-1,2,4-тиадиазол-3илткоацетил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио- 55 ацетил или 1-метил-5-тетразолилтиоацетил.

Легко отщепляемым ацилостатком Ас, в частности, сложного полуэфира угольной кислоты, является в первую очередь отщепляемый восстановлением, например, при обра- 40 ботке химическим восстановителем илк кислотой (например, трифторуксусной) ацилостаток сложного полуэфира угольной кислоты, предпочтительно многократно разветвленный в а-положении или замещенный ацилкарбо- 45 нил-, в частности, бензоилостатками, или в

Р-положении атомами галогена низший алкоксикарбонилостаток, например трет-бутилоксикарбонил, трет-пентилоксикар бонил, фенацилоксикар бонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо- 50 пил или 2-йодэтоксикарбонил или переводимый в 2-йодэтоксикарбонил остаток, например 2-хлор- или,2-бромэтоксикарбонил. Кроме того, предпочтительно полициклический, циклоалкоксикарбонил, например адамантил- 55 оксикарбонил, замещенный в соответствующем случае фенилниз ший алкоксикарбонил, в первую очередь а-фенилнизший алкоксикарбо ил, где а-положение предпочтительно неоднократно замещено, например дифенил- 60 метоксикарбонил или а-4-бифенилил-а-метилэтилоксикарбонил, или фурилнизший алкоксикарбонил, в:первую очередь а-фурилнпзший алкоксикарбонил, например фурфурилоксикарбонил. 65

Образованным группами R и К двухвалентным остатком является, например, содержащий в соответствующем случае замещенный фекил или тиснил, содержащий в поло>кении 4 в соответствующем случае одну пли предпочтительно две низшие алкилгруппы

1-оксо-З-аза-1,4-бутиленостаток, например 4,4диметил-2-,фенил-1-оксо - З-аза-1,4 - бутилекостаток.

Органический остаток R3, который вместе с — C(=0) — О-группировкой образует предпочтительно легко отщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, означает, например, 2-галогеннизший алкилостаток R, где галоген имеет атомный вес выше 19. Такой остаток образует вместе с — С (=О) — О-группировкой этерифицированную карбоксильную группу, легко отщепляемую при обработке химически>ди восстановителями в ней — тральной или слабо кислой среде (например, цинком в присутствии водной уксусной кислоты), или легко переводимую в такую группу этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу и представляет собой, например, 2,2,2-трихлорэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил или 2-йодэтил.

Группой R3, которая вместе с — C(=0) — Огруппировкой образует также легко отщепляемую при обработке химическими восстановителями в нейтральной или слабо кислой среде этерпфицированную в сложный эфир карбоксильную группу, является арилкарбонилметилгруппа Rb, где арил означает, в частности, замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, предпочтительно фенацил.

Другой группой Rs может являться остаток

R, — арилметилгруппа, где арил означает, в частности, моноциклический, предпочтительно замещенный ароматический углеводородный остаток. Такой остаток образует вместе с — С (= О) — О-группировкой легко отщепляемую при облучении, предпочтительно при помощи ультрафиолетового света, в нейтральной или кислой среде, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой арилостаток содержит в качестве заместителя, в частности, низший алкокси, например метокси (который в предпочитаемом фенилостатке в первую очередь находится в положении 3, 4 и/или 5), и/или прежде всего нитро (в предпочитаемом фенилостатке,в положении 2). Такими остатками К являются в первую очередь 3- или 4-метоксибензил, 3,5диметоксибензил, 2-нитробензил или 4-5-диметокси-2-нитробензил.

Группа R3 может также означать остаток

R3, который вместе с — C(=O) — О-группировкой образует легко отщепляемую,в кислой среде, например при обработке трифторуксусной или муравьиной:кислотой, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой остаток Ra представляет собой в первую очередь метилгруппу, которая может быть полизамещена замещенными в соответст446969

10 или пивавующем случае углеводородными остатками или монозамещена карбоциклической арилгруппой, имеющей отдающие электроны заместители, или гетероциклической группой ароматического характера, имеющей атомы кислорода или серы в качестве кольцевых членов, или >ке в полициклоалифатическом углеводородном остатке означает кольцевой член или,в окса- или тиациклоалифатическом остатке означает представляющий сс-положение к атому кислорода или серы кольцевой член.

Предпочитаемыми полизамещенными метилгруппами R3 являются, напри1мер, третбутил, трет-пентчлбензгидрил, 4,4 -диметоксибензгпдрил пли 2-(4-бифенилил)-2-пропил, в то время как содержащая вышеуказанную замещенную арилгруппу или гетероцпклическую группу метилгруппа R34 представляет собой, например, 4-мегоксибензил, 3,4-диметоксибензил или 2-фурил. Полициклоалифатический углеводородный остаток, в котором метилгруппа R3 представляет собой предпочтительно трехкратно разветвленный кольцевой член, представляет собой, например, адамантил, например 1-адамантил, и вышеуказанный окса- или тиациклоалифатический остаток R,d представляет собой 2-тетрагидрофурил, 2-тетрагидропиранил или 2,3-дигидро2-пиранил или соответствующие аналоги серы.

Кз может также Означать остаток R;, который вместе с — С (=О) — О-группировкой образует гидролитически, например, в слабо основной нли .кислой среде, расщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильпую группу. Таким остатком К является предпочтительно образующий с — С (=О) — О-группировкой активированный сложный эфир остаток, например нитрофенил, в частности, 4-нитрофенил или 2,4-динитрофенил, нитрофенилнизший алкил, например 4нитробензил, полигалогенфенил, в частности

2,4,6-трихлорфенил или 2,3,4,5,6-пентахлорфенил, далее цианметил, а также ацнламинометил, например, фталиминометил или сукцинилиминометил, тритил, или бисарилоксиметил, например бис- (4-метоксифенилокси) -метил.

Группа R3 также означает остаток К, образующий вместе с карбоксильной группировкой — С (=О) — О-расщепляемую при гидрогенолитических условиях этерифицированную карбоксильную группу и представляет собой, например, замещенный в соответствующем случае а-арилнизший алкилостаток, например бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, бензгидрил или 4,4-диметоксибензгидрил.

Группа R3 может также означать остаток

R; образующий вместе с карбоксильной группировкой — С (= О) — О-расщепляемую при физиологических условиях этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, в первую очередь низший алканоилоксиме5

65 тил, например ацетилоксиметил лоилоксиметил.

Силил или станнилостаток Rq содержит предпочтительно замещенные в соответствующем случае алифатические, циклоалифатические, ароматические или аралифатические углеводородные остатки, напри мер низшие алкил-, циклоалкил-,,фенил- или фенилниз шие алкилгруппы, и в первую очередь тринизший алкилсилил, например триметилсилил, или тринизшии алкилстаннил, например три-н-бутилстаннил.

Образующий вместе с — C(=0) — О-группировкой предпочтительно гидролитически отщепляемую смешанную ангидридную группу ацилостаток представляет собой, например, ацилостаток одной из вышеуказанных органических карбоновых кислот илн полупроизводных угольной кислоты, например низший алканоил — ацетил, или низший алкоксикарбонил — этоксикарбонил.

Солями соединений формулы 1 являются в первую очередь соли металла или аммония, например щелочных и щелочноземельных металлов — натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония с аммиаком или надле>кащими органическими аминами, причем для образования солей применяют в пергую очередь алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические и аралифатические первичные, вторичные или третичные моно-, ди- или полиамины, а также гетероциклические основания например триэтиламин, гидроксинпзшие алкиламины, например 2-гидроксиэтиламин, бис- (2-гидроксиэтил) -амин или три-(2-гидроксиэтил)амин, основные алифатические сложные эфиры карбоновых кислот, например сложные

2-диэтиламино-этилэфиры 4-аминобензойной кислоты, низшие алкиленамины, например

1-этилпиперидин, циклоалкиламины, например бициклогексиламин, или бензиламины, например N,N -дибензилэтилендиамин, далее основания типа пиридина, например пиридип, коллидин или хинолин. Соединения формулы 1, которые в остатке R> имеют основную группу, могут также образовать кислотно-аддитивные соли, напри мер, с неорганическими кислотами — соляной, серной илп фосфорной кислотами, или с надлежащими органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например трифторуксуоной кислотой. Соединения формулы I, которые в остатке R> содержат основную группу, могут также быть в форме внутренней соли, т. е. в амфионной форме.

Реакцию ацилирования можно провести обработкой карбоновыми кислотами или реакционноспособными производными таких кислот, например галогенидами — фторидамп или хлоридами, или ангидридами. Под последними следует также понимать внутренние ангидриды карбоновых кислот, т. е. кетепы, или карбаминовых или тпокарбампновых кислот, т. е. изоцианаты или изотиоцианаты, илп

446969 смешанные ангидриды, в частности, такие, которые можно образовать со сложными низшими алкиловыми, например, этиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты или хлорангидридом трихлоруксусной кислоты. Можно проводить обработку активированными сложными эфирами, а также замещенными формимипопроизводными, например замещенными

N,N - диметилхлорформиминопроизводными или N-замещенным N,N-диациламином (N,Nдиацилированным аминам). Если необходи. мо, реакцию проводят в присутствии конденсирующих средств при применении кислот, например карбодиимидов, в частности дициклогексилкарбодиимида, при применении реакционноспособных производных кислот, например основных средств — триэтиламина или пирпдина: в соответствующем случае можно также исходить из солей, например аммониевых солей соединений формулы II, где Rq означает водород.

Ацилгрупну можно также вводить, если соединение формулы II подвергают взаимодействию с альдегидом, например алифатическим,. ароматическим или аралифатическим, полученное основание Шиффа ацилируют, например, указанными методами и продукт ацилирования гидролизуют, предпочтительно в нейтральной или слабокислой среде.

Ацилгруппу .можно также вводить ступенчато. Так, например, в соединение формулы II можно вводить галогеннизший алканоил-, например бромацетилгруппу, или обработкой дигалогенидом угольной кислоты, например фосгеном, вводить галогенкарбонил(хлоркарбонилгруппу). Получаемое таким образом соединение N- (галогеннизший алканоил) или N-(галогенкарбонил)-амино можно подвергать взаимодействию с надлежащими обменными реагентами, например основными соединениями — тетразоло м, тиосоединениями, в частности 2-меркапто-1-метилимидазолом, или солями металлов, например азидом натрия, или спиртами и получать таким образом замещенные N-низавший алканоил- или

N-гпдроксикарбониламиносоединения.

Получаемое соединение формулы I, где R> означает предпочтительно замещенную в аположении глицилгруппу, например фенилглицил, и R> — водород, подвергают взаимодействию с альдегидом, например формальдегидом, или кетоном, например низшим алканоном (ацетоном), и меющиеся в ацилгруппе

R> функциональные группы, например аминоили карбоксигруппы, можно известным образом функционально модифицировать — ацилировать или этерифицировать в сложный эфир или замещать.

Так, например, аминогруппу можно переводить в сульфоаминогруппу обратной трехокисью серы, предпочтительно в форме комплекса с органическим основанием. Далее можно реакционную смесь, кислотно-аддитивной соли 4-гуанилсемикарбазида подвергать взаимодействию с соединением формулы I, 10

12 где, например, ацилгруппа RA> означает замещенную в соответствующем случае глицилгруппу, и таким образом переводить аминогруппу в З-гуанилуреидогруппу.

В молекулах обоих реагентов во время реакции ацилирования свободные функциональные группы могут временно быть защищенными известным образом и защитные группы можно отщеплять после ацилирования известными методами. Так можно предпочтительно защищать амино- или карбоксилгруппы в ацилостатке во время ацилирования, в частности, в форме ациламино-, например 2,2, 2- трихлорэтокси - карбониламино-,,2 - бромэтоксикарбониламино- или трет-бутилоксикарбониламиногрупп, или в форме этерифицированных в сложный эфир карбокси-, например дифенилметоксикарбонилгрупп, и дополнительно, в соответствующем случае после превращения защитной группы (например, 2-бромэтоксикарбонилгруппы в 2-йодэтоксикарбонилгруппу), расщеплять такие защищенные группы обработкой восстановителями, например цинком в присутствии водной уксусной кислоты, или трифторуксусной кислотой, или гидрогенолизом.

Соли соединений формулы 1 можно получить известным образом. Так можно образовать соли соединений формулы 1 обработкой соединениями металла — солями металла карбоновых кислот, например натриевой солью сс-этилкапроновой кислоты, или аммиаком или органическим амином, причем применяют предпочтительно стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 получают обычным образом, например обработкой кислотой или надлежащим реагентом анионообменника. Внутренние соли соединений формулы I, содержащие свободную карбоксильную группу, можно получить нейтрализацией солей, например кислотно-аддитивных, до изоэлектрической точки при помощи слабых оснований или обработкой жидкими ионообменниками.

Соли можно обычным образом переводить в свободные соединения, соли металла и аммония, например, обработкой, кислотами и кислотно-аддитивные соли, например, обработкой основным средством.

Применяемые согласно изобретению исходные вещества получают известными методами.

Пример 1. К взвеси 0,070 г 7Р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют

0,031 г триэтиламино в 0,35 мл хлористого метилена, взвесь разбавляют 5 мл абсолютного тетратидрофурана и перемешивают в течение 30 .мин, иногда в ультразвуковом поле.

Растворяют 0,102 r трет-бутилоксикарбонил-D-n-фенилглицина в 5 мл абсолютного хлористого метилена, прибавляют 0,040 r 4метилморфолина и разбавляют 10 мл ацето446969

14

13 нитрила. Охлаждают до — 20 и добавляют при перемешивании 0,060 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, после чего оставляют реагировать в течение 30 мин при температуре — 15 . После вторичного охлаждения ниже — 20 добавляют мутную суспензию триэтиламмониевой соли 7 р-аминоцеф-3ем-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при — 15, дальпейшис 30 мип при 0 и наконец 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют, промывают дополнительно ацетонитрилом, хлористым метиленом и диэтиловым эфиром и высушивают фильтрат, который упаривают досуха.

Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде и смесь подкисляют прн интенсивном перемешивании и охлаждении льдом добавлением 5 М водной фосфорной кислоты до рН 2. Органическую фазу отделяют и промывают четыре раза небольшим количеством насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водные экстракты дополнительно экстрагируют двумя порциями этилового эфира уксусной кислоты и объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и освобождают при пониженном давлении от растворителя. Остаток хроматографируют на 10 г сили<агеля (колонна; дооавление 5 /о воды) . Элюируют сперва непрореагировавший трет-бутилоксикарбонил-D-n-фенилглицин с хлористым метиленом и хлористый метилен, содержащий повышенные доли ацетона, и затем 7 P-(N-третбутилоксикарбонил-D-n - фенилглицил) - амино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, соответствующую формуле

0 у i II

СН вЂ” С вЂ” 1Н

HACH — CH CH, Ян, 7

I О=С Ъ СН

Н,С вЂ” С вЂ” 0 — С=о С

I сН 0.= С вЂ” OH в аморфном виде; УФ-спектр поглощения (в 95 /о -ном этаноле):

252 нм (в = 5100); ИК-спектр поглощения (в хлористом метилепе): характерные полосы при 5,61, 5,85, 5,92, и 6,12 мкм; тонкослойная хроматограмма (силикатель 6; определение йодным паром): Rf=0,6 — 0,7 (система и-бутанол-уксусная кислота — вода

44:12:44) .

Соответствующий третичный бутиловый эфир 7 P- (N-трет-бутилоксикарбонил-D-а-фенилглицил) -аминоцеф-3-ем-4карбоновой кислоты кристаллизуется из смеси диэтилового эфира и пентана, т. пл. 159 — 161";

fo) o =+29I-2 (c=0,521 в хлороформе), тонкослойная хроматография (силикагель, обнаружение йодным паром); Rf — 0,67 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты

1: 1); УФ-спектр поглощения (в этаноле):

55 б0 б5

7.„»«255 нм (е = 5400) . ИК-спертр поглощения (в хлористом метплене): хаDàêòåðíûå полосы при 2,68, 2,89, 3,33, 5,57, 5.79, 5.88, 6,08, 6,22, 6,70, 7,15, 7,28, 7,68, 8,04, 8.64, 9,05, 9,52 и 9,79 мкм.

Пример 2. Раствор 0,02 г 7 р- Ж-третбутилоксикарбонпл-0-а - фенилглицил) — ампно) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 3 мл чистой трифторуксусной кислоты оставляют стоять при комнатной температуре в течение

15 мин. Полученный раствор упаривают в ротационном испарителе, для полногс удаления трифторуксусной кислоты упаривают два раза досуха, применяя по 20 мл смеси хлороформа и толуола (1: 1) и высушивают в течение 16 ч при 0,0001 мм рт. ст. 7 $-(N-(D-а-фенилглицил)-амино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту получают в виде желтоватого порошка, добавляя к раствору полученной соли с трифторуксусной кислотой в воде и метаноле эквивалентное количество триэтиламина, упаривают и остаток подвергают настаиванию с хлористым метиленом. Фильтруют и .промывают дополнительно приблизительно 150 мл хлористого метилена и высушивают в высоком вакууме. В результате проведенных операций получают 7P-(D-n-фенилглицил) — ампноцеф3-ем-4-карбоновую кислоту в виде амфотерных ионов формулы

/ СК вЂ” С вЂ” ИМ

II 5 — 1 СН вЂ” CH СН вЂ” >Ho+ 1 ъ О=c —:1. ФСН

С о

0=С вЂ в виде слабо-желтоватого, аморфного порошка, тонкослойная хроматограмма (спликагель; обнаружение йодным паром): Rf=0,29 (система и-бутанол — пиридин — уксусная кислота — вода 40: 24: 6: 30); УФ-спектр поглощения (в воде): 7„,„;,=250 нм (в=4300).

Пример 3. К взвеси 0,20 г N- (2,2,2-трнхлорэтокси-карбонил) -D - а - фенилглицина в

6 мл смеси тетрагидрофурана и ацетонитрила (1: 1) прибавляют 0,085 мл триэтиламина.

После охлаждения до — 10 прибавляют по каплям при исключении влаги 0,08 мл изобутилового эфира хлормуравьпной кислоты и перемешивают в течение 15 мпн при — 10 .

К раствору смешанного ангидрида прибавляют по каплям раствор, состоящий из

0,160 г 7 р-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 0,081 мл триэтиламина в 2 мл смеси воды и тетрагидрофуруна (1: 1) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 0 . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 и 90 мин при комнатной температуре, затем основное количество органического растворителя испаряют при пониженном давлении. Остаток разбавляют

5 мл 0,5 М водного раствора дигпдрофосфата калия и 5 мл этилового эфира уксусной кислоты. Нерастворенный материал отфильтро15

446969

10 эфира уксусной кислоты, и выбрасывают.

Объединенные органические экстракты высу- 15

25

30 вывают с помощью стеклянного путч-фильтра и кизельгурового препарата. Слои фильтра отделяют; органическую фазу дополнительно экстрагируют раствором дигидрофосфата калия и выбрасывают. Водные фазы промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, наливают свежий этиловый эфир уксусной кислоты и подкисляют концентрированной фосфорной кислотой до значения рН 2.

Органическую фазу отделяют и промывают несколько раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водные фазы экстрагируют дополнительно, применяя по 10 мл этилового шивают над сульфатом натрия и,освобождают при пониженном давлении от растворителя.

Сырой продукт хроматографируют на 10 r силикагеля. Неизмененный N- (2,2,2-трихлорэток. сикарбонил) D-а-фенилглицин элюируют с помощью смеси толуола и этилового эфира уксусной кислоты (4: 1), 7 р- (М- (2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил) -D-а-,глицил) - аминоцеф - 3ем-4-карбоновую кислоту формулы

О

Н

СН вЂ” С вЂ” НМ .

СН вЂ” СН СР, МН

0=С вЂ” 1 СН г

С1 С вЂ” СН вЂ” 0 — С=О

С

0= (. — ОН элюируют смесью толуола-этилового эфира уксусной кислоты (причем применяют повышенные доли этилового эфира уксусной кислоты); ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы при 5,61, 5,86, 5,92 и 6,12 мкм; УФ-спектр поглощения (в этаноле): X„»,— 252 нм; тонкослойная хроматограмма (силикагель; обнаружение йодным паром); Rf-0,8 (система н-бутанол— уксусная кислота — вода 71,5: 7,5: 21) .

Пример 4. К раствору 0120 г 7P-(N(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) - D — а-,фенилглицил) -аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и 6 мл диметилформамида прибавляют 10 мл

90О/о-ной водной уксусной кислоты и затем обрабатывают 0,600 ir цинковой пыли. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают нереагирующую цинковую пыль, дополнительно промьгвают диметилформамидом и фильтрат перемешивают приблизительно в течение 10 мин с 25 мл ионообменника (Dewex 50 — 60; 20 — 50 меш; тип сульфокислоты в виде Н-ионов). Ионообменник отфильтровывают и промывают водой. >ильтрат упаривают в высоком вакууме при температуре бани ниже 30 (ротационной испаритель) досуха. Остаток растворяют в 5 мл смеси метанола и воды (8: 2) и 1 /о-ным раствором триэтиламина в метаноле доводят до значения рН 4,4. Перемешивают в течение 1 ч. в ледяной бане, упаривают досуха и остаток подвергают настаиванию с хлористым мети35

65 леном. Отфильтровывают, тщательно промывают хлористым метиленом и высушивают в высоком вакууме. В результате проведенных операций получают 7P-.(D-n-фенилглицпламино)-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, которая идентична соединению, получаемому согласно примеру 2.

Пример 5. 7 Р-Лминоцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту можно согласно нижеследующим общим вариантом Л вЂ” В N-ацилировать и переводить в 7 P-(N-ациламино)-цеф-3-ем-4карбоновые кислоты формулы

Ac — HN б

CR — CН СГ

О=С Х, ггСН

С

ЙОИ

Л. 0,4 ммоль кислоты (АсОН) растворяют в 4 мл абсолютного хлористого метилена при добавлении 0,056 мл (0,4 ммоль) триэтиламина (концентрированный запасной раствор:

28,0 мл — 200 ммоль триэтиламина, разбавленный хлористым метиленом до объема 100 мл).

К охлажденному до — 15 раство