Способ получения гетероциклически замещенных производных небуларина

Способ получения гетероциклически замещенных производных небуларина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О Л И С А Н И Е ())) 4бц4б

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимыми от патента(22) Заявлено16.11.72 (21) 1847841/23-4

32 ) Приоритет17. 1 1. 7 1 (31) Р 2157036.5 (33) ФРГ (51) М. Кл.

С 07 d. 51/54

Опубликовано 25. 11.74Бюллетень №43 (©) УД 547.963.32. . 07 (.088. 8) Дата опубликования описания 08 09 7

Иностранцы

Вольфганг Камне, Клаус Кох, Курт Штах (Алетея), Харальд Шторк и Феликс Хельмут Шмидт (ФРГ1

):--.:": . - ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"lжрингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (7! ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИ ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ НЕБУЛАРИНА

Предлагается способ получения гетероциклически замешенных производных небуларина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения Я -замешенных производных пуринрибозида, заклю- 1-1 чаюшийся во взаимодействии 6-галоген

НО ОН

Государственный комитет

Совета Мииистров СССР по делам изобретеиий и открытий

2 (меркапто)пуринрибозида с соответствующим замешенным амином.

Предлагаемый основанный на известной реакции способ получения гетероциклически замешенных производных небуларина общей формулы 1

СНХ)„ З

451245 в которой Я вЂ” водород, галоген или аминогруппа;

Я - и — водород или низшая алкиль2 3 ная, алкокси-, гидрокси-, или гидроксиалкильная группа; — равно 2 или 3, причем в том случае, когда Я является галогеном или

;аминогруппой, g может быть 1, или их солей заключается в том, что пуринрибозид обшей формулы 2

20 в которой В имеет указанные значения;

2, - атом галогена или реакционноспо- 0 собная меркаптогруппа, или соединение формулы 2 с защищенным ! рибозпым остатком вводят в реакцию с циклическим амином общей формулы 3

40 в которой Я2, Й и и имеют приведен- 45 ные значения.

Реакцию проводят в инертном растворителе, например в, -пропаноле, изо-про" паноле, бутаноле, тетрагидрофуране или диоксане, и предпочтительно в присутствии третичного амина, например триэтиламина, при комнатной или слегка повышенной температуре.

Промежуточное блокирование гидроксильных грунп рибозного остатка можно осуществлять легко отщепляемыми группами, например ацильными группами, которые легко поддаются щелочному отщеплению.

Пример 1. 6-пиперидино.небула- рин.

21,0 г триацетил-6-хлор-9- Я - )-ри- бофуранозил)-пурина; 5,1 г пиперидина и

10 мл триэтиламина нагревают с дефлегмацией в 200 мл изопропанола в течение

3 час. Затем раствор выпаривают в вакууме. Остаток вводит в хлороформ и хлороформную фазу отмывают водой. После сушки над сернокислым натрием растворитель отгоняют. Сиропообразный остаток промывают в 50 мл метанола и перегоняют с дефлегмацией, после добавления 10 мл метилата натрия в течение 10 мин. Выпавший после охлаждения остаток отсасывают и подвергают рекристаллизации из

100 мл метанола. Получают всего 13,3r (около 79% от теоретического количества)

6-пиперидинонебуларина, т. пл. 177-178 С.

Пример 2. 6-(2-Метилпиперидино)небуларин.

8,2 г триацетил-6-хлор-9-(Я -D-рибофуранозил)-пурина 3,0 г 2-метилпиперидина и 4-,5 мл триэтиламина нагревают с дефлегматором в течение 6 час в

100 мл изопропанола. Затем в вакууме отгоняют растворцтель, а остаток вводят в хлороформ. Хлороформный раствор промывают водой, высушивают и отсасывают.

Остаток растворяют в 25 мл метанола и раствор нагревают, добавив 2 мл метилата натрия, в течение 5 мин в противото- ке. Затем метанол отгоняют и остаток помещают в воду. Выделившиеся после выдержки в холодильном шкафу кристаллы отсасывают и подвергают перекристаллизации из смеси (по 25 мл) метанола и уксусного эфира. Получают 3,8 r (54% от теоретического количества) 6-(2-метилпиперидино)небуларина, т. пл. 1 55157 С.

Пример 3, 6-(2,6-Диметилпиперидино)небуларин.

Смесь 2,86 г 6-хлор-9-(p -Д-рибофуранозил)-пурина и 50 мл 2,6-диметилпиперидина нагревают в течение 3 час при 100 С. Затем производят выпаривао ние в вакууме и остаток поглощают водой и уксусным эфиром. Уксусноэфирную фазу высушивают и упаривают. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси 25 мл уксусного эфира и 10 мл метанола с добавкой активированного угля. Получают всего 2,4 r (66% от теоретического количества) 6-(2,6-диметилпиперидино) небуларина, т. пл. 146-148 С.

Пример 4. 2-амино-6(3-метилпиперидино)небуларин.

4,3-триацетил-2-амино-б-хлор-9 (д

-Д-рибофуранозил)пурина; 1,5 г 3-метилпиперидина и 2,8 мл триэтиламина нагревают в 50 мл бензола на водяной ванне

451245 примерно в течение 6 час. Бензольную фазу затем промывают водой и выпаривают. Остаток помещают в насыщенный аммиаком метанол и раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. 3атем состав вновь выпаривают в вакууме, а оставшийся сироп дважды подвергают нерекристаллизации из уксусного эфира. Получают 0,8 r (22% от теоретического количества) 2-амино-6-(3-метилпипе-10 ридино)небуларина, т. пл. 153-155 С (спе-кание при 148оС).

Пример 5. 2-Хлор-6-пнрролидинонебуларин.

4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-(ф — @ — )} -рибофуранозил)пурина, 1,1 г пирролидина и 2,8 мл триэтиламина растворяют в

50 мл бензола. После выдержки в течение

1 час при комнатной температуре реакция заканчивается. Далее поступают, как в при- Е мере 4. После перекристаллизации из бутанола получают 2,5 г (70% от теоретического выхода) 2-хлор-6-пирролидннонебуларина, т. пл. 229 С.

П р н м е р 6- 2-Хлор-6-(2-MeTBttlrHперидино)небуларин.

3,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-(@-- )3 -рибофуранозил)пурина. 2,5 г метилпиперидина и 2,8 мл триэтиламина в 50 мл ЗО хлороформа оставляют на ночь при комнатной температуре. Хлороформную фазу промывают слабой соляной кислотой, затем водой, сушат и выпаривают. Остаток обрабатывают 30 мл метанола, насышенного ам- З5 миаком, и выдерживают раствор в течение ночи при комнатной температуре. Метанол отгоняют, а остаток помещают в простой эфир и воду. Эфирную фазу высушивают и отсасывают. Сиропообразный остаток 4О не поддается кристаллизации, его растворяют в уксусном эфире и продукт осаждают, вливая состав каплями в лигроин. В конечном счете, получают 2,4 г (64% от теоре- тического выхода) хроматографнчески чисто-45 го 2-хлор-6-(2-метилпиперидина), спекаюшегося примерно при 75 С.

П р и.м е р 7. 2-Хлор-6-гексаметилениминонебуларин. 50

4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-(Я D-рибофуранозил) пурина, 1,5 r гексаметиленимина и 2,8 г триэтиламина в 50 мл бензола оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем процесс и очистку ве- 55 дут, как в примере 6. Таким путем полу чают 2,9 r (76% теоретического выхода) хроматографически чистого 2-хлор-6-гек- . саметилениминонебуларина, спекаюшегося примерно при 50 С. 60

Аналогичным образом получают следующие соединения: из триацетил-6-хло 9(j3 -Q -рибофуранозил) пурина и Зметилпицеридина 6-(2метилпиперидин)небуларин, т. пл 149151оС (54% от теоретического выхода); из триацетил-6-хлор-9-(ф - j) -рибофуранозил)небуларина и 4-метилпиперидина

6-(4-метилпиперидино) небуларин, т. пл.- 163-164 С (58% от теоретического выхода); из триацетил-6-хлор-9-(Я - Q -рибофуранознл) пурина и 4-методы пиперидина

6-(Ф-метоксиниперидино)небуларин, т. пл.

156-157 С (34% от теоретического вью хода); из триацетил-6-хлор-9-(ф — 9 -рибо- фуранозил)пурина и 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина 6- f4-(2-гидроксиэтил пиперидино) небуларин, т. пл. 182-184 С (20% от теоретического выхода ); из триацетил-6-, хлор-9-(ф — Q -рибофуранозил)цурина и гексаметиленимина б-гексаметилениминонебуларин, т. пл. о

178-179 С (50% от теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-(й

- )) -рибофуранозил) пурина и пиперидина

2-амино-б-пиперидинонебуларин, спекаюшийся, начиная примерно от 110 С (25% от теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-(„Д- );) -рибофуранозил)пурина и 4-изопропоксипиперидина 2-амино-6-(4-изопропоксипиперидино)небуларин, т. пл. 123-125 С о (4% от теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-(Я

-D -рибофуранозил)пурина и пирролидина

2-аминопирролидинонебуларин, спекаюшийся, начиная от примерно 80 С (23% от теоретического выхода); из триацетил-2-амино-6-хлор-9-(P- D -рибофуранозил)пурина и гексаметиленимина 2-амино-6-гексаметилениминонебуларин, спекаюшийся при температуре, нао чиная от 70 С (42% от теоретического выхода ); из триацетил-2,6-дихлор-9-(Я - ) ) вЂ, -рибофуранозилпурина и . пиперидина 2-хлор-б-пиперидинонебуларин, спекаюшийся, начиная от 70 С (25% от теоретичео ского выхода); из триацетил-2,6-дихлор-9-(ф — -

-рибофуранозил)пурина и 3-метилпиперидина 2-хлор-6-(3-метилпиперидино)небуларин, спекаюшийся, начиная от примерно о

75 С (86% от теоретического выхода); из триацетил-2,6-дихлор-9-(P - )-рибофуранозил)пурина и 4-метилпипериди451245

10, 15

НО 0Н

©Нz)

R1

Н

Н0 ОН

t„

Составитель E COK< 0

Редактор О.Кузнецова Техред И.Карандашова Корректор A. рахнина заказ Ц аква. ра 1Щ тараи 50 Подн

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предвоы рве «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 на 2-хлор-6-(4-метилпиперидино)небуларин, спекаюшийся, начиная примерно от

85оС (73% от теоретического выхода); из триацетил-2,6-дихлор-9-(P — - 9—

-рибофуранозил)пурина и 2,6-диметилпинеридина 2-хлор-6-(2, 6-днметилпиперидино )— небуларин спекакндийся, начиная от при мерно 80 С (38% от теоретического выхода); из 6-хлор-9-(p -D -рибофуранозил)пурина и 4-гидроксипиперидина 6 (4-гидроксипиперидино)небуларин, т. пл. -220222 С (68% от теоретического выхода); из триацетил-2,6-дихлор-9-(J3 -D—

-рибофуранозил)пурина и 4-гидроксипиперидина 2-хлор-6«(4-гидроксипиперидино)небуларин, спекаюшийся, начиная примерно от

70 С (73% от теоретического выхода). о

Предмет изобретения

1. Способ получения гетероциклически замешенных производных небуларина обшей формулы 1 2 в которой R — водород, галоген или аминогруппа; Я и и g - водород, низшая

5 алкильная, алкокси-, гидрокси- нлн гидроксиалкильная группа;

11„ равно 2 или 3, причем, если R 4 — галоген или аминогруппа, то fl может быть

1, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что пуринрибозид обшей формулы 2, в которой R1 . имеет указанные значения;

7, — атом галогена или меркаптогруппа, или соединение формулы 2 с защищенным рибозным остатком вводят в реакцию с циклическим амином общей формулы в которой R, R > и tl имеют указак40 ные значения, с последующим выделением продукта

1 известным способом.