Способ получения дибензоксазепинов

Способ получения дибензоксазепинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е („) 451246

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсмих

Социалистических

Республик

}(ПАТЕНТУ (б1) Зависимое от авт.свид-ва— (51) М. Кл

С 07 сс 51/70

С 07 8. 87/54 (22) Заявчено01 08 71 (21) 1 ст0481/

/1850485/23 4 (2З) Приоритет08 08 7 0

Государственный комитат

Совете Министров СССР по делам нзооретений и открытий (32 ) 1 1 922/70 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 25. 11. 74Бюллетеиь ¹43 ((тЗ) УДК 547.891. 1. . 07 (0 88. 8) Дата опубликования описания08 09.75 (72) Авторы Иностранцы изобретения Жан Шмутц, Фритц Хунцикери Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) Иностранная фирма

"Др. А. Вандер АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ ДИБЕИЗОКСАЗЕПИНОВ

10 ю х-л-о — О -.8 /

$0еЖ,, (Ч

1

Изобретение касается способа получения новых производных дибенз- (В,f)f),4) -оксазепинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения дибенз-(b,f) (1,4) — оксазепинов, содержащих во втором положении трнфторметоксильную группу, а в положении 11 остаток незамешенного или замешенного пиперазина, заключающийся в циклизации 2-(4-замешенных пиперазинилкарбониламино )-4-трифторметоксидифенилоксидов, в присутствии циклизуюшего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением целевых продуктов известным способом.

Однако способ получения, дибензоксазенинов, полученных по предлагаемому способу, близких по строению известным, не был описан, хотя эти соединения и обладают улучшенными лекарственными свойствами.

Предлагается способ получения дибензоксазепинов обшей формулы

451246

Таблица тонкослойных хроматограмм (слои: снлнкагель 3L 254 АМЕС ) Текучее средство

При .;ер

Хлороформ (..етанол ) диэтилами» (8: 1: 1 )

Хлороформ (метанол ) ледяная уксусная кислота (8: 1: 1 )

Сложный уксусный эфир(ледяная уксусная кислота)вода (5:2:2) 0,84

0,79

0,93

Хлороформ (никлогексан) днэтиламин (5:4: 1 )

Хлороформ(метанол)л:;w«ra«r уксусная кислота (8: 1:1) 0,76

0,91

Хлороформ(циклогексан) диэт«ц«алt»H (5:4: 1 )

Хлороформ(метанол)ледяная уксусная кислота (8:1!1)

Сложный уксусный эфир(ледяная уксусная кислота)вода (5:2:2) 0,63

0,68

0,87

Хлрроформ (циклогекса««) диэтиламин (5:4: 1)

Хлороформ (метанол ) ледяная уксусная кислота (8: 1: 1 ) 0,64

0,82 х)

Определение: реактив Драгендорфа

Оксалат. 607 r маслянистого 2-трифгорметилсуньфонил-l) -(4- ф -гептаноилоксиэтил-1-rrrrrrepaarrrrm )-дибенз- Ü, f ) (),4)-оксазепина прибавляют в 135 мг шавелевой кислоты (молярное соотношение

):1) и к этому прибавляют еше ацетон.

После прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые от- 35 фильтровывают. Полученный таким образом оксалат заглавного соединения плави«.ся при

197-199 С.

После обработки с активированным углем в метаноле точка плавления остается неиз- 40

МЕННОй.

Малеат. 497 г маслянистого 2-трифторметилсульфонил-) 1-(4- / -г ептаноилоксиэтил-1-пиперазинил)-дпбенз-fb,f)(1,4)—

-оксазенина прибавляют в )02 мг малеино- 45 вой кислоты (молярное соотношение ():1) и к этому прибавляют enre ацетон.

Раствор сильно упаривают, остаток растворяют в сложном уксусном эфире, раствор упаривают. И остаток прибавляют 50 простой диэтиловый-петролейный эфир, пос.— ле чего оставляют стоять в холодильнике до кристаллизации.

Образовавшиеся кристаллы растворяют в arrего»e, растнор обрабатывают с активи- 55 рованным углем rr отфильтровывают.

Фильтрат упаривают и остаток прибавляют в смесь из слОжнОГО укс с««ОГО эфира, простого диэтилового и не«роли»ей»о«о эфира. Затем оставляют стоять в холодильнике.

Образовавшиеся кристаллы о«фильтровывают.

Полученный таким образом малеинат заглавного соединения плавится при 80.1 00o(Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфонил-11-(4- Р -оксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз-(,Ц 1,4)-оксазепин можно получить следуюшим образом.

52,2. г 2-нитро-4 -метилтио-дифенило окиси (т. пл. 59-61 С) растворяют в 1,5 л хлороформа и при осве«дении и введении всего 43 г хлорного газа хлорируют при

20 С.

Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из простого эфира простого петролейного эфира и получают 2-нитро-4 -трихлорметилтиодифенилокись (т. пл. 76-

О

79 С) 6),3 г этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 150 С вместе с 41 Г трифторида сурьмы.

Реакционную смесь удерживают при этой температуре в гечение 1,5 час, прибавляют большое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром, 5 451246 где А — прямая или разветвленная алкиленгруппа с 1-3 атомами углерода;

Я вЂ” прямой или разветвленный насышенный или ненасышенный влифатический остаток с 3-18 атомами углерода, и их солей с кислотами, заключаюшийся в том, что соединения обшей формулы

I

80 Ж

О где У вЂ” остаток, отшегщяемый вместе с водородом аминогруппы, подвергает взаимодействию с соединением общей формулы

20 где А и К имеют указанные значения.

Полученные таким образом соединения формулы 1 можно перевести в их соли с кислотами.

Предлагаемый способ можно осушест- ° вить следующим образом: взаимодействие 30 соединений формулы П, где У вЂ” остаток, отшепляемый вместе, с водородом аминов, в особенности атом галдгена, сульфидрил = группа, алкокси или влкилмеркаптогруппа, например метокси- или метилмеркаптогруп- 35 па, активированная в соответствуюшем случае заместителями, аралкилтиогруппа, например р-нитробензилтиогруппа или тозильный остаток; с соединениями формулы И( осушествляется предпочтительно в ограни- 40 ченном инертном растворителе, например ксилоле, при длительном нагревании до температуры . между 50оС и температурой плавления реакционной смеси. В частности, взаимодействие проводят при температуре 43 плавления, причем время реакции составляет 5 час.

Полученные описанным способом соединения формулы 1 можно изолировать и очищать известными приемами. 30

Соединения формулы 1 при комнатной температуре являются основными соединениями, которые можно перевести путем взаимодействия с подходяшими неорганическими или органическими кислотами в их 55 соли с кислотами.

Для этого взаимодействия в качестве

6 органических кислот подходят толуолсуль,фокислота, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т. д. и в качестве неорганических кислот — гвлогенводороднвя, серная, азотная, фосфорная и т. д.

Применяемые исходные соединения можно получить известными способами.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил; 1 Х-(4- Р -гептаноилокси-этил-1-пиперазинил) -дибенз- (ВД): (1, фоксазепин.

5 г 2-трифторметилсульфонил-10, 11-дигидро-22-дибенз- $), f) (1,4)-оксазепина нагревают с 75 мл хлорокиси фосфора, и 1,5 мл N, К -диметиланилина 4 час

30 мин с обратным холодильником.

Избыточную хлорокись фосфора отгоняют в вакууме, остаток смешивают со льдом и экстрвгируют ксилолом.

Ксилольный раствор промывают 2 н. ,соляной кислотой, водой и водным раство- ром хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активиро-! ванным углем, отфильтровывают и слегка концентрируют.

К этому раствору прибавляют 3,6 r

1-(-гептаноилоксиэтил)-пипервзина, 1 нагревают 5 чвс до кипения с обратным холодильником, выпаривают досуха и раст1 воряют остаток в воде. Водный раствор доводят, прибавляя небольшое количество льда с концентрированной шелочью едкого патра, до шелочного состояния и экстраги- : руют эфиром.

Эфирную фазу,промывают водой и затем экстрагируют 2 н. соляной кислотой.

Раствор соляной кислоты смешивают со льдом и доводят концентрированным раст-, вором едкого натра до щелочного состояния.

Осевший маслянистый продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия.

После упаривания получают светло-4кел+- j тое масло, которое растворяют в смеси из

1 ч. эфира и 4 ч, петролейного эфира.

Раствор отфильтровывают нейтральной окисью алюминия и упаривают. Получают

2-трифторметилсульфонил-11-(4- ф -гептв ноилоксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз- (5, f) (1,4) -оксазепин в виде светло-желтого масла.

Тонкослойная хромвтограммв приведена в таблице.

Органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным

HBTpoBbIM rrr8rroKoM, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. 5

В качестве остатка получают 2-нитро-4 -трифторметилтио-дифенилокись (т. кип. о

Ъ

1 25-1 30 С/О, 1 мм рт. ст. ), которую можно кристаллизовать из простого эфира (простого петролейного эфира для получения желтоватых кристаллов (т. пл. 4042 С). 27,8 г этого соединения гидрируо ют в сложном уксусном эфире с никелем

Ренея под нормальным давлением при

20 С. Получают 2-амино-4 -трифторметилтио-дифенилокись в качестве бесцветного масла, т. кип 110-114 С/0,05 ммрт.ст. о

К 150 мл приблизительно 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуолеприбавляют по капле при керемешивании

26 г 2-амино-4- -трифторметилтио-дифенилокиси. 3атем реакционную смесь в течение 15 мин при введении фосгена нагревают с обратным холодильником до кипения. 25

После отгонки толуола остаток фракционируют в вакууме. Получают 2-изоциана-, то-4 -трифторметилтио-дифенилокись в ви- :

: де бесцветного масла, т. кип. 110-115 С/ о

/0,07 мм рт. ст. 30

3 r этого продукта в течение 24 час ,нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 40 мл хлорокиси фосфора и 4 г полупятиокисифосфора. К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему Остатку прибавляют при охлаждении лед, концентрированным натровым щолоком доводят ,почти до нейтрального состояния, оставляют стоять 24 часа и встряхивают с про- др стым эфиром.

Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и хорошо выпа. ривают. 45

После прибавления простого петролейного эфира получают 2=трифторметилтио-10, «11-дигидро-1 1-оксодибенз-(b, j ) (1,4)-оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 215216 С. 50

2,5 г этого соединения суспендируют в

50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода.

Реакционную смесь нагревают в течение часа до 70 С и затем в течение 1,5 часе о до 100-110 С.

K реакционной смеси прибавляют воду, сгущают вв вакууме, создавшуюся кашу фильтруют на нутче и поглощают простым эфиром.

Фазу простого эфира промывают водой, разбавленным натровым щелоком и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают актив, ным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия.

Фильтрат сгушают и прибавляют простой петролейный эфир.

Осажденные кристаллы отделяют и пере кристаллизовывают из ацетона простого петролейного эфира.

Получают 2-трифторметилсульфонил-1 О, 1 1-дигидро-1 1-оксо-дибенз-(b, 1) (1, 4)-оксазепин с т. пл. 193-198 С.

Аналогичным способом получены 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- Р -тетрадеканоилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз-(Ь,f)

11,4)-оксазепин (тонкослойная хроматография приведена в таблице, пример 2);

2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- P-бутаноилоксиэтил-1-пиперазинил-дибенз-(g,gjI 1,4I-оксазепин (тонкослойная хроматография приведена в таблице, пример 3), оксалат которого плавится при 209-213 С.: о

2-трифторметилсульфонил-11-(4.— ф—

-деканоилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз- .

-Ir«.fl I 1,4)-оксазепин (тонкослойная хроматография приведена в таблице,,пример 4), оксалат которого плавится при 188-190 С о о, и малеинат - при 85-90 С;

2-трифторметилсульфонил-11=(4-(P-изобутирилоксиэтил)-пиперазинил-Ц -дибенз (О,« Ц1,4)-Оксазепин, Оксалат кОтОрого плавится при 213-216 С;

"-трифторметилсульфонил-1 1- (4-(й

-изовалерилоксиэтил)-пиперазинил-1 -ди бенз-(g,g) (1,4j-оксазепин, оксалат которого плавится при 206-210 С;

2трифторметилсульфонил-1 1- j4 (p

-2-метилбутирилоксиэтил)-пиперазинил-2. ——

-дибенз-(Ь, )(1 4)-оксазепин, оксалат которого плавится при 205-209 С;

2-трифторметилсульфонил-1 1-14-(p=4-метилпентансилоксиэтил)-пиперазинил-1-дибенз-(6,fj $ 1,4l-оксазецин, оксалат которого плавится при 207-21 2ОС.

Предмет изобретения

Способ получения дибензоксезепинов обшей формулы

45l24o

80 0CCFF3

Составитель ф. Михайлнцын

Редактор11.джарагетти Техред И Карандашова КоРРегтоР А.Дзесова

Заказ Д / /

Изд, а и

ТиРа 506

Подписное

Ц1П1И(1И осударствеиного комитета Сове1а Министров СССР ио делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

111и дионятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Г 1

Ь-А-О-СО-В„

le

С so,ñ (i) где А — линейная или разветвленная алкиленгруппа с 1-3 атомами углерода;

Я вЂ” линейный или разветвленный нас ьице нный или нека сыш н ный алифатич еский остаток с 3-18 атомами углерода, и их кислотно-аддитивных солей, о тл и ч а ю ш и и с я тем, что соединения обшей фозмулы где У вЂ” остаток, отшепляемый вместе с водородом аминов, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

/ \

I N 5l-А — Π— СΠ— R б

15 где А и Я имеют указанные значения, и полученные целевые соединения выделяют известными способами в свободном виде или в виде их кислотно-аддитив20 ных солей.