Способ получения фторсодержащих галоидаминопиримидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства— (22) Заявлено 28.01.72 (21) 1742345 23-4 (51) 14.Кл. С 07d 51/36 с присосд1и1еиием заявки Л е— государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытии (32) Приор1пет—

Опубликова1 о 15.12.74. Бюллетень М 46 (53) УДК 547.853.7 (088.8) Дата опубликования описания 14.03.75 (72) Авторы изобретения

Е. П. Студенцов, Б. А. Ивин, В. И. Слесарев и Е. Г. Сочилин (71) Заявитель

Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт им, Ленсовета (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

ГАЛОИДАМИНОПИРИМИДИНОВ

1 Iзобретсние относится к способу получения новых фторсодержащих галоидаминопиримидинов, которые могут найти широкое применение в синтезе физиологически активных соединений.

Основанный на известной реакции обмс1шого фторирования предлагаемый способ позволяет избирательно замещать атомы галогена в исходных галогснаминопиримид1шах, что приводит к получению соединений, содержащих атомы фтора в ядре илн боковой цепи.

По предлагаемому способу соединения оощей формулы 1 где Х, Х1, Х2 и Хв независимо друг от друга озн ач а 1от ф тор, хлор ил и бром, R — водород, низший алкил, фтор, хлор или бром, иолуча1от реакцией обменного фторироваиия галоидаминопиримидииов формулы 1, где (— водород, низший алкнл, хлор или бром, а Х, Х1, Х) и Хв означают iëoð или бром, фторидами серебра, калия или цезия в безводном органическом растворителе при

50 †2 С.

При этом для избирательного замещс)тия одного или двух атомов галогена боковой цепи фтором 2,4-ди- или 2.4,6-тригалогеио-5-ди(2-галогеноалк11л) ам инопирим иди н обрабатывают ARF в среде безводных малополярных органических растворителей (бензол, ксилол, диоксаи и т. п.) иредиочтительtto»ptt 20-—

120 С в течение 0,5 — 24 ч.

При моляриом соотношении реагентов 1:2

2,4-ди- и 2,4,6-тригалогено-5-(2-фторалкил-2галогеноалкпл) аминопиримид1шы образуются с выходом 50 — 60 "/о.

При моляриом соотношении рсагеитов 1:4 (и более) 2,4-ди- и 2,4,6-тригалогеио-5-ди (2-фторалкил) аминопиримидины образуются с выходом 80О/о.

Для избирательного замещения атомов галогена пиримидинового ядра 2,4-ди и 2,4.6тригалогено-5-ди (2-галогеноалкил) амипопиримидинов фтором исходные соединения 1 обрабатыва)от фторидами щелочных металлов (например КГ, СвГ) в среде безводных биполярных апротоиных растворителей (диметилформамид, диметилацетамид, диметилсуль25 фоксид, диметилсульфон, тетраметиленсульфон, метилпирролидон и т. п.) предпочтительно при 20 — 200 в течение 0,5 — 20 ч. в атмосфере инертного газа (азот, аргон).

При молярном соотношении 1:2,5 с выходом

ЗО 60 — 90/о образу1отся 2-галогено- и 2,6-дигало453406 гено-4-фтор-5-ди (2-галогеноалкил) амииоииримидииы.

При молярном соотношении реагепто«1:4 (и более) с выходом 50 — 80О/О образуются 2,4дифтор-5- Ill (2-галогеиоалкил) 331llltoltltptlмидины и 2,4,6-трифтор-5-ди (2-галогс юалкил) аминопиримидины.

Для полного замещения всех атомов галогеиа 2,4-д.t- II 2,4,6-тригалогено-5-ди (2-гало"еноалкил) аминоииримидииов фтором реакцшо ведут с AgF (2,5 — 4 г люлей AgF на 1 г.ато.и галогсиа) в среде безводных полярных аиротонны. раст«орипгелей («UeToIIIITptrл, иитрометан и т. и.) предпочтительно ирп 20 — 150 С в течение 1 — 25 ч. Выход около 50О/О.

Кроме того, частичное и исчерпывающее 3«мещение атомов хлора исходных соединений 1 и продуктов неполного I)Toptlpo»alttlH фтором может бьгп успешно достигнуто ступенчатой обраооткой исходных галогсиопиримидииoB фторидом серебра и фторидами щелочных металлов I3 описанных гыше условиях. Это позволяет резко сократить расход дорогостоящего AgF и увеличить выход целевых фторнир и м иди иов.

Строение полученных соединений доказь"«;Iлось методами физико-химического анализа (ИК-спектроскопия, ЯМР, элементарный анализ).

Пример ы.

1. 2-хлор-4-фтор-5-ди (2-хлорэтпл) амиио-6метилпирпмидин. Смесь 48,6 г (0,16 лола)

2,4-дихлор-5-ди (2-хлорэтил) амиио-6-мстилпиримидина, 37,2 г (0,64 л оля) безводного тоикоизмельчениого фтористого калия и

150 л!л сухого диметилформамида перемешивают при 100 С 1 ч. в атмосфере азота. После охлаждения к смеси добавляют 150 лл безводного эфира, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 75 л л эфира и раствор пропускают через колонку (3 (120 сл) с окисью алюминия II ступени активности.

Продукт элюируют эфиром и об ьедии лют фракции, поглощающие УФ-свет. Получают

46,6 г (88,8О/о ) бесцветного кристаллического вещества, т. пл. 50 — 52 С. Продукт дополнительно очищают перегонкой в вакууме; т. к;ш.

107 — 108 С/0.03 нл рт. ст., т. и;1. 53 — 54 (из пентана) .

2. 2,4-Дифтор-5-ди (2-хлорэтил) амиио-6-метилпиримидин, Синтез этого вещества проводят аналогично предыдущему с той лишь разницей, что время нагревания реакционной смеси увеличивают до 7 ч. После хроматографирования на колонке получают 23,5 г смеси 2-хлор-4-фтор- и 2,4-дифтор-5-ди (2-хлорэтил) аминопиримидинов, которая разделяется многократной перегонкой в вакууме. 2,4дифтор-5-дп (2-хлорэтил) амино-6-метилпиримидин — бесцветная жидкость, т. кип. 100—

101 /0,03 н,н рт, ст., пЯ 1,5095, т. пл. 20 — 21 .

3. 2,4-Дихлор-5-ди (2-фторэтил) амино-6-метилпиримидин. Смесь 20 г (0,07 лоля) 2,4-ди!

О !

25 r0

З5

65 хлор-5-ди (2-хлорэтил) амино-6-метилпиримидина, 50,5 г (0,40 люля) безводного фтористого серебра, 60 лл абсолютного бензола кипятят 6 ч при перемешивании в темноте.

Кристаллические соли серебра отфильтровывают, промывают эфиром, бензолом; ооъед!!пенные фильтраты обесцвечива!от встряхиванием с небольшим количеством окиси алюминия и остаток после удаления растворителей из фильтратов перегоняют в вакууме. Полу Iàþò 10,9 г (58,3О/о) 2,4-дихлор-5-ди (2-фторэтил) амиио-6-метилпиримидина — бесцветного кристаллического вещества; т. кии. 104— ! 05 C при 0,03 4«и рт. ст., т. пл. 60 — 61 (из

IIcIITarta) .

4. 2-Хлор-4-фтор-5- (2-фторэтил-2-хлорэт:!л) амино-6-мстилпиримидин. Смесь 28,6 г (0,1 лоля) 2-хлор-4-фтор-5-ди (2-хлорэтил) аминоб-метилпиримидина, 24,5 г (0,2 ноля) безводного тонкоизмельчениого фтористого ссребра и 80 «4л абсолютного беизола кипятят при -tcрсмешивании в темноте 3 ч и выделяют и13одукт аналогично предыдущему. Получают

14,6 г (54 /о) бесцветной жидкости. т. кип. 95—

96 (0,03 лл), и- " 1,5009.

5. 2,4,6-Трифтор-5-дп (2-v.÷oðý Tt të) a ill;Itoииримидин. K раствору 65 г (0,2 л оля)

2,4,6-трихлор-5-ди 2-хлорэтил) амииопиримидина в 100 4 л свежеиерегиаиного диметилсульфоксида добавляют 110 г бсзводного фтористого калия в атмосфере азота. Pear

60, »prt этой температуре начинается экзотермическая рсакция. Нагревание прекращают и реакционную смесь охлаждают в том случае, если температура ее превышает 80 . 1ерез 40 — 45 яик неорганические соли отфильтровывают, осадок промывают бензолом.

После отгонки из фильтрата беизола и диметилсульфоксида оставшееся маслообразное вещество перегоняют в вакууме. Получают

36 г (67 /о ) 2,4,6-трифтор-5-ди (2-хлорэтил) амииопиримидииа; т. кип. 85 С при 0,15 ия рт. ст., и,-" " 1,4952, ri4" 1,468. На хроматограмме в тонком слое окиси алюм3!иия 11 степени активности вещество движется в виде одного пятна Я =0,7 (бензол: гексан 4:1, выявление в УФ-свете).

6. 2,4,6-Трифтор-5-ди (2-фторэтил) аминоииримидин. К раствору 27,4 г (0,1 л оля) 2,4,6-трифтор-5-ди (2-хлорэтил) аминопиримидина I3

80 мл толуола добавляют 25,2 г (0,2 лоля) сухого AgF и смесь кипятят 2 ч. Осадок отфильтровывают и к фильтрату добавляют еще 15 г (0,12 лоля) AgF. Смесь кипятят еще

2 ч, осадок отфильтровывают, растворитель из фильтрата отгоняют в вакууме и остаток перегоняют. Получают 17 г (70О/о) 2,4,6-трифтор-5-ди (2-фторэтил) аминопиримидина, т. кип. 78 /0,2 л л рт. ст., IloJ 1,4434 4)4 1,433.

На хроматограмме в тонком слое AIq03 II степени активности продукт движется в виде одного пятна с К =-0,45 (система растворите453406

«".1CH2H2 Х ,«1

X f Í.)СН

Составитель Б. Чернов

Текред 3. Тараненко

Родактор Л. Емельянова

1;орр;ьтор Л. Денисова

5а ê i 122 Изд. № 1952 Тираж 506

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская иаб., д. 4, 5

Подписи=;

Об t. -;:шсграфия 1«остромского у.-.р. издательств, полиграфии и книжной торговли лей — бензол: гексан 4:1, выявление в УФ-свете).

7. 2,4-Днбензокси-6-х. Iop-5-ди (2-фторэтил) аминопнрпмидин. I(раствору 40 г (0,086 агогя) 2,4-дибензокси-6-хлор-5-дн (2-хлорэтиламино) пнрнмидина в 130 лл бензола присыпагот 60 г (0,47 11огя) безводного AgF и смесь кипятят 5 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бепзолом, фильтрат упарнвают Io

100 ггл, к остатку добавляют 20 г (0,156 лголя)

AgF и смесь кипятят 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, фнльтрат упарнвают до 20 — 30 лгл и остаток пропускагот через колонку с А1203 II степени активности.

Продукт элюируют гексаном. Получают 15 г (40,5%) маслообразного вещества, движущегося на хроматограмме в тонком слое AI303

II степени активности в виде одного пятна

К1=0,63 (система растворителей и выявление те же, что н в предыдущем синтезе).

Методами, аналогичными описанным выше, синтезируют и другие фторсодержащие ппримндины.

Предмет изобретения

1. Способ получения фторсодержащи«гаелоидампнопиримиднноз общей формулы l. где Х, Х1, Ха it Хз независимо друг от друга означают фтор, хлор или бром, Я означает водород, низший алкил, фтор, «лор или бром, orëèчаюгг1ггйая тем. что галоп Ia»ttttottttptf)tttдины оощеи г1)орм > лы 1. Где

R — водород, низший алкил, «лор или бром, Х, Xt, Хг и Хз — «лор пли бром, подвергают избирательному обменному фторироваиию с помощью фторпдог> серебра, калия или цезггя в безводном органическом растворителе при

50 — 200 С.

2. Способ по и. 1. от.гггчагопгггйся тем, что и случае, если в соединении формулы 1 Х, или

Хг, или Xi и Х3 означают фтор, проводят обменное фторированис фторпдом серебра и расчете 2 — 2>5 е..1го.гси АоГ иа 2 г.экв. галогспа в среде безводного органического растворителя, например бензола, при 50 †1 С.

3. Способ по п. 1, отлгг гаюгггиг1ся тем, что в

20 случае, если в соединении формулы 1 R ил;1 К

II X3 II I u R и Х, 11;111 Х 11 Хз tt. ttt R, X 11 Ха означают фтор, проводят обм е н ное фтор и р ованнс фтористым калием илп фтористым цезпем в среде безводного биполярного апротон25 ного растворителя, например диметплформамида, и р и 80 — 200 С.

4. Способ Ito пп. 1, 2 и 3, отггггчагогггггггся те t, что в случае, если в соединении формулы 1

R, Х, Xi, Ха или R, Х, Xl, Хг и Х. озиача от

30 фтор, проводят обменное фторирование ис«одиых веществ безводным фторидом серебра из расчета 2 — 4 а ло>гей AgF на 1 г экв. галогсна в среде безводного полярного апротонного растворителя. например ацетонитрила, при

35 50 — 150 С.