Способ получения 7-ациламидо-7метокса-3-р-3-цефем-4- карбоновой кислоты

Способ получения 7-ациламидо-7метокса-3-р-3-цефем-4- карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1ГФС ". А ;kl ) О И Е

ИЗОЁРЕТЕМИ Я

1111 454742

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 16.06.72 (21) 1798714 23-4 (51) .Ч, Кл. С 07d ".9 24 (32) Приоритет 18.06.71 (31) 154593 (33) СШЛ

Государстввиный комитет

Совета Мииистров СССР

Опубликовано 25.12.74. Бюллетень ¹ 47

153 ) УД К 547 .78; (088.3) по делам изобретеиий и открытий

Дата опубликования оп»са шя 03.02.76 (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Симон Хайден Пайнз и Мейер Ш.чезингер (СШЛ) Иностранная фирма

«Мерк энд Компан» Инк.» (СШЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦИЛАМИДО-7-МЕТОКСИ3-7-3-ЦЕФEM-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ОСН

ВЗН

СН2А

СОоа.

Изобретение относится к способам получения производных цефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения»роизводных 7а-аминобензил-3-метилцефалоспорин", заключающийся в том, что сульфоксид пеницилл»на нагревают при 100 — 175 C в присутствии кислоты, например серной или фосфорной.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения 7-ациламидо-7-метокси-3-R-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы la где Л вЂ” водород, ацетокси- или карбамоилоксигруппа;

R — ацил;

Rl — защитная группа, например алкоксп-, низшая алкильнля группа, например метоксиметил и тому подобные, разветвленная алкильная группа, например трет-бутил и так далее, галоида.ткильная группа, например галоид(низший) алкил, тако» клк 2,2,2-Тр»хлорэтил и прочие, аралкпльны» пад»кал, например бензил, бензгидрил и тому подобные, замещенныи аралк»льный р",„ п1кал, л именно !

1-метоксиоеизил, о- »ли !1-н:lтробензил, 3,5дпметоксибензил» т. и.

Радикал К является лц»лом обшей форМУЛЫ

15 где Кз — водород, амин, ãóа»» Пш, окси-, карбокси-, фтор, тетразолил, сульфогруппл или сульфамин;

Кз — фенил, феноксил, фен»лт»о-,. за..;е1,енный фенил, замешенный фенокс»л, замеще»20 ная фенилт»огруппа, моно шкли:еское 5- »л»

6-:ленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 — 4 гетероатома в виде кис.по1зода. В качестве примера предпочтительных ац»льных заместителей можно назвать ф. н»лаце25 т»л, а-аминофенилацет»л, 4-клрбоксиметилфенилацетил, 2-карбоксифенилацетпл, 2-метил-2-феноксиацетил, 2- »л» 3-фур»ллцет»;, 2-тиенилацет»л, а-амина-2-т»ен»лацет»л, фен454742

0 осн сн д — с — он

0СН, ОН

0 СН2А

Н COR

1!

0 (1Ь) оксиацетил, З-тиенилацетил, 3-изотиазолилацетил, 4-изотиазолилацетил, фенилтиоацетил, 4-пиридилтиоацетил, тетразолилацетил, афторфенилацетил, D-фенилглицил, 2-окси-Dфенилглицил, 2-тиенилглицил, 3-тиенилглицил, фенилмалонил, З-тиенилмалонил, асульфаминофенилацетил, а-оксифенилацетил, ц-аминофенилацетил, а-тетразолилфенилацетил и а-сульфофенилацетил.

Способ заключается в том, что сульфоксид эфира пенициллановой кислоты (6-ациламидо6-метоксипенициллановой) общей фор мулы где R, R1 и А имеют указанные значения, обрабатывают кислым агентом при 75 — 140 С в среде растворителя.

Кислыми катализаторами могут служить фосфорная кислота, например ортофосфорная, полифосфорная, пирофосфорная и так далее, серная кислота или сульфокислоты, например алкилсульфокислоты, аралкилсульфокислоты, арилсульфокислоты и тому подобное, например метансульфокислота, и-толуолсульфокислота и другие, фосфониевые кислоты, например низшие алкилфосфониевые кислоты, а именно метанфосфониевая, этанфосфониевая и тому подобные; арилфосфониевые кислоты, например фенилфосфониевая кислота и так далее, трифторуксусная кислота, дигалоидметилфосфониевые кислоты, например дихлорметилфосфониевая кислота и т. п.

Можно также применять неполные эфиры неорганических кислот, у которых имеется несколько кислотных групп, например моно(низшие) алкильные эфиры серной кислоты, а именно метилсерной кислоты, этилсерной кислоты и тому подобные, или моноэфиры фосфорной кислоты, например монотрихлорэтилфосфорной кислоты, монофенилфосфорной кислоты и др.

Некоторые кислые катализаторы, например серная кислота, сульфонатные эфиры и так далее, дают не только нужные продукты с расширенным кольцом (1а), но и 3-окси-3метилцефамовые соединения общей формулы

5

Зо

55 бЗ б5

Смесь можно разделить на этой стадии и

3-окси-3-метилцефамовое соединение превратить в нужное цефамовое соединение общей формулы 1а. Обработка состоит в нагревании раствора цефама общей формулы 1b, чистого или в виде сырой смеси, ангидридом кислоты, например ангидридом карбоновой кислоты, а именно ангидридом низшей алкановой кислоты, включая уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и тому подобные, в соответствующем растворителе — третичном амиде, например диметилформамиде, диметилацетамиде и так далее, с получением соответственно замещенного ацилированного 3-окси-промежуточного соединения, которое сразу подвергается отщеплению карбоновой кислоты с получением целевого продукта.

В этом способе можно применять любые растворители, которые инертны к применяемым реагентам, например изобутилметилкетон, диоксан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир, диметилформамид, N,N-диметилацетамид; можно также использовать смеси растворителей, которые образуют азеотроп с водой, например бензол (диметилформамид, толуол), бензол (N,N-диметилацетамид, 1,2-дихлорэтан) и т. п. Реакцию преимущественно ведут в безводной среде, например в присутствии осушающего реагента, такого как моле. кулярные сита из хлористого кальция, окиси кальция, уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и тому подобных, или применяя упомянутую смесь растворителей, которые образуют азеотроп с водой, и ловушку Дина—

Старка для удаления воды. Свободную кислоту — 7-ациламид-7-метокси-3-замещенную или незамещенную-метил-3-цефем-4 - карбоновую кислоту — получают путем удаления блокирующей группы по известному методу.

Так аралкильную группу, например бензильную, удаляют восстановлением; и-метоксибензильную группу — обработкой безводной трифторуксусной кислотой; трихлорэтильную группу можно удалить цинковой пылью в уксусной кислоте.

Целевые продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения известными приемами переводят в соли.

Пример 1. 7-метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

А. Бензил-7-метокси-3-метил-7 - (2 - тиенилацетамид) -З-цефем-4-карбоксилат.

Окись бензил-6-метокси-6 - (2 - тиенилацетамид) пеницплланата-1 (0,068 г, 0,14 ммоль) растворяют в 3 мл диоксана и добавляют

0,028 ммоль фосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота (колопка с молекулярным ситом) в течение 18 час. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатный раствор сушат, снова концентрируют и получают

45 мг сырого продукта. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (6,0 r) с

454742 помощью хлороформенного раствора, содержащего 2О/о этилацетата. После дальнейшей очистки тонкослойной хроматографией на силикагеле с помощью хлороформа, содержащего 10О/о этилапетата, получают чистый бензил 7-метокси-3-метил-7 - (2 - тиенилацетамид) -З-цефем-4-карбоксилат.

УФ-спектр; Х.„„, (СНЗОН) 260 мк.

ЯМР-спектр (CDClq): 6 2,15 ч/млн. (s, 3Н), З-СНз, 3,18 (s, 2Н), С Нр, 3,43 (s, 3Н), СН О;

3,86 (s, 2Н), СН тиенилацетамидной группы;

4,98 (s, 1Н), С6Н, 5,22 (s, 2Н), СО СН, 6,56 (s, 1Н), NH; 6,96 (т, 2Н), тиенил-f-водороды; около 7,25 (m), тиенил-а-водороды; 7,32 (s), С6Н (s — синглет, m — мультиплет) .

Б. Дибензилэтилендиаминовая соль 7-метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид) -3 — цефем4-карбоновой кислоты.

Раствор 1 ммоль бензил-7-метокси-3-метил7- (2-тиенилацетамид) -3-цефем- 4 - карбоксилата в 25 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 200 мг 10О/о-ного палладия на угле при 25 С и давлении 738 мм рт. ст. в течение 1,5 час. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в этилапетате, экстрагируют бикарбонатом натрия и полученную 7-метокси-3-метил-7- (2-тиенилацетамид)3-цефем-4-карбоновую кислоту высаживают из бикарбонатного раствора подкислением до рН 2 разбавленной соляной кислотой. Продукт выкристаллизовывают в виде соли с дибензилэтилендиамином. В результате перекристаллизации соли из этанола получают почти чистый продукт, т. пл. 153 — 155 С.

Пример 2. Бензгидрил 7-метокси-7-(2тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил - 3 - цефем4-карбоксилата.

А. Бензгидрил 6-метокси-6- (2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил-3-метил-7-оксо - 4-тиа1-азабицикло (3,2,0) гептан-2 — карбоксилата.

1 г бензгидрил 6-метокси-6- (2-тиенилацетамид)пеницилланата в 50 мл уксусного ангидрида нагревают с обратной перегонкой

20 мин в атмосфере азота. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перераспределяют между водой и этилацетатом. Органический слой выпаривают досуха и получают сырой бензгидрил 6-метокси-6- (2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил — 3-метил-7-оксо-4-тиа1 - азабицикло(3,2,0) гептан - 2- карбоксилата.

Его очищают хроматографией на фторосиле.

Б. $-Окись бензгидрила 6-метокси-6- (2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил-3 - метил - 7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксил ата.

600 мг бензгидрила 6-метокси-6- (2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил - 3-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан - 2-карбоксилата в 100 мл 50 -ного водного ацетона обоабатывают током о-.она при температуре льда в течение 6 час. Сырой продукт выпаlI,àåò после выпаривания ацетона в вакууме.

Хроматографией на силикагеле получают как а-, так и р-изомеры S-окиси бензтцдрила 65

65 метокси-6-(2 - тиенилацетамид) — 3 - ацетоксиметил-3-метил-7- оксо - 4 - тиа - 1 - азабпцикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата.

В. Бензгидрил 7-метокси-7-(2-тпенплацетамид)-3-ацетоксиметпл-3-цефем -4 - карбоксплата.

По методике примера 1 (стадия А) S-oia>ca бензгидрила 6-метокси-6- (2-тиенилацетамид)3-ацетоксиметил-3-метил-7-оксо-4-тиа - 1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-кар боксилата превращают в бензгидрил 7-метокси-7- (2-тиенплацетамид) -3-ацетоксиметил-3- цефем — 4-карбоксилата, который хроматографируют на силикагеле с помощью смеси хлороформа и этилацетата (50: 1) с получением почти чистого продукта, т. пл. 141,5 — 143 С.

Пример 3. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7-(2-тиенилацетампд) -3 - цефем-4-карбоксилата.

А. S-Окись бензгидрила 6- (2-тиенплацетамид) -3-оксиметил-6-метокси - 3-метил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан - 2-карбоксилата.

S-Окись бензгидрила 6-метокси-6-(2-тиенилацетамид) -3-ацетоксиметил - 3-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабпцикло(3,2,0) гептан - 2-карбоксилата растворяют в водном ппрпдпне (1:1), охлаждают на ледяной бане и добавляют

1 эквивалент 0,1н. едкого натра. Через

20 мин рН доводят до 5 — 7 и пиридин отгоняют в вакууме. Добавляют этилапетат и органическую фазу промывают водой, 0,05 н. фосфорной кислотой, водой, бпкарбонатом, затем сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают S-окись бензгидрила 6-(2-тпенилацетампд) - 3-оксиметпл6-метокси-3-метил-7-оксо-4-тиа - 1- азабицпкло(3,2,0) гептан - 2-карбоксилата. .Б. S-Окись бензгпдрила 6-(2-тпенплацетамид) -3- (карбамоилокспметил) - 6-метоксп-3метил-7-оксо-4 -тпа - 1 - азабицпкло(3,2,0) гептан-2-карбоксилата.

0,5 г S-окиси бензгидрила 6-(2-тиснплацетамид) -3-оксиметил-6-метокси - 3-метил-7-оксо4-тиа - 1 - азабицикло(3,2,0) гептап - 2- карбоксилата растворяют в 20 мл метпленхлорпда и медленно добавляют к раствору 1 эквивалент хлорсульфонилизоцпаната в метцленхлориде при минус 10 — минус 20 С. Через

2 час реакционную смесь выливают на колотый лед и выпаривают в вакууме почти досуха без нагревания. Остаток хроматографпруют и получают S-окись бензгидрила 6-(2тиенилацетамид) -3- (карбамоплоксцметил) - 6метокси-3-метил - 7-оксо-4 - тиа - 1 - азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоксилата.

В. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7метокси-7-(2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4карбоксилата.

По методике примера 1 (стадия А) S-окись бензгидрпла 6-(2-тиенилапетампд) - 3-(карбамоилоксиметил) -6 - метокси-3-метил-7 - оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептан - 2-карбоксилата превращают в бензгидрил-3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2 - тиенилацетамид}454742

10 !

Зо

3-цефем-4-карбоксилат. Сырой продукт перераспределяют между метиленхлоридом и водой. Метиленхлоридную фазу промывают бикарбонатом натрия и хлористым натрием.

Раствор сушат, фильтруют и растворитель оп оняют. Остаток хроматографируют на спликагеле с помогцью хлороформа и этилацетата (3:2) и получают почти чистый бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-7- (2тиенилацетамид) -3-цефем - 4-карбоксилата.

ИК-спектр (СНС1З): 1780, 1730 и 1680 см — .

УФ-спектр (СН,ОН): 1.„,„-. 2640 мк (е 6400).

Пример 4. 3 - Карбамоилоксиметил - 7метокси-7- (2-тиенилацетамид) - 3 - цефем - 4карбоновая кислота.

Холодный раствор 1,36 r бензгидрильного эфира 3-карбамоилоксиметил-7 - метокси — 7(2-тиенилацетамид) - 3-цефем - 4 - карбоновой кислоты в 10,88 мл анизола перемешивают с

5,44 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение 10 мин. Летучие отгоняют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл. 165 — 167 С.

УФ-спектр (буффер, рН 7): Х„,;,„-, 463 мк (в 8840); 236 мк (в 14000). (а) +199 (c=

=1, СНЗОН).

ЯМР-спектр (растворитель — CD,CN+D>O): б 3,48 ч./млн (OCH>, s), -3,4 (2-Н>, неполностью видимо), 5,05 (6-Н, s), 4,91 (10-Н, s), 3,86 (13-Н, s) .

Пример 5. 3- (Ацетокспметил) -7 - (2 - тиенилацетамид) -3-цефем - 4-карбоновая кислота.

Холодный раствор 100 мг оензгидрильного эфира 3-ацетоксиметил-7- (2-тиенилацетамид)3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1,0 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0 С в течение 10 мин. К смеси добавляют 50 мл четыреххлористого углерода и реакционную массу выпаривают досуха.

Остаток растирают с гексаном. Гсксан удаляют декантированием и остаток растворяют в 10 мл этилацетата. выпаривают до объема

1 мл и добавляют дпэтиловый эфир для осаждения. Осадок перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и этилацетата и получают 3- (ацетоксиметил) -7- (2-тиепилацетамид)-3-цефем-4 - карбоновую кислоту, т. пл.

164 С.

Следуя методике примеров 1, 2 и 3 н заменив окись бензил-6-метокси-6- (2-тиенилацетамид) пеницилланата эквивалентным количеством другого замещенного эфира окиси 6ациламид - 6-метоксипенициллановой кислоты, синтезируют соответствующий эфир 7ациламид-7-метокси - 3-цефем — 4 - карбоновой кислоты (1а), который можно деолокировать известными методами и получить 7-ациламид-7-метокси-3-цефем -4 - карбоновую кислоту.

В таблице приведены исходные вещества и продукты, которые можно получить предла.гаемым способом.

Пример 32. Бензил-7-метокси-3-метил-7(2-тиенилацетамид) -3 - цефем-4-карбоксилат.

0,068 г (0,14 моль) окиси бензил-7-метокси6-(2 -тиецилацетамид) пеницилланата растворяют в 3 мл диоксана и добавляют

0,028 ммоль этилсерной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота через колонку с молекулярными ситами в течение 18 час. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой. Этилацетатный раствор сушат, растворитель отгоняют и получают смесь бензил-7-метокси-3метил-7- (2-тиенилацетамид) -3 - цефем-4-карбоксилата и бензил-7-метокси - 3-метил-3-окси7- (2-тиенилацетамид) -цефем-4 - карбоксилата, которую растворяют в растворе 2 мл диметилформамида и 0,5 мл уксусного ангидрида и нагревают па паровой бане в течение

0,5 час. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и хроматографируют, как в примере 1, стадия А, с получением бензил-7метокси-3-метил-7-(2-тиенилацетамид - 3- цефем-4-карбоксилата) .

Получение исходного вещества — эфира окиси 6-метокси-6ациламидпенициллановой кис.пот ы.

А. Бензил-6-диазопеницилл анат.

0,5 г и-толуолсульфосоли бензил-6-аминопеницилланата добавляют к смеси 50 мл метиленхлорида, 50 мл льда и 1,5 г нитрита натрия и смесь TIllàòåëüíî перемешивают.

К ней добавляют 0,2 г п-толуолсульфосоли в три равные приема с интервалами 5 мин, холодную смесь (10 С) снова смешивают встряхиванием в течение 20 мин. Желтый метиленхлоридный раствор бензил - 6- диазопеницилланата отделяют, сушат над сульфатом натрия при 0 — 10 С, фильтруют и сухой раствор выпаривают при комнатной температуре до обьема около 5 мл.

Б. Бензил-6-азидо-6-бромпеницилланат.

К раствору 2 г бензил-6-диазопеницилланата в 20 мл метиленхлорида добавляют 20 мл нитрометана, затем 20 мл раствора триэтиламмонийазида. Полученную реакционную смесь охлаждают до 5 С, к раствору добавляют 20 мл раствора бромазида в течение

15 сек. В полученную охлажденную реакционную массу вводят 50 мл 10 н. раствора тиосульфата натрия при бурном перемешивании.

После перемешивания еще в течение 2 мин раствор, пает отрицательную пробу на йодокрахмальную бумажку. Затем к раствору добавляют бикарбонат натрия и смесь перемешивают до прекращения выделения СО . Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 20 мл метиленхлорида. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до прекращения выделения СО . Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха, получают 1,3 г сырого б-азид-6-бромпеници,чл аната.

454742

R(Пример — СН,СС1 — сн,сс, о !! — ОСЫН2

0 с-сн

II о !! — ОС11Н вЂ” СН CC1, 1Н2 — с (C 3)3

О ".OOH

NO2 — СН2 — 7!!

C - СН2

12 — сн,сс, н

О

|! — С- сн,--,— 1 а

U — оссн, — С (CH3)3 о

Н вЂ” ОСМН2

СН,СС1, 15 н — сн,сс, О !!

П -"г

16 сн,сс, н

О с- сн, II

СН,СС1, 18 — сн,сс4

19 — сн,сс! з

0 F в

С вЂ” СН

Π— 0ССН

20 — С Н ЯCC I 3

l! — С-сну;н-,"

2l — СН,СС1, о

II

-С-сн, О !! — С-Снг- О-С/ Р— с — сн-4

С вЂ” Снг СН .гс — ОН ф

О СН, 11 г

-С вЂ .Н О-() г(,) 0

1! — с-- сн -т! — =- сн;

- С вЂ” СН2 —,—

1 -С

11 (—;, 2$ У!

0!!

- С .— СН2-ОН 1 1 ! — СН2-, -ОСН3

/б

454742

Продолжение таблицы

Пример

R, — t — сн-CQj

СООН

22 — СН,СС1, с

II — осин — С-Сп- у

4 П

o oo?23

С! !2СС13

-: — С??ь." !

c.ooH

С Н 2СС 3

0 ОН !! Г, .- с — с н-с >

26 — СН,СС!, о Sogo?t)

It — с-сн-(27 — СН,СС!з с-сн- Ъ

?чн, 28 — СН,СС!з о !! — с- сн-. ! соон

С! !2СС13

О !! — оС1чН

30 — СН,СС!з

0 — с-сн- >)

11

1 оон

СН2СС! 3

N — N

II ! чн ?ч о С

II — с — сн — ) Π— с — сн ! $ мит

Сырой продукт очищают сорбцией его на

2,5 г силикагеля и помещением абсорбата в верхнюю часть колонки с 50 г силикагеля в смеси равных частей гексана и бензола, элюирование ведут этим же растворителем, количество элюа а 200 мл. Таким образом выделяют из фракций 5 — 10 раствор 6-азидо-6бромпеницилланата (0,550 r), gy этого продукта 0,60 (СНС1,).

ИК-спектр: 4,69 мк (азид), 5,35 мк (P-лактамная структура) и 5,71 мк (эфир), Я, ЧР-спектр: 2,62т (з, фенил); 4,7т (s 5Н);

4,79т (s, СН СаНа); 5,47т (s, ЗН); 8,41т (s);

8.,63т (s гем-СН3) ..

454742

13

5

)5

ЗО

10

СН А соотг, 50

Раствор азида триэтиламмония получают растворением 3,0 г азида натрия в 10 мл воды, охлаждая этот раствор до 0 — 10 С, добавляя 20 мл метиленхлорида и по каплям

10 мл серной кислоты (концентрированной) при сильном перемешиванни. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют

5 мл метиленхлорида, соединенные водные фазы сушат над хлористым кальцием и добавляют к сухому раствору триэтиламин до рН 7,0.

Раствор бромазида получают охлаждением смеси 5,3 г азида натрия и 16 мл iicTImeiixлорида до 5"C, добавлением к охлажденной смеси 1,28 г брома, затем 4,0 мл концентрированной соляной кислоты, после чего закупоренную смесь перемешивают при 0 — 10 C в течение 3 час.

Органическую фазу отделяют от пастообразной неорганическои. Неорганическую (разу. промывают 4,0 мл метиленхлорида, Op! àø)ческие фазы соединяют и получают 20 мл раствора.

В. Бензил-6-азидо-6-метоксцпсницилланят.

К раствору 0,55 г бензил-6-азидо-О-бромпеницилланата в 50 мл метанола добавляют

0,334 г тетрафторбората серебра и закупоренную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 1ас. Метанол отгоняют в вакууме и остаток смывают 30 мл )Icтиленхлорида, профильтровывают через ц1атомовую землю и промывают небольшим количеством метиленхлорида. Фильтрат ц промывки еще раз промывают 5%-Hboi раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушат и выпаривают, получая 0,464 г сырого бензил-6-азидо-6-метокснпеницилланата. Этот продукт очищают, хроматографируя на 15 г силикагеля, колонку элюируют смесью гексан/бензол (70%). Элюат собирают фракциями по 50 мл, фракции 12 — 26 выпаривают и получают 6,6-дибромпеницилланат. Затем колонку элюируют смесью бензол/гексян (70%), фракции 28 — 39 выпаривают и получают

0,325 г нужного продукта — бензил-6-азпдо-6метоксипеницилланата, R; этого продукта

0,435 (СНС1З).

ИК-спектр: 4,70 мк (азид), 5,58 мк (I1-лактам) и 5,71 мк (эфир).

ЯМР-спектр в CDC131 2,62т (s, фенил);

4,60т (s, 5Н); 4,78т (s, СН,СбН5); 5,47т (s, ЗН); 6,35т (s, OCH>); 8,4т (s) и 8,58т (s, гез(СНз).

Г. Бензил-б-амино-б-метоксипенициллапат.

К раствору 1,0 г оензил-6-азид-6-метоксипеницилланата в 25 мл этилацетата и 2,5 мл

N,N-диизопропилэтиламина добавляют 2 г

10% -ного палладия на угле. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном (явлен!!и в течение 50 мпн. Реакционную массу фильтруют и фильтрат выпаривают досуха с iioлучением 0,95 г бензил-6-амино-6-метоксипеницилланата.

Д. Бензил-6 -метокси - 6 - (2 - тиенилацетамид)пеницилланат.

0,95 г бензпл-6-амина-6-метоксипеницилланата растворяют в 20 мл метиленхлоридя.

Раствор охлаждают до — 5 С н добавля)от

0,5 г пиридина. В этот раствор вполят 0,57 г

2-тиенилацетилхлорида в 10 мл sieтцлсн. лориля в течение 5 мнн. Реякцнош!ую смесь перемсUIII13310T прп 0 С в точен:(е 10 )!IIII, 3;ITL ì промывают 25 мл 5)()/о-ного раствора бпкя-)боl l > 2 1, lщенным раствором хлористого ня(рпя. 1 еякцнош)ую смесь сушат íà.(сульфатом натрия, фильтруют н отгоняют рястворнтсль. получают 1,35 г сырого llpo;pi(T3. Сырой и)) )лук! хром атогряфнруloT ня cllл!1кяге, !евой колон к( (30 г) с НО3!О!ць!О x,ii,1)0()0 )3101!110 О !);1<.! 0ра, солержащего 2% этнляцетя-.;!, н полу iIOT 0,3 г IIO

E. Окись бензпл-6-)ieToi(clI-6- (2-Tlich11,1;)цетами1) -пеннцнлланат3-1.

0,3 г (0,58 м моль) оензнл-6-метоксц-6- (2TIi(>Н!! T33i l1, l,):iClllli!1lЛ l

6,5 мл метнленхлорила. Раствор охлажл310т на леляной бане 11 добавляют 100 мг (0,58 ммоль) I-хлорбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешнгают прц 0 (io окон 131111!1 окисления, промывают холо;шым раствором ()III 31)()oII3T3 натрия для у (яле(!ня

3я-. лорбснзойной кислоfbl, зятем насыщен!ныsi раствором хлористого натрия. Ре31(цнOl1í3 IO массу суl113T нал сульфатом натрия, фнльTP)t IOT, P3CTI30PIITCЛЬ ОТГОН ЯIОТ Ц ПОЛУ <13!ОТ

0,3 г сырой Oei)siiл-G- ic To! cil-G-(2-тценliëяцстамид) пеннцнлланата-2-окиси, котору о о .ищают на сцлцкагелевой колонке (9 г) с i10мощью хлороформа, содержащего 2% этила цетатя.

Предмет изобретения

1. Способ получения 7-яцнг!(1)!1!ло-7- :.(-оксц-3-R-3-цефем--1-карбоно 301! кислоты шей формулы где Л вЂ” водород, ацетоксп-, карбямонлоксцгруппа;

R — ацпл:

Ri — защитная группа, о тл li ч а ю щи и с я тем, что суль(1)ок(н эфира пенпциллановой кислоты обрабатывают кислым агснто .1 ирц 75 †1 С в среде растворителя с последу!О!ци)! выделением целевого продукта известными способами.

2. Способ по п. 1, îT;Iичающнйся тем, что в качестве кислого агента нсполь. уют фосфорную, серную, фосфон пегую, трнфтов уксусную, лигало1!лметилфосфон!1еву!О, суль фокислоту.