Способ получения тиенилалканпроизводных

Способ получения тиенилалканпроизводных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ пц 455540

Союэ Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05,10.71 (21) 1702859/23-4 (51) М. Кл. С 07с1 63/12 (32) Приоритет 14.10.70 (31) А 9277/70 (33) Австрия

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Опубликовано 30.12.74. Бюллетень № 48

Дата опубликования описания 14.03.75 (53) УДК 547.732.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клаус Поссельт и Хериберт Офферманнс (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса> (ФРГ) 311Т 6

P «%%} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНИЛАЛКАНПРОИЗВОДНЫХ

15

Rg R2 Rg RИзобретение относится к способу получения не описанных в литературе тиенилалканпроизводных общей формулы 1 б СН АР 1 -5 Я

CH — EH-N- С вЂ” СН ! / ! ! !

Pi. Rg Б.5 Б. 6 где тиенильный остаток может быть одноили многократно замещен низшими алкильными радикалами;

Ar — тиенильный или фенильный остаток, который может быть замешен низшими алкильными или алкоксигрупнами;

К» Ке Кв, R4 и Кв водород или низшии алкил, Кв — водород или оксигруппа;

Кт и R8 — одинаковые или различные, означают водород, оксигруппу, галоген, низший алкил, низший галоидалкил или низшую алкоксигруппу, или их солей, обладающих физиологической активностью.

При этом алкильная, галоидалкильная и алкоксигруппы содержат 1 — 6 атомов углерода, а из атомов галогена предпочтительным являются фтор, хлор и бром.

Предлагаемые соединения являются новыми и могут найти применение в медицине в

5 качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных р-тиенила общей формулы 1 а

20 где тиенильный остаток может быть замещен низшими алкильными радикалами, Ri — R4 — атом водорода или низший алкильный радикал;

R5 — атом водорода или оксигруппа;

25 R6 и R7 — одинаковые или различные, означают атом водорода, галоген, оксигруппу, низший алкил, низший галоидалкил или низшую алкоксигрупп ;

Е5

1 и Ь,„-- 0;II: IIàêoâûå или различныс, о ачают атом водорода, оксигруппу, низший алкил или низшую алкоксигруппу, нлц»v солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы I б где тиенильный остаток может быть замещеп низшими алкильными радикалами, а остальные радикалы имеют вышеуказанные значения, обрабатывают дегидратирующим средством, например галоидводородной кислотой.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений вышеприведенной формулы, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно данному изобретению описывается способ получения не описанных ранее соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II А — BRI имеет структуру С = CRI — или

l l

С (OH) — CHRI —, а остальные радикалы имеют вышеуказанные значения, или их соль, обрабатывают восстановителем, например водородом в присутствии катализатора гидрирования, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.

При синтезе соединений, соответствующих формуле II, часто получают смесь из третичного спирта (А — BRI — — С (OH) — CHRI) и соответствующего ненасыщенного соединения (А — BRI=C=CRI). Такого рода смесь также можно использовать для получения соединений, соответствующих формуле I, по вышеуказанному способу.

Восстановление можно осуществлять, например, водородом в присутствии катализаторов гидрирования, целесообразно в растворителе, например в спиртах, диоксане, бензоле, уксусной кислоте, эфире уксусной кислоты и т. д, В качестве катализаторов гидрирования используют катализаторы на основе благородных металлов, как палладий, платина и т. д. или сульфидированные катализаторы, как сульфид палладия, сульфид платины, гепта5

45 сульфид рения и подобные, причем катализаторы используют на носителе или без него. В качестве носителя пригоден, например, сульфат бария, окись алюминия и т. д. Гидрирование целесообразно осуществляют при температурах между 20 и 100 С, при нормальном или повышенном давлении, например до

100 атм, предпочтительно 2 — 20 атм.

Далее, в качестве восстановителя используют водород в момент выделения, например, металлический натрий в низшем спирте с добавкой или без воды, натрий в жидком аммиаке, амальгаму натрия в присутствии кислоты — разбавленной соляной, разбавленной серной или уксусной. При этом работают при комнатной температуре или повышенной примерно до 15G C.

Кроме того, возможно, например, также электролитическое восстановление или восстановление с помощью других, дающих водород средств, как комплексные металлические гидриды, например боргидриды щелочных металлов, аланат лития, натрийбис- (2-метоксиэтокси)-алюминийгидрид в присутствии катализаторов гидрирования.

Если в качестве исходных веществ берут соединения, соответствующие формуле II, в которых А = BRI и имеет структуру

С (ОН) — CHRI, предпочтительно одновременно добавляют дегидрирующие вещества.

В качестве дегидрирующего средства применяют, например минеральные кислоты— серную или галоидводородную, органические кислоты — щавелевую, муравьиную, хлористый тионил, хлористый алюминий, хлористый цинк, хлористое олово, трехфтористый бор, кислый сернокислый калий, окись алюминия, пятиокись фосфора, хлор ангидриды кислот.

Наиболее предпочтительно в качестве восстановителя используют водород в момент выделения в кислой среде.

Способ получения предложенных в изобретении соединений осуществляют в растворе или суспензии, а в качестве растворителя используют указанные выше.

Полученные основные соединения при известных условиях по известным методам переводят в соли, причем для этой цели используют известные и терапевтически применимые кислоты.

Те соединения, которые содержат ассиметричные атомы углерода и, как правило, выпадают в виде рацемата, могут сами по себе известным образом, например с помощью оптически активной кислоты, расщепляться на оптически активные изомеры. Однако также можно использовать оптически активные или также диастереомерные исходные вещества, причем тогда в качестве конечного продукта получают соответствующую оптически активную форму или диастеремерную конфигурацию.

Пример 1. 1-(1,1-дитиенил - (3) -пропил(3) ) - (1-фенил-1-оксипропил (2) ) -амин.

455540

20 г 1-(l,l-дитиенил-(3)-пропен-(1)-ил-(3))(1-фенил-1-оксипропил-(2))-амина суспендируют в 250 мл этанола и гидрируют в присутствии 40 г катализатора 50%-ного палладия на сульфате бария при комнатной температуре и давлении водорода 5 атм до поглощения рассчитанного количества водорода. причем вещество переходит в раствор. После отфильтровывания катализатора растворитель отгоняют. Остающееся основание (температура плавления 94 С) растворяют в горячем ацетоне, фильтруют и с помощью раствора HCI в изопропиловом спирте переводят в хлоргидрат, который перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 237 С. Выход 5 г.

Исходный продукт получают следующим образом.

Из 16 г (0,25 моль) и-бутиллития в 167 мл и-гексана и 40,7 г (0,25 моль) 3-бромтиофепа готовят при 70 С раствор 3-тиенпллития. К этому раствору добавляют 25,1 г (0,1 мо".ü) этилового эфира l-р- (1-фенил-1-оксипропил(2)-амино)-пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного эфира и выдерживают 30 мтш при — 70 С. После постепенного подогреванпя до — 10 С разлагают с помощью 10 мл воды, отделяют органическую фазу, сушат с помощью карбоната калия, фильтруют и нейтрализуют изопропанольной НСI.

1- (l, l-дитиенил- (3) - 1-оксипропил — (3) ) - (1фенил-1-оксипропил-(2))-амин НС! в 100 мл хлороформа обрабатывают газообразным HCI до тех Ilop, пока все вещество перейдет B раствор. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают 100%-ным раствором едкого патра, основание поглощают эфиром и нейтрализуют изопронанольной НС!.

Из 1- (l, l-дитиенил- (3) -пропсн- (1) -ил- (3) )(1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амина. НСI (т. пл.

225 С) путем обработки 20%-ным раствором едкого натра получают основание и перекристаллизуют его из изопропанола; т. пл. 124 С.

П р и м ер 2. l-(l,l-дитиенил - (2) - пропил(3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амин.

Из 13 r 1- (I, l -дитиенил- (2) -1-оксипропил(3) ) — (1-фенил-1 — оксипропил- (2) ) - аминмалеата путем обработки 20%-ным раствором едкого натра получают основание (в виде масла) и гидрируют в 200 мл этанола в присутствии 10 г катализатора 10%-ного палладия на сульфате бария при комнатной температуре и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют, остающееся основание (т. пл. 198 C) растворяют в смеси ацетон — этанол (1: 1) и с помощью изопропанольной НСI переводят в хлоргидрат; т. пл.

201 С (после перекристаллизапии из пзопрои а нол а) . Выход 4 г.

Для получения исходного продукта подвергают взаимодействию 1 моль этилового эфира

1+(1-фенил-1-оксипропил- (2) — амино) - пропионовой кислоты с 2 моль 2-тиенилмагнийбромида в эфире при температуре кипения.

После разложения с помощью водного раствора хлористого аммония получают маслянп5

IO

6О

65 стое основание, которое в эфире переводят в малеат; т. тtë. 37 — 138 C.

Пример 3. 1-(1-тиенпл-2) -1-тиенил- (3)пропил- (3) -) — (1-фенил-1-оксипропил - (2) )амин.

Из 14 r l-(1-тиенил- (2) -1-тиенил- (3) -пропен(1) -ил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амина. НСI благодаря обработке 20% -ным раствором едкого натра получают основание (т. пл.

86 С) и гидрируют в ЗПО i;,ч этапола в присутствии 40 г катализатора 5%-ного »aëëàäèÿ на сульфате бария при 20 С и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют и растворитель отгottp,loT. Остатоп;;еся основание (т. пл.

82 С) растворяюг в кптящем ацетоне и с помощшо пзопропаттольной I ICI переводят 13 хлоргидрат, который перекристаллизуют пз изопропанола; т. пл. 231 С. Выход 6 г.

Для приготовления исходного продукта

1+(1-фенил-!-оксипропил - (2) - амино)-пропиотиенон- (3) подвергают взаимодействшо с

2-тиени.чмагнийбромидом в эфире при температуре кипения. После разложения с помощью водного раствора xJIopncTol.o аммония получают l- (1-тиенил- (2) -1-тпенпл - (3) -1-оксппропил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил - (2) )амин, который путем обработки газообразным HCI превращают в вьппепримененный хлоргидрат (т. пл. 206 — 207 С).

П р и it е р 4. 1-(1-тиенил-(3) -1-фспилпроппл(3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амин.

Из 10 г l- (1-тиенпл- (3) -1-фенил-1-оксипропил- (3) ) - (l-фенил-l-оксттпроптт,ч- (2) ) - азтпп

1-ICI путем обработки с помоттц ю 20",„.-ного раствора едкого патра llотучают основание (t втттс масла) и гттчрпрутот 13 150 itл этапола ti присутствии 20 г катализатора 5",,-ного палладия на сульт13атс бария при 20 С и дав,ченин водорода 5 атм. Раствор фильтр"ют, растворитель отгоняют, остающееся основание (3тасло! растворяют в ацетоне и превращают в iëîðãèдрат с помощью изопропанольной НСI; т. пл.

228 С (после псрекристаллизации из изопропанола). Выход 2 г.

Для приготовления исходного продукта

l-P-fl-фенил-1-оксипропил - (2)-амино) — пропиотиенон- (3) подвергают взаи.;тодсйтствтио с фенплмагнийбромидозт в эфире при температуре кипения. Почучсннсе после разложения с помощью водного раствора iëîðèñòîão aitмония маслянистое основание с помощью изопропанольного раствора HCI переводят в хлоргидрат; т. пл. 2!4 — 2!5 С.

Пример 5. 1-(1-тиенил-(2)-1-фенилпропил(3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амин.

Из 10 г l- (I -тпени,ч- (2) -l-фенилпропен- (1)ил-(3)) - (1-фенпл-1-оксппроппл-(2)) - амина.

НС! путем обрабт3тт и 20%-ньт..т раство13о» ечкого патра получают основание (т. пл.

112 C) и гпдрируют в 100 мл этанола в присутствии 8 г катализатора 10от>-ного паллачия на сульфате бария прп 20 С и давлении водорода 6 атм, Раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Остающееся основание (т. пл.

227 С) растворяют в кипящей смеси ацетон—

455540

10

20

R1 -":-., +3 Н-2 Б. >

Зо

45

65 этанол (2: 1) и переводят в хлоргидрат с помощью изопропанольной НС1; т. пл. 231 С (после перекристаллизации из изопропанола)

Выход 3 г.

Пример 6. d,l- (1-фенил-1-тиенил- (2) -пропил-(3) J - (1-(4-хлорфенил)-пропил-(2))-амин.

Из 20 г d, l- (1-фенил-1-тиенил- (2) -пропен(1)-ил-(3)) - (1-(4-хлорфенил) - пропил-(2))амина HCI обработкой 20О/о-ным раствором едкого патра получают основание (в виде масла) и гидрируют в 300 мл этанола в присутствии 40 г катализатора 5О/о-ного палладия на сульфате бария при 20 С и давлении водорода 6 атм.

После фильтрования и отгонки растворителя получают основание (т. пл. 186 С), которое растворяют в кипящем ацетоне и переводят в хлоргидрат с помощью изопропанольной HCI; т. пл. 202 С (после перекристаллизации из изопропанола). Выход 5 г.

Пример 7. d l- (1,1-дитиенил- (3) -пропил(3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амин.

10 г d,l- (1,1-дитиенил- (3) -1-оксипропил- (3) )(1-фенил-1-оксипропил-(2))-амина гидрируют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты в присутствии 10 г катализатора IОО/о-ного палладия на сульфате бария при 45 С и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют и нейтрализуют изопропанольной НС1, причем выпадает HCI-соль; т. пл. 203 — 204 С (после перекристаллизации из изопропанола). Выход 5 г.

Исходное вещество готовят, как описано в примере 1, из этилового эфира d,l-P-(1-фенил1-оксипропил- (2) -амино) - пропионовой кислоты и 3-тиениллития. Основание кристаллизуют из эфира; т. пл. 151 С.

Пример 8. d,l- (1,1-дитиенил- (3) -пропил(3) ) - (1- (4-фторфенил) - 1 — оксипропил- (2) )амин.

8 г d,l- (1,1-дитиенил- (3) -пропен- (1) -ил- (3) )(1- (4-фторфенил) -1-оксипропил- (2) ) - амино

HCI гидрируют в 50 мл этанола в присутствии 0,5 г 10 /,-ного катализатора палладия на угле при 70 С и давлении водорода 6 атм.

Горячий реакционный раствор отфильтровывают от катализатора и отгоняют растворитель. Остающуюся НС1-соль перекристаллизуют из этанола; т. пл. 216 — 218 С. Выход 2 г.

Исходное вещество готовят, как описано в примере 1, из этилового эфира 41-Р-(1-(4фторфенил) — 1 - оксипропил- (2) -амино) - пропионовой кислоты и 3-тиениллития; т. пл.

206 С.

Пример 9. l- (1-тиенил - (2) -1- (4-анизил)пропил - (3) ) - (1-фенил - 1-оксипропил — (2) )амин.

25,8 r l-(1-тиенил-(2)-1 - (4-анизил)-1-оксипропил- (3) ) — (1-фенил - 1-оксипропил- (2) )амина гидрируют в 250 мл этанола в присутствии 10 г 10 /о-ного катализатора палладий на сульфате бария при 50 С и 4 атм давление водорода. Реакционный раствор отфильтровывают от катализатора и растворитель отгоняют. Остающееся основание растворяют в эфире (диэтиловом), с помощью изопропанольного раствора соЛяной кислоты превращают в HCI-соль и перекристаллизуют из метилэтилкетона; т. пл. 214 — 215 С. Выход 7 г, Для получения исходного вещества ф (1фенил-1-оксипропил- (2) - амино) - пропиотиенон- (2) НС1 вводят во взаимодействие с 4анизилмагнийбромидом в смеси эфир — бензол при температуре кипения и после разложения с помощью водного раствора хлористого аммония выделяют в виде HCI-соли; т. пл. 163—

164 С. Сверх того, исходное основание выделяют путем обработки 20 /о-ным раствором едкого натра.

Предмет изобретения

1. Способ получения тиенилалканпроизводных общей формулы 1

Ж вЂ” Ат R !

S CH — СН вЂ” Я вЂ” C! ! 1 -8 где тиенильный остаток может быть одноили многократно замещен низшими алкильными радикалами;

Аг — тиенильный или фенильный остаток, который может быть замещен низшими алкильными и алкоксигруппами;

R,ь,R, R3, R4 и R водород или низшии алкил, Rg — водород или оксигруппа;

R7 и R — одинаковые или различные, означают водород, оксигруппу, галоген, низший алкил, низший галоидалкил или низшую алкоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где А — BR< имеет структуру C=CR — или

l l

С (ОН) — CHRI —, а остальные радикалы имеют вышеуказанные значения, или их соль, обрабатывают восстановителем, например водородом в присутствии катализатора гидрирования, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, когда А — BRI имеет струкl туру С (ОН) — CHRIS —, восстановление веl дут в присутствии дегидратирующего средства,