Способ получения несимметричных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты

Способ получения несимметричных эфиров 1,4- дигидропиридинкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1 1457217

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 28.02.73 (21) 1888525/23-4 (32) Приоритет 06.03.72 (31) P 2210672.5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.01.75. ЬюллеTcHb № 2

Дата опубликования описания 30.05.75 (51) М.КЛ. С 07d 29/40

Гасударственный комитет

Савета Министров СССР ао делам изобретений н открытии (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Ино:странцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ЭФИРОВ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Н R

a -00Ñ 000R4

В 1 Rз

R5 ( ОВ

ycH=C

СОВ значение, эфирами

III значения, Изобретение oTHocolñÿ к области получения новых, несимметрцчных Х-замещенпых эфиров 1,4-дпг дропирпд1ьикарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтическойй иром ышлен ности.

Известно, ITo Х-алкплзамещеиные 1,4-дпгидроппридипы получа1от взаимодействием

1,5-дпкетонов с алкпламинамп. Этим способом получают симметричные производные

1,4-д и гидр оп и р i1дп н а.

Согласно пзобретеншо предлагается способ получения несимметричных эфиров 1,4-дкгидpollllp11äïHêàðáoíoâoé кислоты формулы I где К вЂ” фенпльный радикал, замещенный нитрогруппами, цианогруппами плп ацидогруппами lсаи 50„-алкильными группами (n=0 — 2) и, в случае необходимости, дополнительно алкплом, алкоксп и/илп галогеиом, причем общее число заместителей составляет максимально три, замещенный, в случае необходимости, алкилом, алкокси или галогеном нафтпловый, хинолиловый, пзохинолпловый, пиридиловый, ппрпмпдпловый, тенпловый, фуриловый плп пиррпловый радикал, R и R3 — одинаковы илп различны, водород или неразветвленный пли разветвленный алкильный радикал, R2 и R4 — различны, неразветвленпый, разветвленный плп циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, прерванный, в случае необходимости, в цепи

1 — 2 атомами кислорода и/плп замещенный гидроксигруппой, R — неразветвленный илп разветвленный алкильный радикал пли бензпльный радикал, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения несимметричных LU-замещенных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы I заключается в том, что эфиры илпден-р-кетокарбо20 новой кислоты формулы II где К, К1 и R имеют указанное подвергают взаимодействию с р-кетокарбоновой кислоты формулы

R" — СΠ— СНз — COOR где R и R4 имеют указанные

457217 и с амппамп плп пх солями формулы IV умн где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Ниже приведены примеры исходных соединений.

Эфиры плпден-р-кетокарбоновой кислоты

Метиловый эфир 2 -нитробензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -нитробензплиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир

3 -нптробензилиденацетуксусной кислоты, метпловый эфир 3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир 3 -нитробензилпденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир 3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир 3 -нитробензплиденацетуксусной кислоты, р-метокспэтпловый эфир 3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфир 3 -нитробензплидепацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3 -нптробензилиденпропионилуксуспой кислоты, метпловый эфир 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -цианбензплидепацетуксусной кислоты, пропиловый эфир 2 -цианбензплпденацетуксусной кислоты, Р-и-пропокспэтпловый эфир 2 -цианбензнлиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 4 -нитробензплиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 3 -цпанбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 4 -цианбензилнденацетуксусной кислоты, трет-бутиловый эфир 3 -нитро-4 -хлорбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3 -нитро-6 -хлорбензилиденацетуксуспой кислоты, метиловый эфир 3 -нитро-4 -метокспбензилиденацетуксусной кислоты, метпловый эфир 2 -нитро-4 -метоксибензплпденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -цпан-4 -метплбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 4 -метилмеркаптобе нзилпденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -метплмеркаптобензплпденацетуксусной кислоты, изопроп илов ый эфир

2 — сульфонил метил бепзил иден ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -сульфонилметплбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (1 -нафтилпден) -ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -этоксп- (1 -нафтплпден)— ацетуксусной кислоты, метпловый эфир

5 -бром- (1 -нафтилиден) -ацетуксуспой кислоты, этиловый эфир (2 -хпнолпл) -метилпденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (8 -хпнолнл) -метплпденацетуксусной кислоты, этиловый эфир (1 -изохинолпл) - метилпденацетуксусной кислоты, пропиловый эфир (3 -изохинолпл) -метплпденацетуксусной кислоты, метиловый эфир и-пирпдплметплиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир а-пирпдплметплпденацетуксусной кислоты, цпклогекспловый эфир а-пирпдилметилнденацетуксусной кислоты, Р-этокспэтиловый эфир р-ппридилметплпденацетуксусной кислоты, этиловый эфир

6-метил - а - пиридилметилпденацетуксуспой кислоты, этиловый эфир 4, 6 -диметоксп(5 -пиримидил) -метилиденацету ксуспой кислоты, этиловый эфир (2 -тенил) -метплиден5

10 !

2,5

5()

65 ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -фурфурилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (2 -пиррил) -метилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир а-пиридилметилиденпропионилуксусной кислоты.

Эфиры р-кетокарбоновой кислоты

Этиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты.

Амины

Метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутпламин, бензиламин.

В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители. К ним принадлежат предпочтитель но спирты, такие как этанол, метанол, эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяная уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ппридин. Температура реакции может изменяться в широких пределах, обычна температура между 20 — 200 С, предпочтительна температура кипения растворителя.

Реакцию можно проводить при нормальном или повышенном давлении, обычно работают при нормальном давлении.

Согласно изобретению, участвующие в реакции вещества подают приблизительно в молярных количествах. Целесообразно амин или его соль подавать в избытке 1 — 2 моль.

Пример 1. В результате кипячения в течение 8 ч раствора 24,9 r метилового эфира

3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты и

14,3 г этилового эфира М-метиламинокротоновой кислоты в 150 мл ледяной уксусной кислоты получают 3-этиловый-5-этиловый эфир

1,2,6-триметил-4- (3 -нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл, 100 С (уксусный эфир — петролейный эфир) .

Выход 49 /О теории.

П р,и м е р 2. После нагревания в течение

4 ч раствора 24,9 г метилового эфира 3-нитробензилиденацетуксусной кислоты, 14,4 г изопропилового эфира ацетуксусной кислоты и

7,0 г метиламингидрохлорида в 150 мл пиридии а получают 3-метиловый-5-изопропиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (3 -нитрофенил) -1,4-дпгпдропнрндпн-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 108 — 109 С (спирт). Выход 59О/О теории.

Пример 3. После кипячения в течение

6 «26,3 г этилового эфира 3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты, 14,2 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 г метиламингидрохлорида в 200 мл пиридина получают 3-этиловый-5-аллиловый эфир 1,2,6трпметнл-4- (3 -нитрофенил) -1,4-дигидропири дин-3,5-дпкарбоновой кислоты с т. пл. 65 С (эфир — петролейный эфир). Выход 38 /о теории.

Пример 4. После кипячения в течение

4 ч раствора 24,3 г этилового эфира 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты, 11,6 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 г метиламингидрохлорида в 100 мл пиридина получают 3-метиловый-5-этиловый эфир 1,2,6457217

Предмет изобретения

Н к

Е ООС

Составитель С. Дашкевич

Тех р ед Г. Дворина

Редактор Е. Хорина

Корректор 3. Тарасова

Заказ 155I Изд. Ы 1041 Tllpàæ 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Обл. тип, Костромского управления издатечьств, полиграфии и книжной торговли триметил-4 - (2 -цианфенил) -1,4-дигидропирпдпн-3,5-дпкарбоновой кислоты с т. пл. 175 С (этапол). Выход 61% теории.

Г1 р и м е р 5. После кипячения в течение

2 ч раствора 12,2 г этилового эфира 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты, 7,2 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты и 4 г метиламиигидрохлорида в 80 мл I?lip??;??Illa получают 3-этиловый-5-аллиловый эфир-1,2,6-триметил-4 - (2 -цианфенил) -1,4-дигпдропир??дин3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 103 — 104 C (уксусный эфир — петролейныи эфир). Выход

46% теории.

Пример 6. В результате нагревания в течение 4 ч раствора 14,2 г метплового эфира

6 -хлор-3 -нитробензплиденацетуксусной кислоты, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 4 г метиламингидрохлорида в 100 мл пиридина получают 3-этиловый-5-метиловый эфир 1,2,6-триметил-4- (6 -хлор-3 -нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоиовой кислоты с т. пл. 164 С. Выход 57% теор?ги.

Пример 7. В результате кипячения в течение 5 ч раствора 10,4 г этилового эфира

2 -фурфурилиденацетуксусной кислоты, 5,8 г метилового эфира ацетуксуспой кислоты и 4 г метиламинпгдрохлорида в 100 мл пирндина получают 3-метиловый-5-этиловый эфир 1,2,6трпметил-4- (фурпл-2 ) - 1,4 - д?гпгдроппридин3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 103 С (ук- з0 сусный эфир — петролейпый эфир) . Hblxo J, 61% теории.

Пример 8. После нагревания в течение

6 ч раствора 22,2 г этилового эфира (2 -тенилиден) -ацетуксусной кислоты, 11,6 г метплового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 г метиламингидрохлорпда в 150 мл пиридина получают 3-метиловый-5-этиловый эфир 1,2,6триметил-4- (2 -тенил) -3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. !13 Ñ (эфир). Выход 59% теории.

Пример 9. После нагревания в течение б ч раствора 24,9 г метнлового эфира 3 -нитробензилидена нетуксусиой кислоты, 1,30 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 15,0 г 45 бензиламингидрохлорида в 200 мл пирпдина получа?от 3-метпловый-5-этиловый эфир 1-беизил-2,6-диметил-4- (3 -нитрофенил) -1,4 - дпгпдропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

107 С (эфир). Выход 62% теории. 50

Пример 10. После кипячения в течение

6 ч раствора 22,2 г этилового эфира (2 -тенилиден) -ацетуксусной кислоты, 11,6 г метило вого эфира ацетуксусной кислоты и 15,0 г бензиламингидрохлорида получагот 3-метиловый- 55

5-этиловый эфир 1-бензил-2,б-диметил-4- (2 тенил) -1,4-дигидропир идllll-3,5 — дпкарбоновой кислоты с т. пл. 113 С (эфир). Выход 49% теории.

1. Способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы 1 где R — фенпльный радикал, замещенный нитрогруппами, цг?аногруппам?? или ацидогруппами или SO„-алкильными гру п?яами (n=0 — 2) и, в случае необходимости, дополнительно алкилом, алкоксилом и/или галогеном, причем общее и:?сло заместителей соста вляет максимально тря, пли замещенный, в случае необходимости, алкилом, алкоксилом или галогеном нафтиловый, хинолиловый, пзохи,нолиловый. пиридпловый, пиримидиловый, тенпловый, фуриловый Ièï нllððèëoâûé радикал.

R и R — одинаковы или различны, водород илп Håðàзветвленный или разветвленный алкильный радикал, R2» R — различны, неразветвленный, разветвленный пли циклический, насыщенный пли ненасыщенный углеводородный радикал, который, в случае необходимости, прерван

1 — 2 атомами кислорода в цепи II/или замещен гидроксигруппой, R — неразветвлеппый или разветвленный алкпльный радикал илп бензпльный радикал, от,гичаюигийгся тем, что эфиры пл??ден+кетокарбоновой кислоты формулы II где R, R и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром I1-кетокарбоновой кислоты формулы 111

R — СΠ— СН2 — COOR где R и R имеют указанные значения, и с аминами или Ilx солями формулы IV

Rgb I-12 где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известнымп приемами.

2. Способ llo п. 1, or,ãè÷àþöèéñ.ã тем, что процесс проводят в воде или в инертном органическом растворителе.