Способ получения дитиенильных производных
Иллюстрации
Показать всеРеферат
(и) 457221
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.04.70 (21) 1437303, 23-4 (51) М, Кл. С 07d 63,/12 (32) Приоритет 26.04.69 (31) Р 19214530 (33) ФРГ
Опубликовано 15.01.75, Бюллетень № 2
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.732.07 (088.8) Дата опубликования описания 13.03.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Курт Тиле и Клаус Поссельт (ФРГ) Иностранная фирма
«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИТИЕНИЛЬНЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ галогенирова нные алкилы, низшие алкоксигруппы, основан на известной реакции взаимодействия тиенилмагнийгалогенидов с кетонами. Однако в результате такого взаимодействия по этому способу получены новые соединения, обладающие физиологической активностью.
Соединения I, по предлагаемому способу получают взаимодействием соединений общей
10 формулы II
15 где Y — хлор, бром, алкоксигруппа, тиенильный остаток, с металлопроизводным тиенила.
При известных условиях соединение I, в котором ) А — В означает ) С (ON) — СН2 —, 20 обычным способом при помощи водуотщепляющих средств переводят в соответствующее ненасыщенное соединение.
Полученные рацематы могут быть расщеплены известными способами на оптически
25 активные изомеры.
Реакцию кетона общей формулы II с металлопроизводным тиенила целесообразно осуществлять при температуре от — 40 до +100 .
Изобретение относится к способу получения физиологически активных соединений. Предлагаемые производные могут быть использованы в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве самостоятельно или в смеси с другими фармакологически активными веществами.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы I Г А -- -) S S
В-СН2-Ы-СН-СН /
11 1 Rs
Нз где оба тиенильных остатка могут быть замещены одним или более низшими алкилами, мостик А — В представляет собой либо группу
)С вЂ” СН вЂ”, либо )С=СН вЂ”, причем атом !
ОН водорода у В- или СН»-группы между В и
NRi, также может быть замещен низшим алкилом, Ri, К2 — водород или низший алкил, Ra водород или оксигруппа, R4, Кв — одинаковые или различные и означают водород, гапоид, оксигруппу, низшие алкилы или низшие
У-Со-СН2 СН2 Х-СН-СН / II.
I R g
Ri I 2 з
В качестве растворителей могут быть использованы эфир, тетрагидрофуран, углеводороды, бензол и т. д.
При наличии у соединения II активного водорода необходимо металлоорганическое соединение вводить в избытке.
Из водуотщепляющих средств могут быль использованы минеральные или органические кислоты, хлористый тионил, хлористый цинк и др.
Из полученных соединений можно получать фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие в качестве действующего начала одно или несколько из полученных по предлагаемому способу соединений.
11р и м ер 1. d,l-(1,1-дитиенил-(2)-1-оксипропил- (3) -1-фенилпропил- (2) -амин.
Из 4,8 г (0,2 моля) магния и 32,6 r (0,2 моля) 2-бромтиофена в 50 мл абсолютного эфира получают реактив Гриньяра. В раствор вносят взвесь 30,9 r (0,1 моля) d,l+(1-фенилпропил- (2) -амино) -пропиотиенона- (2) хлоргидрата в 250 мл абсолютного эфира и кипятят 2 ч. Затем добавляют водный раствор хлористого аммония и полученное основание экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку сушат над прокаленным поташом, растворитель отгоняют, основание перегоняют. Т. кип. 228—
230 С при 01 мм рт. ст.
Из эфирного раствора основания и малеиновой кислоты получают малеат, который перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет 24 r, т. пл. 134 С.
Пример 2. 1- (1,1-дитиенил- (2) -1-оксипропил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амин.
Из 60,5 г (2,5 моля) магния и 408 г (2,5 моля) 2-бромтиофена приготовляют в 500 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра. В полученный раствор вносят взвесь 163 г хлоргидрата 1+ (2-фенил-1-оксипропил- (2) -амино)пропиотиенона-(2) в литре абсолютного бензола и 3 ч кипятят с обратным холодильником.
Расщепляют 25 /О-ным водным раствором хлористого аммония, отделяют органическую фазу, сушат над поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся основание растворяют в эфире и при помощи малеиновой кислоты переводят в малеат. Соль экстрагируют этилацетатом, затем водой и перекристаллизовывают из смеси бензола с ацетоном (1: 1), Выход 67 г, т. пл. 137 — 138 С.
Пример 3. l- (1-тиенил- (2) -1-тиенил (3) -1зксипропил- (3) ) - (1-фенил - 1-оксипропил (2) )амин.
Из 12,1 г (0,5 моля) магния и 81,5 r (0,5 моля) 2-бромтиофена приготовляют в
150 мл абсолютного эфира реактив Гриньяра, затем его приводят во взаимодействие с 32,5 r (0,1 моля) 1+ (1-фенил-1-оксипропил (2) -амино) -пропиотиенона- (3) хлоргидрата в 200 мл абсолютного бензола по методу, описанному в примере 2. Однако при дальнейшей обработке эфирного раствора основания — при приливании изопропанольного раствора соляной
457221
60 и 3 ч кипятят с обратным холодильником
После разложения льдом и 70 г хлористого аммония отделяют органическую фазу, сушат поташом, растворитель отгоняют. Основание растворяют в эфире и при помощи изопропанолового раствора соляной кислоты переводят
65 кислоты — выпадает гидрохлорид, который перекристаллизовывают из воды и затем из
10 /о-ного этанола. Выход 12 г, т. пл. 199—
200 С.
Пример 4. d,1-(1,1-дитиенил-(2)-пропен(1) -ил- (3) ) - (1-фенилпропил- (2) ) -амин.
Во взвесь .13 г (0,0275 моля) малеата d,l(1,1-дитиенил- (2) -1-оксипропил- (3) ) - (1-фенилпропил- (2) )-амина в 100 мл ледяной уксус10 ной кислоты вводят хлористый водород до полного растворения, Растворитель отгоняют, осадок обрабатывают 25О/о-ным раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром. Из эфирного раствора осаждают изопропаноль15 ным раствором соляной кислоты гидрохлорид и перекристаллизовывают его из этилацетата.
Выход 5 г, т. пл. 127 — 128 С.
Пример 5. 1-(1,1-дитиенил-(2)-пропен-(1)уил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил- (2) ) -амин.
20 24 г (0,0586 моля) малеата 1-(1,1-дитиенил(2) -1-оксипропил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил-(2))-амина обрабатывают хлористым водородом, описанным в примере 4 способом в
100 мл ледяной уксусной кислоты (и далее, 25 как описано в том же примере). Гидрохлорид очищают перекристаллизацией из изопропанола и 20 -ного этанола. Выход 4 r, т. пл.
189 †1 С.
П р и м ер 6. d,l-(1-тиенил-(2)-тиенил-(3)-130 оксипропил- (3) ) - (2- (4-трет-бутилфенил)-2оксиэтил) -амин.
Получают реактив Гриньяра из 12,2 r (0,5 моля) магния и 81,5 r (0,5 моля) 2-бромтиофена в 200 мл абсолютного эфира. В полуS5 ченный раствор приливают суспензию 33,1 г (0,1 моля) d,1+(2-(4-трет-бутилфенил)-2оксиэтиламино) -пропиотиенона- (3) (т. пл.
133 С), получен взаимодействием р-диметиламинопропиотиенона-3 и 2-(4-трет-бутилфе40 нил)-2-оксиэтиламина в смеси воды со спиртом) и 3 ч кипятят с обратным холодильником. После разложения льдом и 70 r хлористого аммония отделяют органическую фазу, сушат над поташом, растворитель отгоняют.
45 Оставшееся основание обрабатывают эфиром и перекристаллизовывают из бензола. Выход
1 г. Т. пл. 158 С.
П р и мер 7. 1-(1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)-2метилпропан- (1) -ил-3) - (1-фенил-1-оксипро50 пил-. (2) )-амин.
Приготовляют реактив Гриньяра из 12,2 г (0,5 моля магния и 81,5 г (0,5 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира. В полученный раствор приливают суспензию 33,9 г
55 (0,1 моля) хлоргидрата l-а-метил-P- (1-фенил1-оксипропил- (2) -амино) - пропиотиофенола(3) (т. пл, 188 — 189 С, получен нагреванием
З-пропионилтиофена, параформальдегида и хлоргидрата l-норэфедрина в изопропаноле) 457221
5
-в хлоргидрат, Сиропообразную соль обрабатывают ацетоном, образуются кристаллы, кото.рые перекристаллизовывают из изопропанола.
При мер 8. l-(1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)пропен- (1) -ил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил(2))-амин. 12,3 r гидрохлорида 1-(тиенил-(2)1-тиенил-(3)-1-оксипропил-(3)) - (1-фенил-1оксипропил- (2) )-амина обрабатывают газообразным хлористым водородом в 100 мл ледяной уксусной кислоты, при этом вещество сначала переходит в раствор. Через некоторое время выпадает гидрохлорид ненасыщенного соединения, которое перекристаллизовывают из
20 /о-ного этанола. Выход 6 r, т. пл. 207—
206 С.
Пример 9. 1-1,1-дитиенил- (2) -1-оксипропил-(3)) - (1-фенил-1-оксипропил-(2))-амин.
Из 7,2 r (0,3 моля) магния и 49 г (0,3 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира получают реактив Гриньяра. В полученный раствор приливают раствор 12,5 r (0,05 моля) этилового эфира 1+ (1-фенил-1-оксипропил(2)-амино)-пропионовой кислоты (т. пл. 76—
77 С, получен взаимодействием 1-норэфедрина с этилакрилатом в этаноле) в 200 мл абсолютного бензола и 3 ч кипятят- с обратным холодильником. Разлагают 10 /о-ным водным раствором хлористого аммония, отделяют органическую фазу, сушат над прокаленным поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся основание растворяют в эфире и при помощи м дленно в ой кислоты переводят.в м ал еат Соль экстрагируют этилацетатом и затем водой и перекристаллизовывают из смеси бензола с ацетоном (1: 1). Выход 5 г, т. пл. 137 — 138 С.
Пример 10. 1- (1-тиенил- (2) -1-тиенил- (3)пропан- (1) -ил- (3) ) - (1-фенил-1-оксипропил(2) ) -метиламин.
Приготовляют реактив Гриньяра из 7,2 г (0,3 моля) магния и 49 r (0,3 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира. В полученный раствор приливают взвесь 17 г (0,5 моля) гидрохлорида 1+ (1-фенил-1-оксипропил(2) -метиламино) -пропиотиенола- (3), полученного кипячением З-ацетилтиофена, параформальдегида и l-эфедринахлоргидрата в изопропаноле (т. пл. 145 С) в 100 мл абсолютного бензола и кипятят 3 ч с обратным холодильником.
После разложения льдом и 650 г хлористого аммония отделяют органическую фазу, сушат поташом, растворитель отгоняют. Оставшееся основание растворяют в эфире и подкисляют изопропаноловым раствором соляной кислоты.
Выпавший в виде сиропа хлоргидрат растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты, обрабатывают в течение 15 мин газообразным хлористым водородом и растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают 25О/о-ным аммиаком, основание: растворяют в эфире и нейтрализуют изопропаноловым раствором соляной кислоты. Хлоргидрат перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 3 г. Т. пл. 202 — 203 С.
Пример 11. 1- (1-Тиенил-(3) -1)-2-метилтие5
15 г0
6 нил- (5) -1-оксипропил- (3) - (1-фенил - 1-оксипропил- (2) ) -амин.
Приготовляют реактив Гриньяра из 12,2 г (0,5 моля) магния и 88,5 г (0,5 моля) 2-бром5-метилтиофена в 200 мл абсолютного эфира.
В раствор приливают суспензию 32,5 r (0,1 моля) хлоргидрата P-(-фенил-1-оксипропил-(2)амина)-пропиотиенона-(3). (Т. пл, 195 †1 С, получен кипячением З-ацетилтиофена, параформальдегида и хлоргидрата 1-норэфедрина в изопропаноле) и кипятят 3 ч с обратным холодильником. Разлагают льдом и 70 r хлористого аммония, отделяют органическую фазу, сушат над поташом, растворитель отгоняют. Основание растворяют в эфире и нейтрализуют изопропаноловым раствором соляной кислоты. Выпавший хлоргидрат перекристаллизовывают из воды — этанола (9: 1). Выход
9 r. Т. пл. 193 — 195 С.
При мер 12. d l-(1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)1-гидроксипропил- (3) - 1-фенил-1-гидроксипропил-2) -амин.
Из 6,8 r (0,28 моля) магния и 45,6 г (0,28 моля) 2-бромтиофена в 100 мл абсолютного эфира получают соединение Гриньяра.
К приготовленному раствору прибавляют суспензию 22,8 r (0,07 моля) d l-P- (1-фенил-1гидроксипропил- (2) амино)-пропиотиенона(3), НС1 в 200 мл абсолютного бензола и реакционную смесь кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После разложения льдом и 50 г хлористого аммония производят отделение органической фазы. Органическую фазу сушат над углекислым калием, а затем отгоняют растворитель. Оставшееся после отгонки растворителя основание растворяют в ацетоне и нейтрализуют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Солянокислую соль перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 7 г, т. пл. 177 — 178 С. Исходный кетон получают кипячением 3-ацетилтиофена с параформальдегидом и d,l-норэфедрином, взятым в виде солянокислой соли в изопропиловом спирте. (Т. пл. 187 — 188 С).
Пример 13. d, 1- (1-тиенил- (2) -1-тиенил- (3)пропен- (1) -ил- (3) -1-фенил - 1-гидроксипропил2) -амин.
4 г (0,01 моля) d,l- (1-тиенил- (2) -1-тиенил(3) -1-гидроксипропил- (3) -1-фенил - 1-гидроксипропил-2)-амина, взятого в виде солянокислой соли, обрабатывают в 50 мл хлороформа газообразным хлористым водородом, при этом вещество переходит в раствор. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают 25О/о-ным раствором аммиака и основание извлекают эфиром. Из эфирного раствора осаждают солянокислую соль продукта после добавления раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, после чего продукт перекристаллизовывают из воды. Выход 2 г. Т. пл. продукта 192 — 194 С.
Пример 14. 1- (-1,1-дитиенил- (3) -1-гидроксипропил- (3) ) — (1-фенил-1-гидроксипропил(2) ) -амин.
457221
А Г )
ЗСН2М СНСН I
Н5
1 ) Hт, I 3
Составитель И. Гудкова
Текред Г. Дворина
Редактор Л. Емельянова
Корректоры: В. Петрова и О. Данишева
Заказ 39I!14 Изд. № 1022 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
7 а) Из 21 г (0,33 моля) н-бутиллития, растворенных в 200 мл н-гексана, и 48,9 r (0,3 моля) 3-бромтиофена при температуре — 70 С готовят раствор 3-тиениллития. К приготовленному раствору при температуре — 70 С прибавляют 28,9 r ((00,1 моля) 1-,р-1-фенил-1гидроксипропил- (2) - аминопропиотиенона- (3) в 200 мл абсолютного эфира и реакционную смесь выдерживают в течение 30 мин при — 70 С. После постепенного повышения температуры до — 10 С в реакционную смесь добавляют 100 мл воды, органическую фазу отделяют, сушат над углекислым калием и затем отгоняют растворитель. Оставшееся после отгонки растворителя основание растворяют в эфире и нейтрализуют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Солянокислую соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта.
Выход 8,5 r, т. пл. 214 С.
Используемый в качестве исходного соединения кетон получают кипячением 3-ацетилтиофена с параформальдегидом и 1-норэфедрином, взятым в виде солянокислой соли, в изопропиловом спирте. Свободное основание выделяют обработкой гидроокисью натрия; т. пл. 125 С.
Из 16 г (0,25 моля) и-бутиллития в 167 мл н-гексана и 40,7 г (0,25 моля) 3-бромтиофена при температуре — 70 С готовят раствор 3-тиениллития. К приготовленному раствору прибавляют раствор 25,1 г (0,1 моля) этилового эфира 1-P- (1-фенил-1-гидроксипропил-2-амино)-пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного эфира и реакционную смесь выдерживают при температуре — 70 С в течение 30 мин.
После постепенного повышения температуры до — 10 С реакционную смесь разлагают
100 мл воды, органическую фазу отделяют, сушат над углекислым калием, отфильтровывают и затем нейтрализуют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте.
Солянокислую соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 10 г, т. пл.
214 С.
Используемый в качестве исходного соединения эфир получают в результате взаимодействия 1-норэфедрина с этиловым эфиром акриловой кислоты в этиловом спирте (т. пл. 76—
5 77 С) .
Предмет изобретения
1. Способ получения дитиенильных производных общей формулы 1
10 где тиенильные остатки могут быть замещены одним или несколькими низшими алкилами, А — В-группа ) С вЂ” СН вЂ” или ) С =СН, !
ОН атом водорода у В- или СН>-группы может замещаться низшим алкилом, Ri u Кз — водо25 род или низший алкил, Rs — водород или оксигруппа, R4 и Ка — водород, галоид, оксигруппы, низшие алкилы, низшие галогенированные алкилы или низшие алкоксигруппы, о т л ич а ю шийся тем, что соединения общей фор30 м лы I I
Y-СО-СН - СН2-N-СН-СН - П
Rr
1 !
К,R R5
35 где Y — хлор, бром, алкоксигруппа или тиенильный остаток, а остальные обозначения соответствуют указанным, вводят во взаимодействие с металлопроизводным тиенила и выде40 ляют целевой продукт известным способом или подвергают его дегидратации.
2. Способ по п. 1, отл ич а ю щи йс я тем, что соединения, полученные в виде рацематов, расщепляют известными способами на оптиче45 ски активные формы или диастереоизомеры,