Способ получения замещенных аминопиридинов

Способ получения замещенных аминопиридинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I»I 458129

СПИ НИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслчблии

К ПАТЕНТУ (22) Заявлено 16.07.69 (21) 1349815/23-4 (32) Приоритет 16,07.68 (31) P 1770892.8

20.08.68 P 1795180.3 (33) ФРГ

Опубликовано 25.01.75. Бюллетень № 3

Государственный комитет

Совета Министров СССР

А0 делам изобретений

N 0TKPblTNH (53) УДК 547.822.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 17.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Тиле и Вальтер фон Бебенбург (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ЗАМЕЩЕННЪ|Х АМИНОПИРИДИНОВ

502

Я

CH — (н)„— ин м мнк, I к к где R>, К2, Кз, R4 и и имеют указанные значения, подвергают гидрированию водородом при температуре 50 С и давлении 40 — 50 ати в присутствии катализатора, например никеля Ренея, и в некоторых случаях водоотнимающего средства, например сульфата магния, или восстанавливают выделяющимся водородом, например, с применением амальгамы алюминия с последующими обработкой полученного при этом соединения ацилирующим агентом, например этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, этоксиацетилхлоридом, дикетеном, хлористым ароилом, и выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. 2-Амино-3-карбэтоксиамин - 6(1-фенил-2- (и-метоксифенил) этиламин) пири дин.

72 г 2-амин-3-нитро-6- (2- (и-метоксифенил)1-фенилэтиламин)пиридина гидрируют с применением 20 г никеля Ренея и 40 г сульфата магния в 450 мл диоксана в автоклаве при температуре 50 С и давлении 50 ати. Гидри* рующий раствор освобождают от катализато83

eH — (сн)„— ын

I (К2 Hi (61) Зависимый от патента

Изобретение относится к способам получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известных реакций — восстановления нитрогруппы ароматических соединений и ацилирования аминогруппы — применительно к производным пиридина дало возможность получать новые соединения — замещенные аминопиридины, обладающие высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения замещенных аминопиридинов общей формулы где и=0 и 1;

R< — водород или арил;

К2 — арил;

Ra — водород, алкил, гидроксил или алкоксил;

R4 — водород или алкил;

Кв — карбалкокси-, этоксиацетил, ацетоацетил, р-оксибутирил или ароилгруппа, заключается в том, что соединение общей формулы (51) М. Кл, С 07d 31/42

458129 ра и высушивающих веществ и при перемешивании смешивают с 23,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 30 мин раствор разбавляют 1,5 л смеси эфир/бензин (1: 1). С осевшего маслообразного осадка сливают раствор. Сиропообразный осадок растворяют в 200 мл метанола, нейтрализуют раствором гидрата окиси аммония и основной компонент экстрагируют 50 мл эфира. Органическую фазу промывают водой три раза, причем промытый продукт отделяется в виде кристаллов. Продукт отсасывают и перекристаллизовывают из смеси и-пропанол/диоксан, выход 28 r, т. пл. 178 — 179 С.

Пример 2. 2-Амин - 3 - карбэтоксиамин(1,2-дифенилбутиламин) пиридин.

29 г 2-амин-3-нитро - 6 — (1,2-дифенилбутиламин) пиридина гидрируют аналогично примеру 1 и смешивают с 8,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Переработку осуществляют аналогично примеру 1, Я елаемое соединение кристаллизуется из эфирного раствора, высушенного сульфатом магния. Этот раствор смешивают с петролейным эфиром до появления помутнения, выход 8 г, т. пл. 164 С.

Пример 3. 2-Амин-3-карбэтоксиамин - 6(1,2-бис-(п - метоксифенил) - бутиламин)пиридин.

46 г 2-амин-3-нитро-6-(1,2 - бис-(и-метоксифенил) бутиламин) пиридина гидрируют аналогично примеру 1, смешивают с 12 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и далее перерабатывают по примеру 1. Выход продукта 5,5 г, т. пл. 136 C.

Пример 4. 2-Амин-3-карбэтоксиамин — 6(1,2 - бис - (и — метоксифенил) -этиламин) пиридин.

50 г 2 - амин - 3 - нитро - 6 - (1,2-бис-(пметоксифенил) этиламин) пиридина гидрируют аналогично примеру 1, смешивают с 14 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перерабатывают аналогично примеру 1. Выход продукта 26 г, т. пл. 128 — 130 С.

П р имер 5. 2-Амин-3-карбэтоксиамин - 6(1-фенил-п-толилэтиламин) - пиридин - гидрохлорид.

31 г 2-амин-3-нитро - 6 - (1 - фенил - 2 - птолилэтиламин) пиридина гидрируют, как указано в примере 1. Гидрирующий раствор смешивают с 9,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 30 мин раствор смешивают со смесью эфира и бензола (1: 1) до появления помутнения. Получаемое соединение медленно выкристаллизовывается. Его отсасывают, промывают эфиром и высушивают выход 34 r, т. пл. 166 — 167 С.

Пример 6. 2- Амин-3-карбэтокси-6- (1,2бис(п-толил) - этиламин)пиридин - гидрохлорид.

31 г 2-амин-3-нитро - 6 — (1,2 - бис - (и-толил) этиламин) пиридина гидрируют, как указано в примере 1, и гидрированный раствор смешивают с 9,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь далее перерабаты5

65 вают, как указано в примере 5, выход 34 г, т. пл. 138 — 145 C.

Пример 7. 2-Амин-3-карбэтоксиамин - 6(1 — фенил-2- (n-метоксифенил) - этиламин) пир идин.

36 r 2-амин-3-нитро - 6 - (1-фенил-2-(и-метоксифенил) этиламин) пиридина гидрируют, как указано в примере 1, и раствор затем смешивают с 10,8 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Выход продукта 17 г, т, пл.

109 †1 С.

Пример 8. 2-Амин-3-карбэтоксиамин - 6(1,2-дифенил - 2 — гидроксиэтиламин) пиридингидрохлорид.

22 r 2-амин-3-нитро - 6 - (1,2 - дифенил - 2гидроксиэтиламин) пиридина гидрируют, как указано в примере 1, отфильтрованный реакционный раствор при постоянном перемешивании вводят в реакцию с 7 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и далее перерабатывают аналогично примеру 5. Продукт реакции выкристаллизовывается чистым, выход 15 г, т. пл. 204 — 206 С.

Пр и м ер 9, 2 - Амин — 3 — карбэтокси - 6(1,2 - дифенил - 2 — метоксиэтил - (1) — амин) пиридин.

36 г 2-амин-3-нитро-6-(1,2 - дифенил — 2-метоксиэтил - (1) - амин)пиридина гидрируют с добавкой катализатора (10 г никеля Ренея) и 20 г сульфата магния при температуре 50 С и давлении 40 ати.

Гидрированный раствор, освобожденный от катализатора и осушающих компонентов, смешивают при перемешивании с 10,8 мл этилового эфира хлор муравьиной кислоты. Через

1 час продукт реакции выпадает с эфиром и бензином в виде сиропа, после отстаивания верхнюю часть раствора сливают. Сиропообразный продукт растворяют в небольшом количестве метанола, смешивают с избыточным количеством водного раствора аммиака и воды и экстрагируют образующееся основное вещество эфиром. После промывки и сушки эфирного раствора путем медленного добавления бензина основное вещество фракционно выкристаллизовывают. Первая фракция состоит из чистого соединения. Выход 8 r, т. пл.

158 С.

Пример 10. 2-Амин - 3 - карбэтоксиамин6 - (1 - фенил - 2 - (и - хлорфенил) этил-(1)амин)пиридин.

33 г 2-амин-3-нитро-(1-фенил - 2 - (n-хлорфенил)этил-(1)-амин)пиридина каталически гидрируют, как описано в примере 9. Гидрированный раствор смешивают с 9,8 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты при перемешивании. Через 1 час основное вещество аналогично примеру 9 кристаллизуют из эфира, выход 28 r, т. пл. 169 С.

Пример 11. 2-Амин-3-этоксиацетиламин6 — (1-фенил-2- (п-хлорфенил) -этил- (1) - амин) пиридин-гидрохлорид.

33 г 2-амин-3-нитро-6-(1-фенил - 2 - (и-хлорфенил) этил- (1) -амин) пиридина гидрируют, как указано в примере 9, и гидрированный ра458129 створ вводят в реакцию при перемешивании с

11 мл этоксиацетилхлорида. Через 1 час добавляют некоторое количество эфира, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид продукта реакции, выход 34 r, т. пл. 168 — 169 С.

Пример 12. 2-Амин-3-карбэтоксиамин-6(1,2 - бис - (n - фторфенил) этил — (1) - аминпиридин) малонат.

26 г 2-амин - 3 - нитро - 6-(1,2-бис-(n-фторфенил) этил — (1) - амин) пиридина каталитически гидрируют, как в примере 9. Отфильтрованный гидрированный раствор смешивают с

8 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты при перемешивании, через 1 час образуется сиропообразный продукт реакции при добавлении эфира и бензина, при этом получают основной продукт аналогично примеру 9.

При добавлении эфирного раствора основного компонента к раствору, содержащему 10 r малоновой кислоты в диоксане, получают малонат. Его перекристаллизовывают из изопропанола, выход 16 г, т. пл. 130 С, Пример 13, 2-Амин-3-карбэтоксиамин-5(1-фенил-2-(n - фторфенил)этил - (1) - амин) пиридин-малонат.

25,5 r 2-амин-3-нитро — 6 — (1 - фенил - 2(n - фторфенил)этил - (1) — амин)пиридина каталитически гидрируют, как в примере 9, и гидрированный раствор при перемешивании вводят в реакцию с 8 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Сиропообразный продукт реакции осаждается при добавлении эфира, причем из этого продукта получают раствор малоната, смешивая его с раствором малоновой кислоты в диоксане. Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропанола, выход 17 r, т. пл. 81 — 83 С.

Пример 14. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (1 - (n - фторфенил) - 2 - (и-хлорфенил)этил- (1) -амино) пиридин-малонат.

46,5 r 2-амино-3-нитро-6- (1- (n-фторфенил)2-(n - хлорфенил)этил - (1)-амино)пиридина подвергают каталитическому гидрированию, как описано в примере 9, после этого гидрированный раствор при перемешивании вводят в реакцию с 13 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Кристаллический малонат продукта реакции получают из высаженного эфиром и бензином продукта реакции посредством обработки раствором vàëoíoâoé кислоты в диоксане, выход 39 г, т. пл. 145 — 147 С.

Пример 15. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (1- (n-метоксифенил) - 2- (и-хлор фенил) этил(1) - амино) пиридин.

35 r 2-амино-3-нитро — 6 - (1 - (n - метоксифенил) -2- (и-хлорфенил) этил - (1) — амино) пиридин подвергают гидрированию, как описано в примере 9, отфильтрованный гидрированный раствор при перемешивании вводят во взаимодействие с 10 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 1 час, как описано в примере 9, получают продукт, который кристаллизуют из эфирного раствора, выход

21 г, т. пл. 158 — 159 С.

I0

Пример 16. 2-Амино-3-карбэтоксиампно6 - (1-фенил-2- (3-хлор - 4 - мстилфснил) этил(1) -амино) пиридин.

41 г 2-амино-3-нитро-6-(1 - феп, л — 2 - (3хлор-4-метилфенил) этил- (1) - à IIHO) ппрпд1п подвергают каталитическому гпдрировапию аналогично примеру 9 и гидрированный раствор вводят во взаимодействие с 11,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Из реакционной смеси получают основной продукт аналогично примеру 9, который кристаллизуют из эфирного раствора, выход 23 г, т. пл. 124—

126 С.

Пример 17. 2-Амино - 3 - карбэтоксиамино-6-(1-и-толил-2-(и - хлорфенил) этил - (1) амино)пиридин, 40 г 2-амино - 3 — нитро - 6 — (1-п-толил-2(n-хлорфенил) - этил - (1) - амино)пиридин подвергают каталитическому гидрированию, как описано в примере 9, и гидрированный раствор вводят во взаимодействие с 15 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Из реакционной смеси аналогично примеру 9 получают основание, которое кристаллизуют из эфирного раствора, выход 20 г, т. пл. 148—

149 С.

Пример 18. 2-Амино-2-Р-оксобутириламино-6- (1-и-толил-2- (n-хлорфенил) этил - (1)— амино)пиридин.

40 г 2-амино-3-нитро-6-(1-и-толил - 2 — (пхлорфенил)этил-(1)-амино)пиридин подвергают каталитическому гидрированию, как описано в примере 9, и гидрированный раствор после фильтрования вводят во взаимодействие с 7,6 г свежеотогпанного дикетена. Спустя

5 час растворитель осторожно отгоняют под вакуумом и остаток помещают в 300 мл бензола. Реакционный продукт кристаллизуют после добавления 100 мл бензина и натирания для образования затравочных кристаллов, выход 28 r, т. пл. 138 — 139 С.

Пример 19. 2-Амино-3+оксибутириламино-6- (1-и-толил-2- (n-хлорфенил) этил — (1)амипо)пиридин.

16 г полученного согласно примеру 18 соединения восстанавливают в 400 мл метилового спирта 5 г бораната натрия. Конец реакции определяют с помощь1о тонкослойной хроматографии, затем продукт осаждают водой.

Маслянистый продукт кристаллизуют из смеси эфир/диоксан, выход 9 r, т. пл. 115 — 117 С.

Пример 20. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (3, 4, 5 — триметоксибензиламино) пиридип

Гидрохлорид.

42 г 2-амино-З-нитро-6(3,4,5 - трпметоксибензиламино)пиридпна гидрируют в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 r сульфата магния в 450 мл диоксана в автоклаве при температуре 50 С и давлении 40 атп. Гидрирован. ный раствор освобождают от катализатора и высушивающего агента и при перемешивании смешивают с 11,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем к нему добавляют

200 мл эфира, после этого начинает выкристаллизовываться вещество. Соединение пере458129 кристаллизовывают из этилового спирта, выход 27 r, т. пл. 196 С.

Пример 21. 2-Амино-З-карбэтокси-6-(2,4, 5 - триэтоксибензиламино)-пиридин-гидрохлорид.

45 r 2-амино-3-нитро- 6- (2, 4, 5-триэтоксибензиламино) -пиридина гидрируют, как описано в примере 20, гидрированный раствор смешивают с 13 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционный продукт кристал- Ю лизуется после добавления эфира, выход 18 r, т. пл. 162 — 163 С.

Пример 22. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (2, 4, 6 - триметилбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

40 r 2-амино-3-нитро-6-(2,4, 6 - триметилбензиламино) пиридина гидрируют, как описано в примере 20, и гидрированный раствор подвергают взаимодействию с 13 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Выпавшее ве- ЮО щество перекристаллизовывают из метилового спирта, выход 38 r, т. пл. 203 — 204 C.

Пример 23. 2-Амино-3-ацетоацетиламино - 6 - (2, 4, 6-триметилбензиламино) пиридин.

Реакционный раствор согласно примеру 22 25 подвергают взаимодействию с 12 мл свежеотогнанного дикетена. После 1 час перемешивания реакционную массу подкисляют раствором соляной кислоты в изопропаноле и осаждают сиропообразный гидрохлорид эфиром. Сироп растворяют в небольшом количестве метилового спирта, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют 300 мл эфира путем встряхивания. Эфирный экстракт промывают водой и высушивают. Вещество кристаллизуется при добавлении бензина в виде основания, выход

20 г, т. пл. 161 — 162 С.

Пример 24. 2-Метиламино-3-карбэтоксиамино-6- (2,4,6 - триметилбензиламино) пири- 40 дин-гидрохлорид.

23 г 2-метиламино-3-нитро - 6 - (2,4,6-триметилбензиламино) пиридин гидрируют, как описано в примере 20, и отфильтрованный раствор смешивают с 7 мл этилового эфира 4 хлормуравьиной кислоты. Спустя 30 мин его смешивают с эфиром и бензином (1: 1) до появления помутнения, после чего выкристаллизовывается вещество. Соединение перекристаллизовывают из метилового спирта, выход 50

19 r, т. пл. 148 С.

Пример 25. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6-(2, 6 - диметил - 4 - метоксибензиламино) пир идин.

30 г 2-амино-З-нитро-6-(2,6 - диметил - 4 - 55 метоксибензиламино) пиридина гидрируют согласно примеру 24 и отфильтрованный раствор смешивают с 11 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 час после начала реакции раствор обрабатывают, как описа- 60 но в примере 24, выход продукта 23 г, т. пл.

186 †1 С.

Пример 26. 2-Амино-3-ацетоацетиламино6-(2, 6 - диметил - 4 - метоксибензиламино) пир идин. 65

Гидрированную исходную смесь, как описанов в примере 25, после фильтрования подвергают взаимодействию с 9 мл свежеотогнанного дикетена. После перемешивания в течение 1 час раствор смешивают с раствором соляной кислоты в изопропаноле до кислой реакции. Гидрохлорид осаждают в виде сиропа путем добавления эфира. Сироп растворяют в небольшом количестве метилового спирта и подщелачиваются водным раствором аммиака. Основание медленно кристаллизуют путем трения и охлаждения. Соединение перекристаллизовывают из смеси диоксан/эфир/бензин, выход 10 r, т. пл. 159 — 161 С.

Пример 27. 2-Амино-3-этоксиацетиламино-6- (2, 4, 6 - триметилбензиламино) пиридингидрохлорид.

Гидрированный раствор согласно примеру 22 подвергают взаимодействию при перемешивании с 17 мл этоксиацетилхлорида. Через несколько минут начинает выкристаллизовываться реакционный продукт. Спустя 1 час его отсасывают и перекристаллизовывают из этилового спирта, выход 35 г, т. пл. 216 C.

Пример 28. 2-Амино-3- (о-метоксибензиламино) - 6 - (2, 4, 6 - триметилбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

Гидрированный раствор согласно примеру 22 при перемешивании подвергают взаимодействию с 15,7 r о-метоксибензоилхлорида.

Спустя некоторое время реакционный продукт кристаллизуют при трении. Соединение перекристаллизовывают из метилового спирта, выход 48 r, т. пл. 189 — 191 С.

Пример 29. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (2, 3, 5, 6 - тетраметилбензиламино) пиридингидрохлорид.

40 г 2-амино-З-нитро-6-(2,3,5 6 - тетраметилбензиламино) пиридина гидрируют в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана в автоклаве при температуре 50 С и давлении 40 ати. После этого отфильтрованный раствор исходной смеси подвергают взаимодействию с 14,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты при перемешивании. Реакционный продукт осаждается тотчас же в виде геля, однако кристаллизуется при медленном перемешивании. Соединение перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/вода, выход 30 r, т. пл. 185—

186 С.

Пример 30. 2-Амина-3-карбэтоксиамино6-(2, 3, 4, 5, 6 - пентаметилбензиламино)пиридин-гидрохлорид.

49 г 2-амино-3-нитро-6- (2, 3, 4, 5, 6 - пентаметилбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении

40 ати в присутствии 15 r никеля Ренея и

40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана.

Гидрированный раствор после фильтрования подвергают взаимодействию с 15 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты при перемешивании. Продукт выпадает сначала в виде геля, а кристаллизуется после многочасового отстаивания. Продукт перекристаллизовывают

458129 из этилового спирта, выход 31 г, т. пл. 211—

213 С.

Пример 31. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (2,6-диметил — 4 - этилбензиламино) пиридингидрохлорид.

27 г 2-амино-З-нитро-б-(2,6 - диметил — 4этилбензиламино)пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении

40 ати в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана, после чего реакционный раствор при перемешивании подвергают взаимодействию с 10,8 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Реакционный продукт кристаллизуют после добавления эфира и бензина, отсасывают и перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/вода, выход 11 г, т. пл. 133 — 135 С.

Пример 32. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6-(2,6 - диметил - 4 - изопропилбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

32 г 2-амино-З-нитро-б-(2,6 - диметил - 4изопропилбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении

40 ати в присутствии 15 r никеля Ренея и 40 r сернокислого магния в 450 мл диоксана. Отфильтрованный гидрированный раствор подвергают взаимодействию с 12 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 1 час к реакционной массе добавляют эфир и бензин, пока не начнется процесс кристаллизации.

Продукт отсасывают и промывают эфиром, выход 32,8 г, т. пл. 212 С.

Пример 33. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6 - (2,4,5 - триметилбензиламино)пиридингидрохлорид.

32 г 2-амино-3-нитро-б-(2,4,5 - триметилбензиламино)пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении 40 ати в присутствии 15 r никеля Ренея и 40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана. Отфильт- 40 рованный раствор подвергают взаимодействию с 10,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционный продукт кристаллизуют после добавления эфира при трении. Продукт перекристаллизовывают из метилового 45 спирта, выход 10 r, т. пл. 214 С.

Пример 34. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6 - (2, 3, 4 - триметилбензиламино) пиридингидрохлорид.

36 г 2-амино-3-нитро-б-(2,3,4 - триметилбензиламино)пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении 40 ати в присутствии 15 r никеля Ренея и 40 r сернокислого магния в 450 мл диоксана. Отфильтрованный гидрированный раствор подвергают взаимодействию с 12 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционный продукт выкристаллизовывают. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта, выход

27 r, т. пл. 218 — 219 С. 60

Пример 35. 2-Амино-3-карбэтоксиаминоб- (а-2, 4, 6 - тетраметилбензиламино) пиридинмалонат.

48 г 2-амино-3-нитро-6- (а-2, 4, б — тетраметилбензиламино)пиридина гидрируют в авто- 65

10 клаве при температуре 50 С и давлении 40 ати в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 r сернокислого магния в 450 мл диоксана. Гидрированный раствор подвергают взаимодействию с 17,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 2 час выпадает сиропообразный реакционный продукт, который растворяют в небольшом количестве метилового спирТа, подщелачивают водным раствором аммиака и извлекают эфиром. Высушенный эфирный раствор основания смешивают с раствором 15 г малоновой кислоты в диоксане, после чего кристаллизуется малонат. Последний пер екристаллизовывают из этилового спирта, выход 41 г, т. пл. 160 — 162 С.

Пример 36. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (2, 4, 6 — триэтилбензиламино) пиридин - гидрохлорид.

43 г 2-амино-З-нитро-б-(2, 4, 6 - триэтилбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении 40 ати в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана. Отфильтрованный исходный раствор подвергают взаимодействию с 14,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты при перемешивании. Реакционный продукт кристаллизует после добавления эфира при трении, выход 36 г, т. пл.

162 С, Пример 37. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (2, 3, 4, 5, 6 - пентафторбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

11,5 г 2-амино - 3 - нитро - 6 - (2,3,4,5,6пентафторбензиламино) пиридина гидрируют аналогично примеру 20 и отфильтрованный гидрированный раствор при перемешивании подвергают взаимодействию с 4 мл этилового эфира хлор муравьиной кислоты. Вещество кристаллизуется после добавления эфира при трении. Спустя несколько часов продукт отсасывают и перекристаллизовывают из воды, выход 6 r, т. пл. 204 С.

Пр имер 38. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (З-хлор-2, 4, 6 — триметилбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

15 г 2-амино-3-нитро - 6 - (3 - хлор - 2, 4, 6триметилбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении

40 ати в присутствии 15 r никеля Ренея и 40 г сернокислого магния и гидрированный раствор при перемешивании подвергают взаимодействию с 5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционный продукт выпадает в виде геля, однако кристаллизуется через 20 мин, Продукт отсасывают и перекристаллизовывают из смеси метиловый спирт/вода, выход 10 г, т. пл. 212 С.

Пример 39. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (З-фтор-2, 4, 6 - триметилбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

19,5 г 2-амино-3-нитро — 6 - (З-фтор-2,4,6триметилбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении

40 ати в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана. От458129

5

Н85 к

Сн-(СН)„— ын

В2 Hi

20.08.68 при а=О.

11 фильтрованный реакционный раствор при перемешивании подвергают взаимодействию с

7 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и кристаллы реакционного продукта отсасывают. Продукт двукратно перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/вода при добавлении небольшого количества водного раствора соляной кислоты, выход 9,5 г, т. пл.

209 С.

Пример 40. 2-Амино-3-карбэтоксиамино6- (2-фтор-4,6 — диметилбензиламино) пиридингидрохлорид.

12 r 2-амино-3-нитро-6-(2-фтор - 4,6 — диметилбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении 40 ати в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 r сернокислого магния в 450 мл диоксана. Отфильтрованный раствор подвергают взаимодействию с 4,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. При добавлении эфира и бензина реакционный продукт кристаллизуется, выход 11 г, т. пл. 196 — 198 С.

Пример 41. 2-Амино-3-нитро-6-(2,4 - диметил — 7 - хлорбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

13,5 г 2-амино - 3 - нитро - 6 — (2,4-диметил7-хлорбензиламино) пиридина гидрируют в автоклаве при температуре 50 С и давлении

40 ати в присутствии 15 г никеля Ренея и 40 г сернокислого магния в 450 мл диоксана. Отфильтрованный реакционный раствор подвергают взаимодействию с 4,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Вещество кристаллизуется спустя несколько минут. Соединение отсасывают и перекристаллизовывают из этилового спирта, выход 7 r, т. пл. 218 С.

Пример 42. 2-Метиламино — 3 - карбметоксиамино — 6 - (2, 4, 6 - триметилбензиламино) пиридин-гидрохлорид.

23 г 2-метиламино-3-нитро-6- (2, 4, 6 — триметилбензиламино) пиридина восстанавливают по методу, описанному в примере 20. В профильтрованный раствор добавляют 6 г сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 30 мин вводят смесь (1: 1) простого эфира и бензола до помутнения, после чего выкристаллизовывается полученное соединение. Его перекристаллизовывают из метанола, выход 7 r, т. пл. 177 С.

Пример 43. 2-Амико - 3 — карбэтоксиамино - 6 - (1-фенил-2-(п-метоксифенил) этиламино) пиридин.

К 72 r (0,22 моль) 2-амино-3-нитро-6-(2-(пметоксифенил) -1-фенилэтиламино1пиридина в

450 мл диоксана добавляют 10 г амальгамы алюминия, прибавляют по каплям стехиометрическое количество воды (8 мл) и перемешивают 2 час. Затем реакционную массу профильтровывают и вводят раствор 23,5 мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Дальнейшую обработку производят так же, как описано в примере 1.

Предмет изобретения

1. Способ получения замещенных аминопиридинов общей формулы где и=О, 1;

R< — водород или арил;

R — арил;

R> — водород, алкил, гидроксил или алкоксил;

R4 — водород или алкил;

Rq — карбалкокси-, этоксиацетил-, ацетоацетил, ф - оксибутирил или ароилгруппа, отличающийся тем, что соединение об. щей формулы

К02

1 )

СН (СЩд мН к кнК4

1 2 где R>, R, R>, R4 и и имеют указанные значения, подвергают восстановлению с последующими обработкой полученного при этом соединения ацилирующим агентом, например этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, этоксиацетилхлоридом, дикетеном, хлористым ароилом, и выделением целевого продукта известным способ о м.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление ведут водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, при температуре 50 С и давлении 40—

50 ати.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что восстановление ведут в присутствии водоотнимающего средства, например сульфата магния.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление ведут выделяющимся водородом, например, с применением амальгамы алюминия.

Приоритет по признакам:

16.07,68 при n=1;

R> — водород, арил;

R — арил;

R> — водород, алкил, гидроксил или алкоксил;

R4 — водород или алкил;

Rq — карбалкокси-, этоксиацетил, ацетоацетил, Р-оксибутирил или ароилгруппа;