Способ получения нитрофурилпириидиновых производных

Способ получения нитрофурилпириидиновых производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(ii) 458130

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 99/04 (22) Заявлено 02.03.72 (21) 1754975/23-4 (32) Приоритет 17.03.71 (31) P 2113529.5 (33) ФРГ

Опубликовано 25.01.75. Бюллетень № 3

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Альбрехт, Ханс-Иоахим Кесслер и Эберхард Шредер (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОФУРИЛПИРИМИДИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЪ|Х

0 СНз СН -В

1 о

10 ю., ||

N о

y +> у о ггг гнг г

Предлагается способ получения новых нитрофурилпиримидиновых производных или их солей, обладающих биологической активностью, которые можно использовать в фармакологии и медицине.

Известен способ получения нитрофурилпиримидиновых производных общей формулы где R — диалкиламиногруппа с 1 — 5 атомами углерода в каждой алкильной группе, пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленимино-, пиперазино- или морфолиногруппа, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R — алкоксирадикал с 1 — 6 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соответствующим амином.

Предлагаемым способом были получены ранее не описанные соединения, обладающие более высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения нитрофурилпиримидиновых производных общей фор5 мулы 1

МОР 0 — СНд СН2 Х,, 0 „R где R — циклический (преимущественно с

3 — 7 атомами углерода) или линейный (с 1—

6 атомами углерода) насыщенный или нена15 сыщенный алкил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, который может быть замещен одной или двумя окси- или ацилоксигруппами или одной алкокси-, диалкиламино-, тетрагидрофурил- или фенильной

20 группой;

R — атом водорода или ацильная группа.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы 2

458130 где R" — атом водорода или нитрогруппа;

Z — остаток эфира сульфокислоты, атом хлора или брома; подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы 3

R — NHg, где R имеет приведенные значения, и затем полученные соединения, где R" †ат водорода, нитруют и (при необходимости перед или после нитрования соответственно) ацилируют аминогруппу и/или имеющиеся гидроксильные группы, омыляют ациламиногруппу и/или имеющиеся ацилоксигруппы.

Целевой продукт может быть выделен как в свободном виде, так и в виде его соли известными способами.

Для взаимодействия фурилпиримидина общей формулы 2 с амином общей формулы 3 растворяют фурилпиримидин в любом подходящем растворителе, преимущественно в диоксане, этаноле или триамиде гексаметилфосфорной кислоты. Взаимодействие с амином проводят при повышенной температуре, преимущественно при 50 — 100 С.

Нитруют соединения путем растворения их в концентрированной серной кислоте или уксусном ангидриде и смешивания с концентрированной азотной кислотой или смесью концентрированных азотной и серной кислот при минус 20 — плюс 40 С.

Ацилирование проводят путем обработки соединений ангидридами кислот или в основной среде, преимущественно в пиридине, взаимодействием с галогенидом кислоты.

Омыляют ациламиногруппу до соответствующей ацилоксигруппы по известному способу.

Пример 1. 2- (2-Фурил) -5- (2-метиламиноэтокси) пиримидин.

5,40 г 2- (2-фурил) -5- (2-п-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина растворяют в 75 мл этанола и кипятят с 50 мл водного раствора (35%-ного) метиламина в течение 18 час с обратным холодильником, Затем добавляют еще 25 мл раствора метиламина и кипячение продолжают еще 6 час. После этого раствор концентрируют, смешивают с водой, нейтрализуют 2 н. раствором едкого натра и продукт извлекают уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира высушивают, упаривают и осадок выкристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 2,2 r, т. пл. 105 С.

2- (5-Нитро-2-фурил) -5 - (2-метиламиноэтокси) пиримидингидрохлорид.

1,01 г 2- (2-фурил) -5- (2-метиламиноэтокси)пиримидина растворяют в 7 мл концентрированной серной кислоты, раствор охлаждают до 0 С и добавляют смесь 0,4 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 0,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 0 С, затем в течение 2 час при комнатной температуре. Массу выливают в ледяную воду, нейтрализуют едким натром, насыщают хлористым натрием и продукт извлекают ук5

55 б0 б5 сусным эфиром, Раствор уксусного эфира сушат, смешивают ео спиртовым раствором НС1, упаривают и осадок выкристаллизовывают из смеси метанол/этанол (1: 1), выход 0,1 г, т. пл. 235 С (с разложением).

Пр им ер 2. 2-(2-Фурил)-5-(2-(N-ацетил-2ацетоксиэтиламино) -этокси) пиримидин.

36,0 г 2- (2-фурил) -5- (2-п-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 30,6 г этаноламина кипятят в 400 мл этанола в течение 30 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют, смешивают с водой и едким натром и продукт выделяют с раствором уксусного эфира. Раствор уксусного эфира сушат, концентрируют, смешивают со 150 мл уксусного ангидрида и несколькими каплями концентрированной серной кислоты и нагревают до 100 С в течение 2 час. Раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из толуола, выход 12,9 г, т. пл. 100 С. . 2- (5-Нитро-2-фурил) -5- (2- (2 - гидроксиэтилам и но) этокси) пир и миди н-гидр охлорид.

12,9 г 2- (2-фурил-5- (2- (N-ацетил-2-атетоксиэтиламино) этокси) пиримидина растворяют в

80 мл уксусного ангидрида и при 0 С к раствору добавляют смесь 4,15 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 4,15 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение

1 час, выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и кипятят в течение 1 час со

1ОО мл 5 н. соляной кислоты с обратным холодильником. Затем массу упаривают в вакууме и остаток выкристаллизовывают из метанола, выход 7,1 r, т. пл. 214 С.

2- (5-Нитро-2-фурил) -5- (2- (2 - гидроксиэтиламино) этокси) пиримидин-гидрохлорид.

0,40 г 2- (5-нитро-2-фурил) -5- (2-и-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 0,24 г этаноламина перемешивают в 1 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в течение 1 час при 60 С, смешивают с водой и небольшим количеством 1 н. едкого натра и продукт выделяют уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира смешивают со спиртовым раствором соляной кислоты, упаривают и осадок выкристаллизовывают из метанола, выход 0,9 г.

Пример 3. 2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(2-(тетрагидро-2 - фурилметиламино) этокси) пиримидингидрохлорид.

0,81 г 2- (5-нитро-2-фурил) -5- (2-п-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 0,4 r тетрагидрофурфуриламина кипятят в 20 мл диоксана в течение 4 час с обратным холодильником. Затем раствор сгущают, поглощают водой, выделяют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира сушат, смешивают со спиртовым раствором НС1, упаривают и осадок перекристаллизовывают из этанола, выход 0,30 r, т. пл. 232 С.

Пример 4. 2- (5-Нитро-2-фурил) -5- (2- (Nацетилметиламино) этоксипиримидин.

3,5 г 2- (2-фурил) -5- (2-метил аминоэтокси) пиримидина нагревают в 50 мл уксусного ангидрида в течение 0,5 час до 100 С, затем ох458130

50

65 лаждают до 0,5 С и добавляют 1,65 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и

1,65 мл концентрированной серной кислоты, Массу продолжают еще перемешивать при охлаждении в течение 1 час, выливают в ледяную воду, продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, выход 1,94 г, т. пл. 153 С.

Пример 5. 2- (2-Фурил) -5- (2- (N-ацетилэтиламино) этокси) пиримидин.

5,4 г 2- (2-фурил) -5- (2-и-толуолсульфонилоксиэтокси) пиримидина и 15 мл этиламина кипятят в 70 мл этанола в течение 20 час с обратным холодильником. Затем массу концентрируют; смешивают с водой, доводят до щелочной реакции 2 н. едким натром, продукт выделяют с уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают, сушат и упаривают. Осадок смешивают с 40 мл уксусного ангидрида и двумя каплями концентрированной серной кислоты и нагревают в течение

1 час до 100 С. Затем смесь упаривают в вакууме, осадок смешивают с водой, доводят до щелочной реакции 2 н. едким натром, выделяют с уксусным эфиром, раствор уксусного эфира упаривают и осадок перекристаллизовывают из смеси диизопропиловый эфир/тетраидрофуран (2: 1), выход 3,3 г, т. пл. 133 С.

2- (5-Нитро-2-фурил) -5 — (2- (N - ацетилэтиламино) этокси) пиримидин.

3,3 r 2-(3-фурил)-5-(2-(N-ацетилэтиламино)этокси)-пиримидина растворяют в 20 мл ацетангидрида и при 0 — 5 С прикапывают смесь 1,3 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,48) и 1,3 мл концентрированной серной кислоты. Массу перемешивают в течение

1 час при охлаждении льдом, выливают в ледяную воду, продукт выделяют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают, сушат, упаривают и осадок перекристаллизовывают из этанола, выход 2,0 г, т. пл. 142 С.

Прим ер 6, 2-(2-Фурил)-3-(N-формил-2-ипропиламиноэтокси) пиримидин.

2,47 г 2- (2-фурил) -5- (2-и-пропиламиноэтокси) пиримидина растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и 80 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять на ночь. В вакууме смесь полностью упаривают и осадок перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 1,70 г, т. пл. 98 С.

2- (5-Нитро-2-фурил) -5- (N - формил-2-и-пропиламиноэтокси) пиримидин.

0,27 г 2- (2-фурил) -5- (N-формил-2-и-пропиламиноэтокси) пиримидина растворяют в 5 мл уксусного ангидрида, смешивают с 0,1 мл концентрированной серной кислоты и 0,1 мл концентрированной азотной кислоты при 0 С, при этой температуре еще 1 час перемешивают, выливают в ледяную воду и твердый продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 0,1 r продукта, т. пл. 132 С.

Пример 7. 2- (5-Нитро-2-фурил) -5- (2- (Nацетил-2 - гидроксиэтиламино) этокси) пиримидин.

3,78 г 2-(5-нитро-2-фурил)-5-(2-(N-ацетил-2ацетоксиэтиламино)этокси)пиримидина перемешивают при 40 С в 200 мл 1 и. соляной кислоты в течение 12 час, затем полностью упаривают в вакууме и осадок перекристаллизовывают из метанола, выход 1,1 г, т. пл.

179 С.

П р» м е р 8. 2- (2-фурил)-5-(2- (2 - оксипропиламинс) этокси) - пиримпдин.

18,2 г 2-(2-Фурил) - 5-(2- и - толуолсульфонилоксиэтокси)пиримидина кипятят с

18,8 г 2-гидроксипропиламина в 200 мл этанола в течение 20 час с обратным холодильником. Массу концентрируют, смешивают с водой и 1 н. едким натром, выделяют с уксусным эфиром и раствор уксусного эфира упаривают.

Осадок перекристаллизовывают из дпизопропилового эфира, Выход 9,3 r, т. пл. 100 С.

2- (2-Фурил) -5- (2- (N - ацетил - 2 — ацетоксипропиламино) этокси) пиримидин.

9,3 r 2-(2-фурил) -5- (2- (2-оксипропиламино)этокси)пиримидина растворяют в 100 мл ацетангидрида и смешивают с одной каплей концентрированной серной кислоты. Массу оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12 час, затем в течение 1 час подогревают на паровой бане, концентрируют и продукт очищают с помощью хроматографии на

300 г силикагеля в смеси метиленхлорид/ ацетон (1: 1), затем перекристаллизовывают из уксусного эфира, выход 6,7 r, т. пл. 121 С.

2- (5-Нитро-2-фурил) -5- (2- (N- ацетил-2-ацетоксипропиламино) этокси) пиримидин.

5,81 г 2- (2-фурил) -5- (2- (N-ацетил-2-ацетоксипропиламино) этокси) пиримидина растворяют в 80 мл ацетангидрида и при 0 С смешивают с 2,6 r концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 1,75 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают при 0 С в течение 1 час, выливают в ледяную воду, устанавливают рН 4,5 едким натром, выпавший продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, выход 3,9 г, т. пл. 123 С.

Предмет изобретения

Способ получения нитрофурилпиримидиновых производных общей формулы — г

Ы0 0 — Н вЂ” (Н,,— 3 где R — циклический или линейный насыщенный или ненасыщенный алкил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, который может быть замещен одной или двумя окси- или ацилоксигруппами или одной алкокси-, диалкиламино-, тетрагидрофурилили фенильной группой;

R — атом водорода пли ацильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы

458130

R — ХН

Составитель П. Сидяквн

Техред Т. Миронова

Корректор Е, Рогайлина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 2016/4 Изд. № 503 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R" — атом водорода или нитрогруппа;

Z — остаток эфира сульфокислоты, атом брома или хлора, подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы где R имеет приведенные значения, и затем полученные соединения, где R"—

5 атом водорода, нитруют и, в случае необходимости перед или после нитрования, ацилируют аминогруппу и/или имеющиеся гидроксильные группы, омыляют ациламиногруппу и/или имеющиеся ацилоксигруппы с последующим вы10 делением целевого продукта в виде свободного соединения или соли известными способами.