Способ получения производных тиазолхинолина

Способ получения производных тиазолхинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскии

Социалистических

Республик (i)) 458980 (61} дополнительный к патенту(22) Заявлено 25.10.72 (21) 1842519/23-4 (23) Приоритет26.10,71(32) (5l} М Кл С 076 33/16

С 074 91/42

Государственный комитет

Совотв Министров СССР оо делам изобротоний и открытий (33) Япония (31) 84846 (43) Опубликовано 30.01,75.Бтоллетень №4 (53) УДК 547 831 2:

: 547,789. 6(088. S) (45) Дата опубликования описания 17.О6.76 (72) Автори Иностранцы изобретения Ренцо Йохмори, Croye Кадоя, Сенкити Нагасаки, (Хидемаса Огава (Япония) о.

С0У

СОВ о

1

Во

- означает алкил, алкенилраци- з0

3 где и о1 имеют привеаенныо выше

6 у - оксигруппа или атом с соецинениями формулы Ш

r.àå R, значения; кал;

Й - алкилрацикал;

К вЂ” группа формулы -ОВ, Р или -HN Я

,Г&логена

Изобретение относится к способу получения новых проиэвоаных тиазолхинолина, характеризующихся высокой и продолжительной аффективностью антибактериального действия.

Основанный на известных реакциях ацилирования, прецлагаемый заявителем способ позволяет получать новые произвоаные тиазолхинолина, . облаааюшив лучшими свойствами, чем известные ранее структурные .аналоги.

Описывается способ получения соединений обшей формулы Х 0 8 О гце Я - алкиламиноалкил, питтернциноI алкил, алкилпиперициноалкил, морфолнно(алкил, оксоморфолиноалкил, алкилпиперазиноалкил, ацилоксалкил, оксиалкил, галондалкил или алкенилрадикал; Rl - алкил, пиперавинрадикал; Ц, — алкилпиперазин, алкиламиноалкилрадйкал.

Согласно преалагавмому способу соеци- нение общей формулы Х получают взаимо10 действием соединений формулы Ц

458980 где " имеют вышеуказанные значения;

Х - водород, галоген или оксигруппа.

При эюом Х и Y выбирают таким образом, чтобы они отличались друг от друга, 6

Реакцию в большинстве случаев проводят B сре,це соответствующего растворителя, причем ее следует проводить в присутствии акцептора кислоты. B качестве связывающего. кивлоту агента используют органическое или неорганическое основа ние, например карбонат калия, гидрат окиси натрия, триэтиламин и тому подобные соединения, или их смеси между собой. В качестве растворителя можно испольэоватк различные безводные растворителя, способные растворять соединения, отвечающие обшей формуле Ш и не вступающие в реакцию взаимодействия q исходными продуктами формулы П . Так например, для 20 этого можно испольэовать .циметилформамид, диметилсульфоксид,,цихлорэтан, спирты, в частности н-пропиловый, н-бутилоЪый спирт и т. д

Как правило, реакция завершается пол- И ностью спустя от 30 мин,цо 20 час, в интервале температур 20-200оС, с хорошим: выходом целевого продукта, Некоторые иэ соединений общей формулы Х (P обозначает замещенный амико- ЗО

8 алкилоксильный,, замешенный аминоалкиламиновый, алкилпиперазиновый или другой радикал) могут бысть превращены в соль четвертичного аммониевого основания с использованием различных алкилирующих агентов, в частности диметилсульфат или метилиодид, или соль с органической или минеральной кислотой.

Пример 1. 3 r 6-атил-2,3,6,9-тетрагицро-3-метил-2, 9-диоксотиаэол- (5,4- l -хинолин-8-карбоновой кислоты, 8,2 г порошкообразного: карбоната калия перемешивают в 60 мл .циметилформамида (ДМФ). Не прекращая перемещивания, смесь нагревают 2 час при 100 С, добав-," ляют 5,2 г гидрохлорица .циэтиламиноэтил» о хлсфяда и продолжают нагревать при 100 С еше 2 час.

Затем ДМФ упаривают досуха в вакууме, 6а а остаток забирают в воду. Выпавшие кри- сталлы собирают на фильтре и перекристал- лизовывают иэ смеси хлопоформа с этанолом. Выхоц диэтиламиноэтил-б-этил-2,3, 6,0-тетрагицро-3-метил-2,9;диоксотиазол- 66

- (5,4- f 1 -хинолин-8-карбоксилата

3,4 r (85% от теоретического); т. пл.

21 7»21 оос, Гжцюхлориц получают послв раствореиия процуктв в соляной кислоте и упарива- 60 ния образующегося раствора; т. пл. более

300оС (метанол-ацетон).

Вычислено, %: С 52,45, Н 6,16, Й 9,18.

С Н М О3 ° НС1 ° Н О.

Найцено, %: С 52,51, Н 5,92, (4 9,04, Пример ы 2-7. Аналогично примеру 1 -получают следующие соединения

А, Диэтиламиноэтил-2,3,6,9-тетрагидро-3,6-диметил-2,9-диоксотиаэол- (5,4- f )-хинолин-8-карбоксилатгидрохлорид. Выход

76% (0T теоретического);. т. пл. более

300 С Вычислено, %3 С 50,38р, Н 6,01;

И 9,28.

С 9Н К 3049 ° 1,5 Н20.

Найцено, %: С 50,46; Н 5,65;

К 9,30, Б. Диэтиламиноэтил-б-этил-2,3,6,9-тетрагидро-3-метил-2, 9-диоксотиаэол-(5,4 )) -хинолин-8-карбоксилатгидрохлориa.

Выхоц 72% -от. теоретического;. т, пл. более 300 С.

Вычислено, %: С 48,27; Н 5,85;

Й 9,38.

04 °

Найдено, %: С 48,25; Н 5,45;

М 9,52 .

В, Гидрохлорид,циметиламинопропил-6-атил-2,3,6,9-тетрагицро-3-метил-2,9

-,циоксотиазол- .5,4- f -хинолин-8-карбоксилата.

Выхоц 75% от теоретического; т, пл. более 300оС, Вычислено, %: С 49,39; Н 6,11) ф 9,10, 19 23 3 4 2

Найдено, %; С 48,78; Н 6,70; 9,28, Г. Гидрохлорид пиперидиноэтил-6-этил

-2,3,6,9 тетрагидро-3-метил-2,9-диоксо- тиаэол- (5,4- f j -хинолин-8-карбоксилата.

Выход 88% от теоретического; т. пл.; более 300оС.

Вычислено, %: С 53,66; Н 6,10;

Й 8,77.

С Н И 0$НС1 Но

Найдено, %: С 52,21; Н 5,87;

К 8,47.

Д, Гицрохлорид 2-;метилопиперидиноэтил.

-6-атил-2,3,6,9-тетрагицро-3-метил 2,8»

-диоксотиазол- (5,4- f ) -хинолин-8»кар- боксилата. Выход 76% от теоретического т. пл. 205«207оС.

4589 90. П р и и е р 11. К 180 мл диметил:формамнца цобавляют 6,08 r 6-этил -2 3 6 9-тетрагпцро-3-метил-=,9циоксощ тиазол- (5,4- I ) -хинолян-8-карбоновой кислоты, 8,3 r карбоната калия в вице тонкоц1»сперсногс порошка и 8,2 r нормаль ного бутилхлорнца. После этого смесь нагревают в течение 2 час при температущ ре 100 С (тек»пература баии) с одновре к»енным интенсивным. перемеш1»ва»»ием.

После завершения реакц;ш раствс»р1»тель

УЦЯ11ЯК»Т ИЭ СМЕСИ БЫП»»Р»»B»»HHQ»» а ПОЛУ ченный при этом остаток зло»»рают в воцу.

Нерасгвор»»вши»»сл мат риал собир»»от на

»»> ю р

» ильтре и перекр»»стал »и»О»»»»вл»0ГГ из смО си х:lороформа с сер»»и»м зф»»ром» по.»уча ют > 5 г (76" .от Tt .îðå» 1» .ñ» îãî) р

HO ò1»,"1 » - 3 1 и;i- . . 1»» ° > — l ° 1 р»(»; » с ъ а

5g -метил-2,,.!-диоксот»»»», »о;» »» »- »- „ -хяцо

Вычислено, %: C 52,63; H 6,42;

М 8;37

С Н и 048 НС8, .

Найдено, %; С 52,18; Н 5,93;

Й 8,20.

Е. Гидрохлорид морфолиноэфил-6-этип-2,3,6, 9-тетрагидро-3-метил-2,9-диоксо) тиазол- (5,4- $ ) -хинопин-8-карбоксила та, Выход 74% от теоретического; т, пп. более 300оС.

Вычислено, %: С 49,94; Н 5,66;

Й 8,74.

С Н М 0 3 ° HC1 ° 15 Н О.

20 23

Найдено» %: С 49,93; Н 5,36;

Я 8,34.

П р и м 9 р 8. К 120 мп диметил(Формамица добавляют,6,08 г 6-этил-2,3,6,9гетрагидро-3 метил-2,9-диоксо. тиаэол- t,5,4- ) -хинопин-8" карбоновой . кислоты, 8,3 г карбаната калия в виде .тонкоцисперсного порошка и 10,2 r хлорметилбенэоата. После этого реакционную смесь нагревают в течение 5 час при 100оС с одновременным перемешиванием, Далее растворитель упаривают,цосуха в вакууме, а полученный остаток заби,рают в воцу. Выпавший при атом осадок собирают на фильтре и перекристаллизовывают из смеси диметилформамида с метиловым спиртом в соотношении 1:1, получают 4,38 г (50% от теоретического) бензоилоксиметип-б-атил-2,3,6, 9-тетрагидро-З-метил»2,9-диоксотиаэол- (5,4- )

-хинолин-8-карбоксипата в вице бесцветных иглоподобных кристаллов; т. пл.

236 238оС

Вычислено, %: С 59,05; Н 4,28;

Й 6,26.

С Н N 0 Я ° 05H 0.

Найдено» %: С 59,01; Н 4,18; И 6,32.

Пример 9. К 250, мл диметилфор . мамнца,цобавляют 7,6 г б-этил-2,3,6,9- гетрагидро-З-метил-2,9-циоксотиазол- t5,4- Ц -хинолин-8-карбоновой кислоты, 10,3 r карбоната калия в виде тонкодисперсного порошка н 1 3,3 г хпорметнлацетата. После этого реакционную смесь нагревают в течение 5 час прн 1 00 С с о одновременным перемешиванием. Далее смесь профнльтровывают и вы,целяют из нее нерастворимые компоненты. Полученный фильтрат концентрируют в Ьакууме, е к остатку,цобавляют раствор шелочи; выпавший при этом осадок собирают на фильтре и кристаллизуют из смеси циме тилформамнца с метиловым спиртом. Полуо чают 4,22 г (44,8% от теоретического)

: апетоксиметил-б-атил-2,3,6,9-тетрагцдро

, -З-метил-2,9-диоксотиазол- 5»4- f ) -хв ! нолин-8-карбоксилата в виде бесцветных ! иглоподобных кристаллов; т. пл. 257оС, (с разложением}, Вычислено, %: С 54,24, Н 4,29, Й 7,44.

С. Н„И, О с3

Найдено, %: С 53,24, Н 4,34, И 7,4Х, Пример 10. К 250 мл диметип,формамида добавляют 5,0 г 6-метилI -2,3,6,9-тетрагидро-3-метил-2, 9-диоксо тиазол- (5,4- f ) -хинолин-8-карбоновой кислоты, 7,0 г карбоната калия в виде тонкодисперсного порошка; и 6,25 г хлорметилпивалата. После этого смесь о нагревают в течение 2 час прн 100 С с

: одновременным перемешиванием и профильт2Î

;ровывают .„с целью удаления нераст ори-! мых компонентов. Полученный при атом

I фнпьтрат концентрируют цосуха в вакууме, а остаток экстрагируют 500 мл хпорорэрма. Экстракт промывают водой и сушат, 25 Затем хлороформ из раствора удаляют

jäèoòH»1ëÿöèoêHoé перегородкой, а полученный остаток перекристаплизовывают из . смеси диметилформамида с метнповым спиртом. Получают 5,22 г (76% от теоре; тического) пнвапоилоксиметил-6-этяп -2,3,6,9-тетрагицро-3=метил-2,9-,цноксо

; тиазол- (5»4- ) ) -хинопнн-8-карбокснлата .и виде бесцветных иглопоцобных кристаллов; ". пл. 270-271оС, Вычислено» С 57»40» Н 5»30» N 6»70+

20 22 2 6

Найцено, %: С 57,26; Н 5,20;

И 6,81.

Найдено, %: С 54,18; Н 5,02; 3.3,30.

Пример 3 6, К 180 мл н-бутилово

55 го спирта,цобавляют 3,2 г хлорица 6-атил-2, 3,6, 9 тeтpаrидpo-З-метил-2,9-.цгоксотиазол- (5,4- f j -хинолин-8-кар-".к боновой кислоты. После этого приготовлен- ную смесь перемешивают при комнатной

60 .температуре в течение 30 мин с послепин-8-карбоксилата в виде бесцветного порошка; т. w,. 232-234оС, Вычислено, %: С 59,98; Н 5,59;

И 7,77

С18Н20 N 0048 .

fjj

Найдено, %: С 60,13; Н 5,55;

N7,88.

Пример 12. К 100 мл диметилформамнда добавляют 3,3 г 3-аллил2,3,6, 9-тетрагидро-б-этип-2,9-,циоксотиазол- I.5,4- f ) -хинопин-8-карбоновой кислоты, 4,2 г карбоната калия в виде тонкоцисперсного порошка и 0,4 г аллилбромица.

После этого реакционную смесь нагревают при 100оС (температура баки в течение 3 час с одновременным перемеши ванием. После завершения рвакции растворитель упаривают из реакционной смеси, а полученный остаток забирают в воду.

Целевой продукт собирают на фильтре и пврекристаллизовывают из., метилового спирта. Получают 3.2,2 г (58,8% от теоретического) аллил-3-аплил-6-метил4)!»

2,3,6,9ветрагидро-2,9-.цисксотиазол-(5,4- fj -хинопин-8-карбоксилата в виде бесцветных иглоподобчых кристаллов; т, пл. 202-204оС

Вычислено,%: С 60,87; Н 4,97; 7,47

ЗО

19 28 2 2. 1/4Н О

Найдено,%: С 60,64; A 4,4-8; 7„42 и р и м в р 13, К 150 мл диметипфор мамида добавляют 3,04 г, 6-этип-2,3,6,9-тетрагидро-Ç-метил-2, 9-дкоксотиазоп- $5,4- I ) -хинолин-8-карбоновой кислоты, 6,9 г карбоната калия в вице тонкодисперснога. рошо ного порошка и 4,8 г ф -хлорэтип-3- 4с

-оксоморфолина, После этого реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение о

1,5 час с одновременным перемешиванивм.р

Далее реакционную смесь профильтровывают, а фильтрат концентрируют в вакууме 45 досуха. Полученный при этом остаток экстрагируют хлороформом и сушат. После этого растворитель упаривают, а полученный осадок перекристаллизовывают из диметилформамица. Получают 2,36 г (55% бц от теоретического 3-оксоморфолинэтил-6-этил-2,3,6, 8-тетрагицро-З-метил-2,9-диоксотиазол- t 5,4- ) -жиколин-8-карбоксилата в виде бесцветных игпоподобкых кристаллов; т. пл. 243-245оС

Вычислено, С 55,67; Н 4,91; g 8,73.

20 21 3 6

Найдено, %:, .С 56,19; Н 4,49;

N 10,17.

1 р и м е р 14 K 150 мп циметнп, Жрмамида добавляют 3,04 г 6-этил=-2,3,6,9-твтрагидро-З-метил-2,9»диоксотиазол-e(5,4- () -хинолин-8-карбоновой, киспотЪ, 6,9 г карбоната калия в виде тонкоцисперсного порошка и 4,47 г

И -хлорэтил — 2-оксазолидина, затем ре: акционную смесь выдерживают при температуре 100оС в течение 2,5 час с однсьврвменным перемешиванивм и профильтровывают с целью удаления из нее нерастворимых материалов, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный при этом остаток забирают в бензоп. Полученные кристал, лы собирают на фильтре, промывают воцой и нерекристаллиэовывают из этилового спирта, Получают 2,14 г (51,2% от творе тического) 6-этип-2 „3,6, » -тетрагидрО-3метил-2,8- циоксотиаэол- (5,4- t ) -хинолин-8-карбоксилата в виде бесцветных иглоподобных кристаллов; т. пл. 221-223оС

223 С.

Вычислено, %", С 54,67; Н 4,59

N 10,07, 18 18 3 6

Найдено, %: С 54,67; H 4,79; - Ою »

Пример 15. K 150 мп дихпор этака добавляют 2,1 г хлорида 6-этил-2 „3 6, B-тетрагицро-З-метил-2, 8-диоксотиазоп- (5,4- /) -хикопин-8-карбоновой кислоты.. После этого в приготовленную суспензию по каплям при кепрерывном пере;, ешивании а ледяной бане,цобавпяют раствор 0,7 г Я -метиппиперазина в

Ф ,20 мл цихлорэтана, Выдерживают при ком» наткой температуре в течение 1,5 час.

Выделившийся белый осадок собирают на фильтре и перекристаллиэовывают из изобутипового спирта, Получают 2,2 г (80,5% от теоретического) 6-этил-2,3,6, 9-твтрагицро-3-метил-8-(4-метилпиперазин)-карбонил-2,9-диоксотиазоп- (5,4- Ц» -хииолингидрохлорида в виде бесцветных иглоподобных кристаплов; т, пп. 253255оС.

Вычислено, %: С 54,22; Н 5,03;

N 13,31.

3 8 20 И 4030 НС1

4589 80

О

К 3 сои

)5 о.

С0У! т

Составите.1ь Б.т1еРноа редактор Л.Герасимова Теаред А.Камышникова корректор Е мелева и...м }Я

Ти рати

Заказ 5 т та

Подписное!

1!1!ПАВИИ Государственного комитета Совета Министров (ССРт

llo дедам и обретений и открытий

Москва, 1 l3035, Раугискан иаб., 4

Филиал ППП Патенти, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 дующим концентрированием ее в вакууме досуха, К остатку, который при этом получается, добавляют воду, а кристаллы со-. бирают на фильтре. Получают 3,2 г (89% от теоретического) н-бутил-6-этил-

-2,3,6, 9-тетрагицро-3-метил-2, 9-диоксотиазол- )5,4- ff -николин-8«карбоксилата в виде бесцветных иглойодобных кристаллов.

Вычислено, 7о: С, 59,98; Н 5,59;

М 7,77.

С1 8Н20 М 2049 °

Найдено, %: С 59,672; Н 5,38;

7,81, Пример 17. К 100 мл диметилформамида добавляют 3,04 г 6-этил-2,3,6,9«тетрагидро-3-метил-2,9-,циоксотиазол- (5,4- /) -хинолин-8-карбоновой кислоты, 5,52 rlкарбоната калия в вице порошка и 5,0 г этиленбромгидрина. Приготовленную смесь выдерживают при

100 С в течение 4 час. Далее из смеси удаляют нерЬстворившиеся материалы и рй концентрируют ее в вакууме. К полученное му остатку, добавляют воду. Выпавший при этом осадок собирают на фильтре и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 1,9 р (54,4% от теоретиче» 39 ского) оксиметил-б-этил-2,3,6,9-тетрагидро-3-метил-2,9-,циоксотиазол- (5,4-хинолин-8-карбоксилата в виде бесцветных иглопоцобных кристаллов; т. пл. 248-250оС . 35

Вычислено, %: С 55,16; Н 5,63;

N 8904.

С16Н16 205

Найдено, %: С 55,06; Н 4,56; 8,12

Формула изобретения

1. Способ получения производных тиазоа:хинолина обшей формулы Х! 1 б

r где R означает алкил или алкеннлради ! кал; и . - алкилрадикал; A - один из радикалов обшей фсфмулы -О Й, Я

NHA2 где Д вЂ” алкиламиноалкил, пиперидино алкил, алкилпиперидиноалкил, морфолино алкил, оксоморфолиноалкил, алкилпиреI

Ф, разиноалкил, оксиалкил, галоидалкил, lалкенилрадикад; P, - алкилпиперазино»

1 !

l вый радикал Д вЂ” алкилпиперазин, алкил2 аминоалкилрадикал, о т л и ч а ю ш и йс я тем„что соединение обшей формулы

3 6 значения:

Ъ означает оксигрупг.у или атом галогена, подвергают взаимодействию с соедине:ниями обшей формулы П1

Пт где R имеет значение, указанное выше:

Х - воцороц, галоген или оксигруппа, с последующим выцелением целевых продуктов обычными приемами.

2. Способ по п. 1,!о т л и ч а юll ш и и с я тем, что Х и Y выбирают из сочетания, в котором они отличаются друг ° . от друга.