Способ получения 1-фенил-(о,м,п-алкоксифенил)-циклопентил-1- пенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

!

ОПИСАНИЕ"

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМ У С ЗИДЕТЕЛЬСТ ВУ

1 (ii)459076

Сеюэ Советскка

Соцналнсткчееккк

Республик (61) Лополнительное и авт. свид-ву (22) Заявлено 190772 (21) 18 13375/23-04 с присоединением заявки Pk— (23) Приоритет

Опубликовано 050379. Бюллетень М 9

Лата опубликования описания 050379 (51) М. Кл.

С 07 D 499/4 б

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и отирытий (53) УДК547.789.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

А.Л.Мнджоян, M,Ã.Цинкер, Ю.З.Тер-Захарян, Ш.Г.Оганян, А.P.Oâàêèìÿí и Ш.Л.Мнджоян (71) Заявитель

Институт тонкой органической химии им.А.Л.Мнджояна (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я 1-ФЕНИЛ- (О, М, П-АЛКОКСИФЕНИЛ)—

-ЦИКЛОПЕНТ ИЛ- 1-ПЕНИЦИЛЛИНОВ

С. — COOK

Изобретение относится к области получения производных пенициллинов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 6-ацил- О пенициллинов, заключающийся в ацилировании 6-аминопенициллановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом.

Предлагают способ получения соеди-10 нений общей формулы сн, / С вЂ” ао-мн

6н в gg о нМ is где % — атом водорода или алкоксирадикалы в о, м, п-поло>хениях, содержащие 1-5 атомов углерода в алкиль- Я0 ной группе, по которому 6-аминопеИициллановую кислоту обрабатывают а цилирующим are íòîì — хлора нг идридом кислоты общей формулы где % имеет указанное значение, в среде органического растворителя ЗО с последующим выделением целевых продуктов известными методами .

При обработке ацилирующим агентом, где R = Н, реакцию ацилирования проводят в водно-ацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия. При обработке ацилирующим агентом, где R — о,м,п, -алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацетоне в присутствии триэтиламина и этилхлорформиата.

Пример 1. 1-Фенилциклопентил-1-пенициллин.

К раствору 20,8 г (0,1 моль) хлоракгидрида 1-фенилциклопентан-1-к арбоновой кислоты s 200 мл абсолютного ацетона при перемешивании и охлаждении до 0 С в течение 1 ч добавляют раствор 21,6 r (0,1 моль), 6-АПК и 25 г бикарбоната натрия в смеси 450 мл воды и 200 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при охлаждении и 4 ч при комнатной температуре, затем экстраги. руют дважды эфиром. Эфирную вытяжку отбрасывают, а водный слой охлаждают до 5-7 С добавляют к нему 100 мл эфира и при перемешивании подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 2,0.

ЭФирный слой отделяют, подкисленный

459 водный слой дополнительно экстрагируют эфиром Соединенные эфирные экстракты промывают ледяной водой и встряхивают с безводным сернокислым натрием. Из эфирного экстракта пенициллин извлекают дробным добавлением 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия до. рН 6,5-7 в водном слое. Последний отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром. Выход 10 натриевой соли 29,7 r (72,5% от теоретического. Небольшое количество натриевой соли переведено в пенициллинкислоту; т.пл. 114 †1 С (см. таблицу)

П р. и м е р 2., 1- (и-Этоксифенил-циклопент ил-1-пенициллин .

К раствору 4,68 r (О, 02 моль)

1- (-п-этоксифенил) -циклопентан-1-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона при перемешивании и охлаждении до О С прибавляют 2,4 r (Ь, 024 моль) триэтиламина в 40 мл абсолютного ацетона и 3 г (0,028моль) этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона. Смесь перемешивают 30 мин 25 при 0 C и 2 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывают. Фильтрат прибавляют к смеси, содержащей 5,6 r (0,026 моль)

6-йПК в 120 мл ацетона и 100 мл 3

2„5%-ного раствора бикарбоната натрия.

Смесь перемешивают 4 ч, прибавляют

100 мп воды и в вакууме при охлаждении отгоняют большую часть ацетона.

Остаток экстрагируют эфиром, водный слой подкисляют 1 н. соляной кислотой до рн 2,0 при охлаждении и перемешивании. Выделившуюся пенициллин-кислоту экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой и в течение 20 мин взбалтывают с 5 г активированного угля и безводным сернокислым натрием. Этилапетатный раствор отфильтровывают; часть оставляют для выделения кислоты, которую выкристаллизовывают из петролейного эфира, а остальную часть обрабатывают

8%-ным раствором бикарбоната натрия до рн 7,0 в водном слое. Водный слой отделяют, промывают эфиром и лиофилизируют. Выход 6,6 r (73,6% от теоретического) (натриевая соль).

Температура плавления пенициллинкислоты 128-130 С. Остальные пени- циллины с п- алкоксильными остатками получены аналогично (см. таблицу, ХП-ХУЕ) .

Пример 3, 1-(м-Пропоксифенил)° циклопентил-1-пенициллин.

К. раствору 4,96 r (О, 02 моль)

1-(м-пропоксифенил)-циклолентан-1«карбоновой кислоты в 60 мп абсолютного ацетона, охлажденному до O С, прибавляют при перемешивании 2,4 г

076 (0,02 моль) триэтиламина в 40 мл абсолютного ацетона и Зг (О, 028моль) этилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона. Перемешивание продолжают еще 30 мин при О С и 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат прибавляют к смеси 120 мл водного раствора 0,02 моль б-AIIK и 9 г бикарбоната натрия и 100 мл ацетона, Смесь перемешивают 3 ч, экстрагируют эфиром. Отделяют водный слой, подкисляют его 1 н. раствором соляной кислоты при 6-7 С до рн 2,0 экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем, 5 фильтруют и фильтрат подщелачивают

8%-ным раствором бикарбоната натрия до рн 6,5-7,0. Водный слой отделяют,экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром.

Получают 6,12 г натриевой соли (65,4% от теоретического) . Часть натриевой соли переводят в пенициллин-кислоту для определения некоторых физико-химических констант, т.пл.кислоты 105-107 С. Все остальные пенициллины с м-алкоксильными: остатками получены аналогичным спо собом (см. таблицу, !(, y() .

Пример 4. 1-(о-Бутоксифенил)—

-циклопентил-1-пенициллин, Раствор 5,24 r (0,02 моль)

1-(о-бутоксифенил)-циклопентан-1-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного ацетона охлаждают до О"С, приоавляют 2,4 r (0,02 моль) триэтиламина в 20 мл абсолютного ацетона и затем по каплям при перемешивании 3 г (0,028 моль) зтилхлорформиата в 20 мл абсолютного ацетона, 0 перемешивают еще 30 мин при О С и 2 ч при 20 С, фильтруют и фильтрат прибавляют к 180 мл водного раствора 0,02 моль б-AIIK и 9 г бикарбоната натрия и 150 мл ацетона. Смесь перемешивают 3 ч, экстрагируют эфиром, отделяют водный слой, подкисляют его 1 н. раствором соляной кислоты при 6-7 С до рН 2,0 и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встряхивают с безводным сернокислым натрием и углем, .фильтруют и фильтратподщелачивают 8%-ным раствором бикарбоната натрия до рН

6,5-7,0. Водный слой отделяют, экстрагируют эфиром и подвергают лиофильной сушке. Кристаллический остаток растирают с абсолютным эфиром. Выход натриевой соли 6,13 r (63,6% от теоретического), т.лл, пенициллин-кислоты

84„8бос.

60 В таблице приведены синтезированные 1-фенил-(-о,м,п,-алкокснфенил)—

-циклопентил-1-пенициллины, полученные в соответствии с изложенными выше примерами;

1 Ф хо

Q ÎL а ц

0ХO, 3С О Г.

Ю

СЧ !

° -4 а

СЧ

Г» л о

СЧ ! » л

Ю

СЧ !

lA

4 а» п3 о

Z 04 х х ц

41И о о о о!Л3 E, i,y, ! I! à —: —: !О 1

4О Ц 1=

,!4 а ! и о а

lV X e Z C .л

Ю

СО

l л

Ю

CO !

Ю сФ

Ю а

4.С>

° Ф

ЧЪ л

Ю а

Ю

СЗГ lO л а о

Г \ С

Гз

433

Ц о—

Д с ию

lA с

С 4 л

СЧ

lA с

CO

CO

° Ф с

tA

IA л с3 с

О а л м

4О с

CO

tA с

СЧ

Г с

Ю м л с

Ю л

lO с

ГО с

° Ф ! с

Ю

Ю

1 с

1 с

1 сФ

ГЧ

°, Î0

CO с л о х

Э

Ц о х

СО

CO л с !

О

4О 3 с

CO

4 л

4О с

ГС3

C3t

СО с

Ю с

lO CO

СЧ Ю с с

«4

СЧ с !

Ch CO

4О с с lO 1О

С»

СЧ с

СО

Ю ., с!

СЧ с

1О! »

СЧ с

С

СЧ с

tA

° ° ,а

41Г3

444 о

° ЮЪ х

ЧГ

СГ! о

44 г

43 х

f4I и

Cf3 о

4Ч у о х

441 и

С/Ъ х с4 х

М

4II о

4 4

X х

СЛ о

z о х и

Cll о

Х х"

44 и

Q3 у

Q х

44 и! а о

I

О 43 ! н

«с Е а

tfI о

44

4 4 т

CIl

4п о х

44

СС3 л 4l с4

С/3 о

z х о

С4

1 с3Г а 3

° °

° 3Г л

СЧ С!с

4 М с

СО Г е о !

» с с

С »

lA

СЧ с

СЧ а с ! 43 м с

ГlA м с

Г о х

4!3

Ц

СС ф

° Ф с lO м м с3 СЧ с с lO 1О а л с

Ю

СЧ с

М:) СО

СЧ с О

lA М с с

4О 4СГ л

44 с

lA а с

СО

СЧ

1О!

Ю! » м с

Ch

Ю

СЧ !

СО 3

СЧ

C3t М с

CO 00

01 СЧ л

С»

1 а

Ю

Г4

Ю

Ch

Ю

СО

CO 0D

Ю о

Г4 с3

СЧ

Ю л м

СЧ м

1 м

СЧ

СО

1 сГ

4 сР

4 л м 1О с с м

1О ГГЧ с 4О

4СГ

С CO с

Ch

lA с

Ю

О1

Ю LO О с м

Ц о

Х ГЮ

СО о х и ! о о х f ю

1 о. ГГГ м

1 о

Г х и ! о

g !

1 о х и

1 о

СГ4 к

1 о и о о х и !

С о х и о о

I4l х

v v

1 1

С о о

1

1 о

I х и

1 о х Ф

I о о х и

I о

О х и

1 о х и

I о

Х Э и х

Э

ГЛ

4-4

Р»

ГЛ

4-4

Г-4

° -4

4-4

I . Ю

,Г„

И, 3

4 ф

I

IO

43

1 ! и !

1 ! 1. 4 1

Е I Q)

u„

t0 Я

Ц 43 Ц оооо ох 3

Ю Ю Ю

44 Г"4 С 4

Г С Г л а ю ю

Сб С СО

С !

Ю Ю С

C3 3 с3

Ю 1О lO

I Л 4

I а а с с с

СЧ IO ГО

СО CO

<4 -4 4

ГЧ CO сГ

Г 4О ЧР с с с ю o o а ю а

СЧ ° 4 СЧ Г Г Г л л

In O lA

Ю

\Р 4О Ю

Л 4 а ю о

CO !» C0

Л 4

Ю Ю Ю с3 IA с3

1О 4О \О

-4 Л сГ Ch Ch с с с

lA lA а а с0 с0 л

4 О1 а

ГО 1О С с

Ю Ю Ю

IA

o o44 44

Ч> 40

С4 С4 х х

44

О4

v u а

g в о н

Ф

ы . 40

Id

Ц о

1 о

Д

433

l4 ь о !

459076

Формула изобретения

1..Способ получения 1-фенил- (о,м, п,-алкоксифенил)-циклопентил-,1-пенициллинов общей формулы

СН

С вЂ” СО МН 0Н х — p

8 с-соон снД где к имеет укаэанное значение, в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при обработке ацилирующим агентом, где R -а Н, реакцию ацилирования проводят в водноацетоновой среде в присутствии бикарбоната натрия.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что, при обработке ацилирующим агентом, где R о,м,п,-алкоксигруппы, реакцию ацилирования проводят в абсолютном ацетоне в присутствии триэтиламина и зтилхлорформиата.

Составитель E.Ñoêîëoâà

Редактор Л.Письман Техреду В. 1ужик КорректорЛ.Веселовская

Эакаэ 868/61 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ 1 осударственнoro комите-.а СССP по делам изобретений и открытий

113035с Москва Ж-35 Раушская наб.с д.4l5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная,4