Способ получения пиридилпиперазинов или их солей

Способ получения пиридилпиперазинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е п> 460624

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 076 31/24

С 07с1 51/70 (22) 3 аявлено 12.05.72 (21) 1785482!23-4 (32) Приоритет 14.05.71 (31) 14877 (33) Великобритания

Опубликовано 15.02.75. Бюллетень М 6 (53) УДК 54 7,828.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жильбер Ренье, Роже Каневари и Жак Дюольт (Франция) Иностранная фирма

«Сьянс Уньон Э Ко Сосьете Франсез де Решерш Медикаль» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛПИПЕРАЗИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения не описанных ранее производных пиридилпиперазинов, могущих найти применение в фармацевтической химии.

В литературе широко известен метод ацилирования с помощью смешанных ангидридов.

Использование этого способа применительно к производным пиридилпиперазинов дало

5 возможность получить новые соединения общей формулы 1

/ л Ц2N — ИВ1,— COAH1СН СН2 Ю N 82

N где Het обозначает пиридиловый, пиримидиловый, пиридазиловый или пиразиловый радикал; К вЂ” атом водорода или низший алкильный радикал, содержащий 1 — 4 углерод- 10 ных атомов; R — атом водорода или низший алкильный, алкоксильный радикал, содержащий 1 — 4 углеродных атомов, обладающих

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что аминоэтильное производное пиперазилпиридина общей формулы II

46О624 б г

Jl ЙХЗ ОКН НС1 ОБК14Н2 112™ . 2

5

20 где R> и Rz имеют указанное выше значение, подвергают конденсации со смешанным ангидридом общей формулы III п — СН,CONH — Het — СООСООС,Н, где R,, Rq, Het имеют указанные выше значения, подвергают селективному гидролизу.

Аминоэтильное производное пиперазилпиридина общей формулы II, взятое в избыточном количестве, конденсируют смешанным ангидридом, полученным из и-ацетиламинированной гетероциклической карахановой кислоты. Полученный при этом амид общей формулы IV либо кристаллизуется в растворителе, что позволяет выделить его фильтрацией, либо его выделяют экстракцией из реакционной массы минеральной кислотой.

Селективный гидролиз осуществляют спиртовым раствором гидрата окиси натрия или калия нагреванием при температуре, не превышающей +40 С в течение короткого промежутка времени.

Соединения общей формулы 1 представляют собой слабые основания, которые могут образовывать соли с сильными минеральными или органическими кислотами, В качестве кислот следует упомянуть такие минеральные кислоты, как соляную, бромистоводородную, серную и фосфорную кислоты, а также органические кислоты: уксусную, пропионовую, малеиновую, фумаровую, винную, лимонную, щавелевую, бензойную кислоты, метансульфокислоту и изетионовую кислоту.

Пример 1. 1-(б-Аминоникотиноиламидоэтил) -4- (2-пиридил) -пипер азин

H2x, / 005HCH20H2-х к

2Т

/ 3Т

К раствору 14,4 r (0,08 моль) б-ацетамидоникотиновой кислоты в 300 мл безводного диметилформамида добавляют 16,1 г (0,16 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до — 10 С, прибавляют по каплям в течение

15 мин раствор 17,3 r (0,16 моль) этилхлорформиата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение

2 ч при — 10 С, а затем в нее добавляют в течение 20 мин при температуре, которая не должна превышать — 5 С, 34,6 г (0,16 моль)

1- (аминоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение

18 ч при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы образовавшегося хлоргндрата триэтиламина, а фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Маслоподобный остаток растворяют в 75 мл безводного этилового спирта и профильтрованный раствор оставля25

55 где Het имеет указанное выше значение и образующееся при этом ацетамидное производное общей формулы IV ют для кристаллизации в холодильнике. Таким образом получают 22,8 г 1-(б-ацетамидоникотиноиламидоэтил) -4- (2-пиридил) - пиперазин в виде кристаллов бежевого цвета с т. пл. 190 — 192 С. После этого 22,5 г (0,061 моль) этих кристаллов растворяют в

1300 мл этилового спирта и прибавляют раствор 6,9 г гидрата окиси калия в 9 мл воды и нагревают в течение 15 мин при 40 С. По истечении этого промежутка времени растворитель упаривают до объема 50 мл и оставляют кристаллизоваться на ночь в холодильнике.

При этом образуется 15,5 г кристаллов, которые после перекристаллизации из 300 мл изопропилового спирта дают 12 r (60О/о) чистого

1-(6-аминоникотиноиламидоэтил) — 4 -(2 - пиридил)-пиперазина с т. пл. 169 †1 С.

Найдено, о/о. .С 61,98; Н 6,84; N 25,36.

Вычислено, /р. .С 62,56; Н 6,79; N 25,75, Пример 2. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил)-4-(б-метил-2-пиридил)-пиперазин, т. пл.

179 — 181 С (безводный изопропиловый спирт), выход 69,5 о/о.

Найдено, /о. С 62,73; Н 7,12; N 23,84.

Вычислено, /О. С 63,51; Н 7,11; .N 24,69.

Получают из 1-(6- ацетамидоникотиноиламидоэтил) -4- (6-метил-2-пиридил) — пиперазина (т. пл, 208 — 211 С), который получают из

6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1- (аминоэтил) -4- (6-метил-2-пиридил) -пиперазина.

Пример 3. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил) -4- (4-метил-2-пиридил) -пипер азина, т. пл, 176 — 177 С (безводный метиловый спирт), выход 76,5

Найдено, %. С 62,94; Н 7,18; N 24,30.

Вычислено, /О. С 63,51; Н 7,11; N 24,69.

Получают из 1- (б-ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(4-метил — 2 — пиридил) - пиперазина (т. пл. 175 — 178 С), который, в свою очередь, получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1- (амипоэтил) -4- (4-метил-2-пиридил) -пиперазина.

Пример 4. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил) -4- (б- метокси - 2 - пиридил) — пиперазин, т. пл. 144 — 145 С (этилацетат), выход 65/о.

Найдено, /о-. С 58,04; Н 7,17; N 22,60.

Вычислено, /о. С 57,74; Н 7,00; N 22,44.

Получают из 1- (б-ацетамидоникотиноиламидоэтил) -4- (6-метокси-2-пиридил) — пиперазина (т. пл. 175 — 178 С), который, в свою очередь, получают из б-ацетамидоникотиновой кислоты и 1- (аминоэтил) -4- (б-метокси-2-пиридил) -пиперазина.

466624 л Л2Ъ Bet СОИИ1eH2 БГЖ И И

2 д. 2

З 2 2 2

Х 37-eH — CH NR н где R> и R> имеют указанные выше значения, подвергают конденсации со смешанным 45 ангидридом общей формулы III

n — СН,CONH — Het — СООСООС,Н, в которой R>, R>, Het имеют указанное выше значение, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в ви- 50

Пример 5. 1- (6-Аминоникотиноил-N - метиламидоэтил) -4-(2-пиридил) -пипсразнн, т. пл.

155 — 157 С, выход 42%.

Найдено, %: С 63,32; Н 7,11; N 24,47.

Вычислено, %: С 63,51; Н 7,11; N 24,69.

Получают из 1- (6-ацетамидопикотиноил-Nметиламидоэтил) -4- (2 -пиридил) - пиперазина, который, в свою очередь, получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1- (метиламиноэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазина.

Пример 6. 1- (5-Амино-2-пиридинкарбоксамидоэтил)-4-(2-пиридил) - пиперазин, т. пл.

178 — 181 С, выход 62%.

Найдено, %: С 62,77; Н 6,80; N 25,57.

Вычислено, %: С 62,56; Н 6,79; N 25,75.

Получают из 1- (5-ацетамидо-2-пиримидинкарбоксамидоэтил) -4- (2- пиридил) - пиперазина, который, в свою очередь, получают из 5ацетамидо-2-пиридинкарбоновой кислоты и 1(аминоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазина.

Пример 7. 1- (6-Амино-3-пиридазинкарбоксамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пипер азин (гидрат), т. пл. 158 — 162 С (этиловый спирт), выход 25%.

Найдено, %: С 55,68; Н 6,76; N 27,83.

Вычислено, %: С 55,63; Н 6,71; N 28,38.

Получают из 1- (6-ацетамидо-3-пиридазинкарбоксамидоэтил) -4- (2-пиридил) - пиперазина, который получают из 6-ацетамидо-3-пиридазинкарбоновой кислоты и 1-(аминоэтил)4- (2-пиридил) -пиперазина.

П ример 8. 1-(2-Амипо-5-пиримидинкарбоксамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазин, т. пл.

223 — 228 С (безводный этиловый спирт), выход 15%.

Найдено, %: С 59,03; Н 6,49; N 29,53.

Вычислено, %: С 58,69; Н 6,46; .N 29,94.

Получают из 1-(2-ацетамидо-3-пиримидингде Het обозначает пиридиловый, пиримидиловый, пиридазиловый или пиразиловый радикал; R> — атом водорода или низший алкильный радикал, содержащий 1 — 4 углеродных атомов; Rq — атом водорода или низший

35 карбоксамидоэтил) -4- (2-пиридил) — пиперазина, который получают из 2-ацетамидо-5-пиримидинкарбоновой кислоты и 1-(аминоэтил)4- (2-пиридил) -пиперазина.

Пример 9. 1-(6-Амино-3-пиперазинкарбоксамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазин, т. пл.

234 — 238 С (метиловый спирт), выход 21%.

Найдено, %: С 58,64; Н 6,49; N 29,40.

Вычислено, %: С 58,69; Н 6,46; N 29,94, Получают из 1- (6-ацетамидо-3-пиразинкарбоксамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, который получают из 6-ацетамидо-3-пиразинкарбоновой кислоты и 1- (аминоэтил) -4- (2пиридил) -пиперазина.

Пример 10. 1-(6-Аминоникатиноиламидоэтил) -4- (4-пиридил) -пиперазин, т. пл. 148—

151 С, выход 68%.

Найдено, %: С 62,40; Н 6,71; N 25,52.

Вычислено, %: С 62,56; Н 6,79; N 25,75.

Получают из 1- (6-ацетамидоникотиноил амидоэтил)-4-(4-пиридил)-пиперазина, который, в свою очередь, получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(аминоэтил)-4-(4-пиридил) -пиперазина.

Пример 11, 1-(2-Амино-5-пиримидинкарбоксамидоэтил) -4- (4-пиридил) -пиперазин, т. пл.

197 — 200 С, выход 19%.

Найдено, %: С 62,37; Н 6,72; N 25,85.

Вычислено, %: С 62,56; Н 6,79; N 25,75.

Получают из 1- (2-ацетамидо-5-пиримидинкарбоксамидоэтил) -4- (4-пиридил) - пиперазина, который получают из 2-ацетамидо-5-пиримидинкарбоновой кислоты и 1-(аминоэтил)4- (4-пиридил) -пипер азина.

Предмет изобретения

Способ получения пиридилпиперазинов или их солей общей формулы 1 алкильный или алкоксильный радикал, содержащий 1 — 4 углеродных атомов; или их солей, отличающийся тем, что аминоэтильное производное пиперазилпиридина общей формулы II где Het имеет указанное выше значение, и образующееся при этом ацетамидное производное общей формулы IV де основания или переведением его в соль известными приемами,