Способ получения винкамина или его производных

Способ получения винкамина или его производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

O ll H C A H

И ЗОБ Р ЕМЬ

6 0626

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕЙТ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.05.72 (21) 178 л. С 07cI 43/34 (32) Приоритет 07.05.71 (31) R (33) BHP

Опубликовано 15.02.75. Бюллете

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытаЪ

547.944.1.07 (088.8) Дата опубликования описания (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калауш и Вилмош Шимонидес (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМИНА

ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

ЧУ

ll

Щ-C — C З.

Г

ОАс

Изобретение относится к новому способу получения терапевтически ценного алкалоида винкамина или его производных, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения dl-винкамина и некоторых его производных, исходя из dl-гомоэбурнамонина, который окисляют в диоксэбурнамонин, при окислении которого получают два стереоизомера, щелочным гидролизом последних получают соответствующую оксикислоту, которую метилируют диазометаном и окисляют в dl-винкамин.

Однако сырьем для этого синтеза служит труднодоступный dl-гомоэбурнамонин, который получают довольно длинным путем, что является неудобным и приводит к смеси изомеров, которые требуют сложного хроматографического разделения, что приводит к низкому выходу целевого продукта. Известный способ получения винкамина не отличается стереоспецифичностью, в результате использования этого способа получают только рацемический винкамин.

Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и увеличение выхода целевого продукта.

Описывается способ получения винкамина или его производных общей формулы 1.

5 З

ll

Э

0 СгНз где R — алкоксильная группа, содержащая

1 — 5 атомов углерода, или R — СΠ— это реак1ð ционноспособная группа, например амид или нитрил, которую можно превратить в алкоксикарбонильную группу, заключающийся в том, что 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол (2,3-а) -хинолизин формулы II

20 С,Н5 подвергают взаимодействию с производным а-ацилоксиакриловой кислоты общей формулы III

460626

10 к-с

0+ о х

ОН б2Н5

Н я-0Π— (Н-dH 2 5

СН вЂ” СН

2

ОЛ„Сгц5

Я- СО- СН-С;1,, Он 25

1 H о

1

ОН где R — имеет вышеприведенное значение или R — СΠ— реакционноспособная группа, например амид или нитрил, которую можно превратить в алкоксикарбонильную группу;

Ас — ацильный радикал низшей алифатической или ароматической карбоновой кислоты или алкил — или арилсульфокислоты, полученное соединение в виде соли общей формулы IV где R и Ас имеют указанные выше значения; Х вЂ” представляет собой неорганический анион, преимущественно перхлорат, или соответствующее свободное основание или восстанавливают и получают соединение общей формулы V где R и Ас имеют указанные выше значения, полученное соединение или его соль подвергают взаимодействию с деацилирующим реагентом с образованием соединения общей формулы VII где R имеет указанное выше значение, или соединение формулы IV сначала деацилируют и получают соединение формулы VI где R и Х имеют указанные выше значения, и затем данное соединение или соответствующее свободное основание восстанавливают и получают соединение формулы VI I, последнее или подвергают взаимодействию с карбонатом серебра и выделяют целевой продукт, 15

З0

55 б0 б5 или действуют окислителем и полученную смесь эпимеров по С 6 или смесь эпимеров по

С 4 превращают в целевой продукт. Эпимеры по Ci4 представляют собой соединения формулы 1 и VIII.

Способ лучше выполнять следующим образом.

Этил-2,3,4,6,7,12 — гексагидроиндол (2,3-а) -хинолизин формулы II растворяют в подходящем растворителе, в раствор добавляют производное а-ацилоксиакриловой кислоты общей формулы III. Реакционной смеси дают постоять, затем растворитель отгоняют в вакууме, из остатка выделяют соединение общей формулы IV в виде его соли, например в виде соответствующего перхлората. Затем последний или соответствующее свободное основание восстанавливают.

Восстановление лучше вести в метанольном растворе с помощью водорода в присутствии палладиевого катализатора до поглощения рассчитанного количества водорода, при этом получают новое соединение общей формулы V, которое можно также получать восстановлением соответствующих соединений общей формулы IV другим восстановителем, например боргидридом щелочного металла. Если восстановление ведут каталитическим гидрированием или с помощью боргидрида щелочного металла, то идет стереоспецифическая реакция с образованием соединений общей формулы V, где этильная группа в положении 1 и атом водорода в положении 12в кольца Д находятся в цис-положении друг к другу.

Полученные соединения общей формулы V можно деацилировать путем растворения соединений в кислом растворителе, лучше в метаноле, содержащем соляную кислоту, при кипячении раствора. Выделенную солянокислую соль соединения общей формулы VII отфильтровывают, промывают и растворяют в соответствующем растворителе, лучше в водном ацетоне, причем полученный раствор должен иметь щелочную реакцию. В результате выделяют соединение общей формулы VII.

Соединение общей формулы V можно также обработать метилатом натрия в присутствии растворителя, например метанола, с получе. нием соединения общей формулы VII, которое можно также получать следующим образом.

Соединение общей формулы IV или соответствующее свооодное основание деацилируют лучше соляной кислотой в метаноле.

Полученное таким образом соединение общей

460626

55 бО

65 формулы VI восстанавливают до соединения общей формулы V. Восстановителем может служить боргидрид щелочного металла или другие восстанавливающие реагенты. Соединения общей формулы VI можно так?ке восстанавливать водородом в присутствии катализатора. Если восстановление ведут каталитическим гидрированием или боргидридом щелочного металла, то идет стереоспецифическая реакция.

Соединения общей формулы VI I можно окислить в целевой продукт, если эти соединения растворить в соответствующем растворителе, например диметилсульфоксиде, и к нему добавить раствор фосфорной кислоты в диметилсульфоксиде. Затем по каплям добавляют свежеперегнанный дициклогексилкарбодиимид и смеси дают постоять. Через несколько часов смесь выливают на лед (раствор должен иметь щелочную реакцию) и смесь экстрагируют соответствующим растворителем, лучше дихлорометаном. Дихлорметановый раствор сушат, растворитель отгоняют в вакууме и получают смесь (+) -винкамина и (+) -эпивинкамина или смесь других соединений формулы 1. Остаток кристаллизуют из соответствующего растворителя, с получением (4-)-винкамина или относящихся к нему соединений общей формулы 1. Согласно другому методу остаток не кристаллизуют, а подвергают эпимеризации и получают (<-) -винкамин или относящиеся к нему соединения общей фопмулы 1.

Соединения общей формулы VII MO?KHQ также окислять в бензольной среде карбонатом серебра. Реакцию ведут при температуре кипения реакционной смеси. Растворитель выпаривают в вакууме и получают остаток, представляющий собой смесь (+-) -винкамина и (4-)-эпивинкамина или смесь соединений общей формулы I, и полученную смесь обрабатывают как указано вьппе.

Окисление соечинений общей формулы VII и последующую эпимеризапию продуктов можно проводить в одну стадию. В этом случае реакцию ведут с карбонатом серебра, а бензол заменяют другим инертным растворителем или смесью растворителей. В качестве растворителя можно применять углеводороды бензольного типа или их смеси, предпочтительно применяют ксилол.

Ксилольный раствор выпаривают приблизительно до 20О/„от начального объема в вакууме в атмосфере азота, оставляют стоять, выпавшие кристаллы отфильтровывают, п1?омывают и сушат. Таким образом получают (& -)-винкамин или относящиеся к нему соединения общей формулы I. (+ -)-Винкамин или относящиеся к нему соединения форм лы I можно разделять с помощью 0.0-дибензоилвинной кислоты, d-винной кислоты. d-камФарсульфокислоты или других оптически активных кислот. Оптически активные конечны" продукты можно также получать разделением любых рацемич"ских промежуточных. продуктов в процессе синтеза и проведением последующих стадий с оптически активными соединениями.

Пример 1. Получение (+) -винкамина.

А. Получение 1- (P-ацетокси-6-метоксикарбонилэтил) - 1-этил-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-12Ниндол (2,3-а) -хинолизин перхлората (формула IV; R — метоксильная группа; Ас — ацетильная группа; Х-перхлорат ион).

7,09 г (2,8 ммоль) 1-Этил-2,3,4,6,7,12-гексагидро-12Н-индол (2,3-а) -хинолизина (соединение формулы П) растворяют в 100 мл сухого дихлорметана. К раствору добавляют 10 мл метилового эфира а-ацетоксиакриловой кислоты и реакционной смеси дают постоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Днхлорметан отгоняют в вакууме, темный маслянистый остаток растирают с ЗМ50 мл петролейного эфира, растворяют в 20 мл метанола, раствор подкисляют до рН-5 с помощью

70 О/о -ной надхлорной кислоты. Последнюю операцию проводят при охлаждении. Выделившийся перхлорат 1-(p-ацетокси-1?-метоксикарбонилэтил) - 1 - этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро12Н-индол) 2,3-а-хинолизина отфильтровывают и промывают холодным метанолом и эбиром. Получают 7,00 r продукта (выход 50%), т. пл. 152 — 154 С.

Найдено, %. С 55,40; Н 5.60: N 5,90.

C»H»N O CI (мол. вес. 496.93).

Вычислено, о/о. .С 55,56; Н 5.88; N 5,54.

ИК спектр: v„=3600 (ОН), 3500 (КН).

1730 (СО СНз),„, 1760 (СООСН ), 1630, !538 (C=N) см- .

Б. Получение 1- (6-ацетокси-6-метоксикарбонилэтил) - 1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а) -хинолизина (формула V: R-метоксильная группа; Ас-ацетильная группа) . бь 7,50 r Пер:лората 1-(В-ацетокси-р-мстоксик-":ò áîíèëçòè.ч) — 1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3-а) -хинолизина растворяют в 350 мл метанола и к раствору добавллют 4,5 г 10О/О-ного палладил на угле. Реакционную смесь гидрируют. Смесь поглощает рассчитанное количество водорода в течение

2 ч. Смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают, получают 7 г перхлопата 1-(8-ацетокси-R-метоксикарбонилэтил) -1-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12в-октагидроиндол (2,3-а) -хинолизнна, который мо?кно использовать в следующей стадии без очистки.

1 г перхлората 1-(В-ацетокси 6-метоксикарбонилэтил) -1-этил-1.2,3,4,6.7,12,12в-октагичроиндол(2,3-а)-хинолизина растворяют в 5 мл

80 /о-ного водного ацетона, раствор потщелачивают гидроокисью аммония до рН-8. Выпавший кристаллический 1- (8-ацетоксн-6-метоксикарбонилэтил) - 1 - этил-1,2,3,4,6,7.12,12воктаги чпоиндол (2,3-а) - хинолизин плавптсл при 1И С после перекристаллизации из метанола. Выход 0,67 r.

Найдено, о/о. С 69,58: Н 7.77; N 7,06.

С»НзюЬ404 (мол. вес 398,49).

Вычислено, /о. С 69,32; Н 7,58; N 7,03.

460626

ИК спектр: vm,,- 3410 (NH), 1720 (СО2СНз), 1760 (ОСОСНЗ) см — . б2. 1 г перхлората 1-(р-ацетокси-р-метоксикарбонилэтил) -1-этил - 1,2,3,4,6,7 — гексагидро12Н-индол (2,3-а) -хинолизина суспендируют в

100 мл метанола, в суспензию добавляют

0,7 г боргидрида натрия при охлаждении ледяной водой. Во время добавления реакционную смесь сильно перемешивают, Через

10 мин смесь подкисляют до рН- 6 ледяной уксусной кислотой, смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток распределяют между

5 /о-ным раствором бикарбоната натрия в воде и эфиром. Эфирный слой сушат и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,5 г 1- (р-ацетокси р-метоксикарбонилэтил) -1-этил-1,2,3,4,6 7, 12,12в-октагидроиндол(2,3-а)-хинолизина.

В. Получение перхлората 1-(P-окси р-метокарбонилэтил)-1 - этил - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро12Н-индол (2,3-а) -хинолизина (формула VI;

R —; Х вЂ” — перхлорат ион).

0,3 г перхлората 1- (P-ацетокси-Р-метоксикарбонилэтил) -1-этил — 1,2,3,4,6,7 — гексагидро12Н-индол (2,3-а) -хинолизина (полученного, как описано в п. А) растворяют в 10 мл метанола, содержащего 0,165 r соляной кислоты на 1 мл. Раствор кипятят 2 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и к раствору добавляют 70% -ную водную надхлорную кислоту. Получают 0,2 r перхлората 1-(рокси р-метоксикарбонилэтил) - 1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол (2,3-а) - хинолизина с т. пл. 180 — 181 С.

Найдено, о/о. .С 55,49; Н 5,98; N 6,08, Cg,HggNgOgC (мол. вес 454,90).

Вычислено, /о.. С 55,44; Н 5,81; N 6,15.

ИК спектр vm, =3450 (NH), 3360 (ОН), 1719 (СООСНЗ) 1620, 1535 (C=N), 1442, 1100 см- .

Г. Получение 1 - (P-oêñè- Р-метокарбонилэтил) -1- этил -1,2,3,4,6,12,12в - октагидроиндол (2,3-а) -хинолизина (формула VI I; R — метоксильная группа) .

r . 7 г перхлората 1-(Р-ацетокси-Р-метоксикарбонилэтил) — 1 -этил-2,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а) -хинолизина растворяют в

150 мл метанола, содержащего 0,165 r соляной кислоты на 1 мл, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем раствор упаривают в вакууме до 30 мл. Выпавшую соль отфильтровывают и промывают холодным метанолом и эфиром. Полученные

5,5 г соли растворяют в смеси 80 мл ацетона и 80 мл воды, раствор подщелачивают 5О/о-ным водным раствором карбоната натрия. Выпавший белый кристаллический 1- (P-окси-P-метоксикарбонилэтил) - I-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а) — хинолизин отделяют фильтрованием и промывают водой. Получают 8,9 r (80 /о) целевого продукта с т. пл.

234 С .

Найдено, : С 70,47; Н 7,92; N 8,14.

C H»N O (мол. вес 356,45) .

15 ,20

Вычислено, /о. С 70,75; Н 7,91; N 7,86.

ИК спектр: vm» — — 3420 (ОН, NH), 1742 (СО СНз), 1200, 1130, 745 см — . г . 1 г перхлората 1- (P-ацетокси-P-метоксикарбонилэтил) - 1 - этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а) -хинолизина смешивают с

30 мл метанольного раствора метилата натрия (0,18 г натрия на 100 мл метанола), смесь кипятят 40 мин. Метилат натрия разлагают ледяной уксусной кислотой и раствор упаривают досуха в вакууме. Остаток суспендируют в 5О/о -ном водном растворе бикарбоната натрия и суспензию экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель.

Получают 0,73 r 1-(P-окси р-метоксикарбонилэтил) - 1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)-хинолизина с т. пл. 234 С. гз. 1 r Перхлората 1-(P-окси р-метоксикарбонилэтил) - 1-этил-1,2,3,4,6,7- гексагидро-12Ниндол(2,3-а)-хинолизина растворяют в 50 мл метанола, смесь гидрируют в присутствии

0,6 г 10О/О-ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают карбонатом натрия как описано в п. гь Получают 0,63 г

1- (P-окси-р-метоксикарбонилэтил) -1-этил-1,2,3, 4,6,7,12,12в - октагидроиндол (2,3-а) - хннолизина.

Д. Получение винкамина и 16-эпивинкамина (формула 1 и ЧШ; Я вЂ” метоксильная группа). дь 1,00 г (2,3 ммоль) 1-(P-окси Р-метоксикарбонилэтил) -1 — 1,2,3,4,6,7,12,12в - октагидроиндол(2,3-а)-хинолизина растворяют в смеси

13 мл, сухого диметилсульфоксида и 4 мл

1 М раствора фосфорной кислоты в диметилсульфоксиде. Когда все твердое вещество переходит в раствор, в него добавляют 1,66 г свежеперегнанного дициклогексилкарбодиимида, реакционную смесь оставляют на 7 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 130 мл ледяной воды, подщелачивают

5О/о-ным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном, Дихлорметановый раствор объединяют, сушат над сульфатом магния, растворитель стгоняют в вакууме. Получают 0,25 г остатка, представляющего собой смесь (+) -винкамина и (+)эпивинкамина.

Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметана, метанола и диэтилового эфира 1: 1: 1. Получают 0,095 r, (-)-винкамина с т. пл. 224 — 225 С.

Маточный раствор из этого процесса упаривают и получают 0,098 г смеси эпивинкамина и винкамина. Эту смесь перекристаллизовывают из метанола и получают 0,072 г чистого (+)-эпивинкамина с т. пл. 210 С, ИК спектр: vms< — — 1756 (СО2СНЗ), 1462, 1370, 1330, 1310, 1250, 1258, 1240, 1188, 1088, 1020, 810, 756 см- . д2. 0,1 г 1-(P-окси-р-метоксикарбонилэтил)1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)хинолизина растворяют в 10 мл бензола, до460626

10 бавляют 1,5 г реактива — карбонат серебра — целит (50% карбоната серебра), смесь кипятят в течение 48 ч. Смесь фильтруют, бензольный фильтрат упаривают в вакууме, Остаток в количестве 0,095 г представляет ссбой смесь (-) -винкамина и (- -) -эпивинкамина. Смесь подвергают фракционной кристаллизации (растворитель 1: 1 смесь дихлорметана и метанола) и получают 0,015 г (+)эпивинкамина.

E. Получение (<-)-винкамина (формула I;

R — метоксильная группа), е . 1 г смеси (+)-винкамина и (+)-эпивинкамина, полученной в п.д, растворяют в

100 мл ксилола и к раствору добавляют 7,5 r реактива — карбонат серебра — целит (50% карбоната серебра). Реакционную смесь кипятят 3 — 4 ч. Степень конверсии проверяют методом тонкослойной хроматографии. В конце кипячения смесь фильтруют, осадок промывают горячим ксилолом, ксилольный раствор объединяют и упаривают в вакууме до

20% начального объема. Эту операцию ведут в атмосфере азота. Концентрату дают постоять и на следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 0,8 г (+)-винкамина с т. пл.

227 †2 С. ер. 2,0 г 1-(P-Окси-р-метоксикарбонилэтил)—

l-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндол (2,3-а)— хинолизина (полученного как в п.д) растворяют в 100 мл ксилола, раствор нагревают до кипения и к горячему раствору при перемешивании добавляют 10,0 г реактива карбонат серебра — целит (50% карбоната серебра).

Реакционную смесь затем кипятят в течение

5 ч. Степень конверсии определяют с помощью тонкослойной хроматографии. Затем ксилольную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают смесью лед— соль, через несколько часов отфильтровывают выпавшие кристаллы (+) -винкамина, Выход составляет 1,44 r (75%), т. пл. 225 С.

Ксилольный маточный раствор упаривают до 1/3 начального объема и концентрат охлаждают. Получают еще 0,16 г кристаллического вещества (общий выход 80%), однако, эта вторая часть может быть смесью (+) -винкамина и (+(-)-эпивинкамина. Эту последнюю фракцию либо перекристаллизовывают, или используют в первой стадии окисления в качестве исходного вещества.

Ж. Получение (+-)-винкамина. ж1. 0,3 г (+)-винкамина и 0,3 г 0,0 -дибензоилвинной кислоты растворяют в 6 мл горячего метанола. При необходимости смесь фильтруют в горячем состоянии. Раствору дают охладиться и затравливают кристаллами (E-)-винкамин 0,0 -дибензоилтартрата (т, пл. 205 С). Смеси дают постоять при комнатной температуре в течение 2 дней, затем выпавшие кристаллы фильтруют и промывают холодным метанолом. Выход 0,15 г (50%), т. пл. 205 С.

Полученную таким образом соль обрабатывают 5% -ным водным раствором карбоната натрия. Свободное основание экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор

5 сушат и упаривают. Получают 0,08 г (+)винкамина с т. пл. 228 С, (а) о =+41,32 (с= l, пиридин). ж . Повторяют процесс, описанный в п.жь, с той разницей, что в качестве агента для разделения применяют d-винную кислоту. (+) -Винкаминтартрат имеет т, пл. 218 С.

Выход и оптическая чистота (+)-впнкамина, полученчого этим способом, такая же, как в п.ж1. жз. Процесс, описанный в п.жь повторяют с той разницей, что в качестве агента для разделения применяют d-камфарсульфокислоту. (+) -Винкамин-d-камфарсульфонат имеет т. пл. 130 С (вещество кристаллизуется с ме2О танолом). Выход оптически чистого (+)-винкамина по этому способу такой же, как в п.ж1.

Пример 2. Этиловый аналог (+) -винкамина (формула I; R — этоксильная группа).

Повторяют опыт по примеру 1, но с той разницей, что вместо метилового эфира а-ацетоксиакриловой кислоты применяют этиловый эфир а-ацетоксиакриловой кислоты.

Этиловый аналог (+) -винкамина (формула I; R — этоксильная группа) имеет т. пл.

245 С (n) и = 64,1 (с= 1, пиридин) .

Пример 3. Получение перхлората 1- (Pокси р-метоксикарбонилэтил) - l-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро - 12Н - индол (2,3-а)-хинолизина (формула VI; R — метоксильная группа;

Х вЂ” < — перхлорат ион).

Повторяют способ из примера 1А, но с той разницей, что вместо и-ацетокспакриловой кислоты применяют к-ацетоксиакрилонитрил.

Маслянистый остаток, полученный после упаривания дихлорметана, очищают через nepxëоратную соль. Очищенное вещество кипятят в метаноле, содержащем соляную кислоту, до тех пор, пока нитрильные и амидные полосы исчезают в инфракрасном спектре смеси. За45 тем раствор обрабатывают как в примере 1 В.

Получают перхлорат 1-(P-окси- -метокарбонилэтил) -1-этил - 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Íиндол (2,3-а) -хинолизина.

Этот продукт идентичен соединению, полу5О ченному в примере 1 В.

Предмет изобретения

Способ получения винкамина или его производных общей формулы I

60 где R — алкоксильная группа, содержащая б5 1 — 5 атомов углерода, или R — СΠ— реакци460626

2 5

О

II н — -с-C-в

ОАс

Зо

С н ор

35, 2Н5

Составитель В. Пастухова

Техред Т. Миронова Корректор Н. Учакина

Редактор Т. Девятко

Заказ 1517/8 Изд. № 1256 Тираж 529 Подписное

1ЛНИИПИ Государственного, комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2 онноспособная группа, например амид или нитрил, которую можно превратить в алкоксикарбонильную группу, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол (2,3-а) -хинолизин формулы II подвергают взаимодействию с производным а-ацилоксиакриловой кислоты общей формулы III где R — имеет вышеприведенное значение;

Ас — ацильный радикал низшей алифатической или ароматической карбоновой кислоты или алкил- или арилсульфокислоты, полученное соединение в виде соли общей формулы IV. где R и Ас имеют указанные выше значения; Х вЂ” представляет собой неорганический анион, преимущественно перхлорат, или соответствующее свободное основание или восстанавливают и получают соединение общей формулы V

1.Ь !

R- CO-CH — СН2, рА< 2 5

С Н где,R и Ас имеют указанное выше значение, полученное соединение формулы V или его соль подвергают взаимодействию с деацилирующим реагентом с образованием соединения общей формулы VII где R имеет указанное выше значение, или соединение формулы IV сначала деацилируют и получают соединение формулы VI где R и Х имеют указанное выше значение, и затем данное соединение или соответствующее свободное основание восстанавливают

40 и получают соединение формулы VII, последнее или подвергают взаимодействию с карбонатом серебра и выделяют целевой продукт, или действуют окислителем и полученную смесь эпимеров по С а или смесь эпимеров по

45 С14 превращают в целевой продукт.