Способ получения 5-метил-3-мета -( -диалкилакрилоиламино) фенил-4-изоксазолилпенициллинов

Способ получения 5-метил-3-мета -( -диалкилакрилоиламино) фенил-4-изоксазолилпенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Соцн4листи4еских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (I I) 460725

1 (6!) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 18,06,71(21) 1676451/23-4 с присоединением заявки № (23) Приоритет(43) Опубликовано 05,07,77фюллетень | Ию 25 г (5l) М; Кл. С 07 Ь 499/76

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам иэооретений и открытий (53) УДК 547,789.07 (088,8) (45) Дата опубликования описания, 24.08.77

Е. Ф. Панарин, М. А. Панина, В, A. Волкова и И. Т. Струков (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков и Институт высокомолекулярных соединений (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-3-МЕТА-(d., P -LIHAJIKHJIAКРИЛОИЛАМИНО) ФЕНИЛ4-ИЗОКСАЗОЛИЛПЕНИ11ИЛЛИНОВ

Изобретение,относится к области получения производных пенициллинов, которые могут найти применение s медицине.

Известен способ получения 6-ацилпенициллинов, заключающийся в ацилировании

6-аминопенициллаковой кислоты соответствующим производным карбоновой кислоты.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения соединений общей формулы

СнаГсвееоя в Сна

r,-С- боян - -т а вт соооае (1 ц

Ф, з где IIq - водород, алкил, содержащий 1- 4 атома углерода, 20 к - водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, Ме- ион калия, натрия.

Способ заключается и том, что 6-амико-, пенициллановую кислоту (6-АПК) подвер- 25 гают действию ацилируюшего агента обшей формулы Снв,=Си,С оын

С- С-Сох — r Ъ (1() 6 сн где Wq,Заимеют указанные значения, Х =, - ОСОС Н, Cg, Be.

Для получения указанных пенициллинов при ацилировании 6-АПК можно использовать смешанный ангидрид етоксимуравьиной кислоты и одной из кислот, выбранной из группы 5-метил-Э-мета-(А, Р-диалк тлакрилоиламино )-фенил изоксазол-4-карбоно вых кислот.

6-АПК применяют в виде соли с триэтиламином, реакцию провощит, в среде растворителя, смешиваюшегося с водой, на пример дйоксана, предпочтительно при 1015 С, Мелевой продукт выделяют в виде о натриевой Соли, прибавляя безводный ацетат натрия к реакционной смеси.

460725

Составитель Е, Соколова

Редактор Е. Хорина ТехредМ. Левицкая Корректор H. Ковалева

Заказ 2188/224 Тираж 553 Подписное

1ЯНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113О35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 1, Натриевая соль 5-метил- 3-мета-(акр ило илам ино)-фенил-4-изоксазолилпенициллина.

К 1,36 г (0,005 моль) 5-.метил-3-мета-(акрилоиламино )-фэнилизоксазол-4-

«карроновой кислоты в 25 мл диоксана прибавляют 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина и перемешнвают при охлаждении о до 0-5 С в течение 30 мин. Затем добав» ляют 0,4 мл (0,005 моль) хлорангидрида этоксимуравьиной кислоты в 3 мл предварительно охлажденного до б С диоксана.

Реакционную массу перемешивают в тече1 ние 40 мин н разбавляют ранее приготовленным раствором 1,2 г 6-АПК, 10 мл диметилформамида. и 2 мл воды, к которому добавлен 1 мл триэтиламина. Перемео шивание продолжают 2 час при 0-5 С и

30 мин при комнатной температуре, затем реакционную массу разбавляют 50 мл во» ды и экстрагируют дважды эфиром (по

15 мл). Водный слой отделяют и прн под кислении 1 í. HCC до рН 2-2,2 экстрат ируют 50 мл хлороформа. Хлороформный экстракт отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают до 1/3 первоначального объема. Остаток растворяют в 20 мл ацетона. В полученный раствор при энергичном перемешивании носят i 0 41 т мелкорастертоi о 6easopного аттетата натрия. Смесь перемешиватот при комнатной температуре в течение о

30 мин, выдерживают 6 час при 5 С и фильтруют. К фильтрату добавляют 300 мл эфира. Выделившийся осадок отдепятот, промывают эфиром и сушат при 60 С и 1давлении

5 мм рт.ст. Получают 0,8 r (33% от теории) указанного в названии примера соединения с т.пл. 257-258 "С, активность 960 мкгlмт.

Здесь и далее активность определена йодометрическим методом.

Пример 2 . Натриевая соль 5-метил 3-мета-(А -метилакрилоиламино}-фенил-4-изоксазолилпенициллина, По методике, описанной в примере 1, нз 1,43 г 5-метил-3-мета-(.- (.-метилакрилоиламино)-фенилизоксазол-4-карбоновой кислоты получают 1,66 r (67% от, теории) указанного соединения с т,пл.222о.

224 С (разлагается), активность 985 мкгlмг, Пример 3. Натриевая соль 5-метил-3-мета-(P -метилакрилоиламино)тфенил-4-изоксазолилпенициллина, По методике описанной в примере 1, из 1 43 г 5-метил-3-мета-(P метилакрилоиламино)-фенил-4-изоксазолилпенициллина получают 0,32 r (25% от теории), указанного соединения с т.пл. 197-199 С (разлагается), активность 980 мкг/мг.

ИКлзпектры всех полученных пеницил ликов показали интенсивную полосу поглоФ щения в области 1770 см характерную для карбонила - лактамного кольца антибиотика.

Формула изобретения

1. Способ получения 5 метил-3 мета-(pt,, P -диалкилакрилоиламино)-фенил«420 -изоксазолилпенициллинов общей формулы 1 4

С-С-Срнн -1- 1 д

М 1-М- С00ме

Сн где 1 - водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, R - водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, М 0- ион калия, натрия, отличающийся тем, что 6-ами нопенициллановую"; кислоту обрабатывают ацнлирующим агентом — реакцнонноспособным производным: 5-метил«З-мета-(gL, p -диалкнлакрилоиламино).фенилизоксазол-4-карбоновой кислоты рбщей формулы Ф

CHR =CH СОюн

С-С-Сох

40 ф

Q СН гдето R имеют указанные значения, Х ОСОС Н, С8, В, 45 в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов известными способами.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю50 шийся тем, что реакцию проводят в среде диоксана,