Способ получения производных кумарина

Способ получения производных кумарина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И C А,.Н И Е 1»1 46I494

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

Сока Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.07.71 (21) 1684054/1817946/

23-4 (32) Приоритет 20.02.71 (31) Р 2108185.6 (33) ФРГ

Опубликовано 25.02.75. Бюллстепь ¹ 7

Дата опубликования описания 20.06.75 (51) М. Кл. С 07d 7/28

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытиИ (53) УДК 547.587.51 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Бекер, Карл-Гейнц Болтце, Ганс-Дитер Делл и Петер-Рудольф Сейдель (evr) Иностранная фирма

«Тропонверке Динклаге и Ко» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА

R, О (7)„

0 0

P XC 1 R Л г -" 1 R

R;, 20

Предлагается способ получения новых производных кумарина общей формулы где RI, Rg, R и R4 — одинаковые или различные, атом водорода, прямая или разветвленная алкильная группа с — 4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, циклоалкильная, аралкильная или арильная группа, незамещенная или моно- или дизамещенная атомом галогена, низшей алкильной, низшей алкоксильной, гидроксильной или трифторметильной группой, или радикалы Rl и R> или

R3 и R4 вместе с замещенными ими атомами азота образуют 3 — 7-членное гетероциклическое кольцо с 1 — 3 гетероатомами, незамещенное, моно- или дизамещенное арильной, незамещенной или замещенной гидроксилом низшей алкильной группой, атомом галогена или трифторметильной группой;

Rq — атом водорода, низшая алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода или арильная группа предпочтительно с 1 кольцевой системой;

5 7 — атом галогена или низшая алкильная или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода; п — целое число 0 — 2;

U — прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 2 — 5 атомами углерода, 10 незамещенная или замещенная гидроксильной группой, или их солей с кислотами. Эти соединения обладают ценными физиологическими свойствами.

15 Способ основан на реакции взаимодействия изоцианатов с аминами.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где RI, Rg, К„, U, z и и имеют указанные значения, 461494 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1 3

HN — Я„ где К3 и R4 имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

Реакцию проводят, например, посредством простого нагревания компонентов без растворителя или в растворителях. В качестве последних используют такие полярные растворители, как хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол, нитробензол, а также диметилформамид и диметилсульфоксид, и инертные ароматические углеводороды (бензол и толуол).

Получение исходных соединений.

1 идрохлорид (4-метил-3- (2-морфолиноэтил)2-окси-2Н-1-бензопиран-7-ил)изоцианата.

36 r (0,125 моль) 7-амино-4-метил-3-(2-морфолиноэтил) -2-оксо-2Н-1-бензопирана взмучивают в 500 мл абсолютного хлорбензола, охлаждают до — 20 С и интенсивно размешивают. Затем через размешанную суспензию пропускают фосген, который при этой температуре сжижается. После увеличения объема приблизительно на 100 мл подачу прекращают, смесь оставляют стоять до достижения комнатной температуры (примерно 1 час), затем медленно подогревают, причем улетучивающийся избыточный фосген, охлаждая, поглощают аммиаком. После одночасового кипячения с обратным холодильником смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и осадок промывают эфиром.

Соединение плавится при 231 — 234 С, разлагаясь, выход почти 100% от теоретического (44,8 г). Соединение чувствительно к влаге, но в вакууме сохраняется довольно продолжительное время.

Аналогично можно получить: гидрохлорид (4-метил-3- (2- (4-метил-1-пиперазинил) этил)-2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7-ил) изоцианата, гидрохлорид (4-метил-3- (2-пергидроазепиноэтил) -2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7 - ил)изоцианата, гидрохлорид (4-метил-3 - (2 - пирролидиноэтил) -2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7 - ил) изоцианата, гидрохлорид (4-метил-3 - (2 - диэтиламиноэтил) -2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7 - ил) изоцианата, гидрохлорид (4-метил-3- (2-метилциклогексиламиноэтил) -2-оксо-2Н - 1-бензопиран-7-ил) изоцианата, гидрохлорид (4,8-диметил - 3(2-морфолиноэтил) -2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7 - ил) изоцианата, гидрохлорид (4-метил - 3-(2-окси-3-морфолинопропил)-2-оксо-2Н -1 - бензопиран - 7-ил) изоцианата, 50

60 б5

Пример 3. N - (3-(2-Морфолиноэтил) -4метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7-ил)-4 - морфолинокарбоксамид.

К суспензии 5,3 г (0,015 моль) гидрохлорида (4-метил-3- (2-морфолиноэтил) -2-оксо - 2Й1-бензопиран-7-ил)-изоцианата в 50 мл абсолютного хлороформа при комнатной температуре добавляют по каплям 3 г (0,035 моль) морфолина (температура повышается на

15"C;), После двухчасового размешивания прозрачный раствор промывают 2 н. раствором карбоната натрия, а затем водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и в колонне с силикагелем очищают растворителем хлороформ/метанол (9: 1) . Соединение пла.

4 гидрохлорид (4-метил-3- (2 - окси-3-пиперидинопропил) -2-оксо-2Н-1 - бензопиран — 7-ил)изоцианата.

Пример 1. 1- (3- (2 - Морфолиноэтил) - 4метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7 - ил) -3- (3-фенил-2-метил-2-пропил) мочевина.

5,3 г (0,015 моль) гидрохлорида (4-метил-3(2-морфолиноэтил) -2-оксо — 2Н-1 - бензопиран7-ил)изоцианата суспендируют в 50 мл абсо10 лютного хлороформа. В течение 5 мин при комнатной температуре к суспензии добавляют каплями 5,2 г (0,035 моль) 3-фенил-2метил-2-пропиламина, причем температура повышается до 35 С, После дальнейшего двух15 часового размешивания прозрачный раствор промывают дважды 2н. раствором карбоната натрия, а затем дважды водой. После этого слой хлороформа сушат над сульфатом натрия, упаривают, а остаток хроматографируют

20 в растворителе хлороформ/метанол (95: 5) на силикагеле. Соединение плавится при

222 — 224 С, разлагаясь, выход составляет

5 г (72 от теоретического).

Найдено, %. С 70,04; Н 7,19; N 9,18.

25 С371 331 3О4

Вычислено, %: С 69,95; Н 7,18; N 9,07.

Пример 2. 1- (3- (2-Морфолиноэтил) -4-метил-2-оксо-2Й-1-бензопиран-7 - ил) - 3- (2-фенилэтил)мочевина. а0 В суспензию 5,3 г (0,015 моль) гидрохлорида (4-метил-3- (2-морфолиноэтил) — 2-оксо-2Н1-бензопиран-7-ил) -изоцианата в 30 мл абсолютного хлороформа при комнатной температуре, размешивая, добавляют по каплям

З5 2,05 г (0,017 моль) 2-фенилэтиламина, растворенного в 5 мл абсолютного хлороформа (температура повышается примерно на 10"Ñ).

После одночасового размешивания суспензию промывают 2 н. раствором карбоната натрия, 40 осадок отсасывают, затем промывают изопропиловым эфиром и в колонне из силикагеля очищают растворителем хлороформ/метанол (9: 1).

Соединение плавится при 278 — 281 С, раз45 лагаясь, выход составляет 2,2 г (33,8% от теоретического) .

Найдено, %. С 68,74; Н 6,73; N 9,77.

С23Н29И304.

Вычислено, %. С 68,94; Н 6,71; N 9,65.

461494

30 в, î ized„ !

R4N С NH

Rl

U— - 14- P

55 б0 б5 вится при 269,5 — 271 С, разлагаясь, выход составляет 3,6 r (64% от теоретического).

Найдено, %: С 63,05; Н 6,84; N 10,41.

С-м%7Лз%.

Вычислено, %: С 62,82; Н 6,78; N 10,47.

Аналогично описанным примерам можно получить

N-(3-(3-морфолино-2-оксипропил) - 4 - метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7-ил) -4 - морфолинокарбоксамид, т. пл. 224 — 226 С;

N-(3-(3-пиперидино-2-оксипропил) - 4 -метил-2-оксо-28-1 - бензопиран-7-ил)-1 - пиперидинокарбоксамид, т. пл. 203 †2 С;

N-(3-(2-пирролидиноэтил) - 4-метил-2-оксо2Н-1-бензопиран-7-ил) -1-пирролидинокарбоксамид, т. пл. 236,5 — 238,5 С; ,N-(3-(2-пергидроазепиноэтил)-4-метил - 2оксо-2Н-1-бензопиран-7 - ил)-1-пергидроазепинокарбоксамид, т. пл. 225 С;

N- (3- (2- (4-метилпиперазин — 1-ил) этил) - 4метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран — 7-ил) -4-метил1-пиреразинокарбоксамид, т. пл. 261 С;

N-(3-(2-морфолиноэтил)-4,8 - диметил-2-оксо-2Н-1-бензопиран - 7-ил) -4-морфолинокарбоксамид, т. пл. 240 — 241 С;

1- (3- (2-диэтиламиноэтил) -4-метил - 2 — оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил) -3,3 - диэтилмочевина, т. пл. 190 — 191 С;

1-(3-(2-(N - циклогексил - N - метиламино) этил)-4-метил-2-оксо - 2Н - 1 - бензопиран - 7ил)-3-циклогексил - 3 - метилмочевина, т. пл.

211 С (разложение);

1- (3- (2-морфолиноэтил) - 4-метил - 2 - оксо2Н-1-бензопиран-7-ил) - 3,3 - диэтилмочевина, т. пл. 219 — 220 С;

1- (3- (2-морфолиноэтил) -4 - метил - 2 - оксо2Н-1-бензопиран-7-ил)-3-трет - бутилмочевина, т. пл. 300 С (разложение);

1-(3-(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Н-1-бензопиран-7-ил) 3,3-бис - (2 - оксиэтил) мочевина, т. пл. 187 С (разложение);

1- (3-(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Н-2 - бензопиран - 7-ил)-3- фенилмочевина, т. пл. 290 С;

N- (3- (2-морфолиноэтил) — 4-метил-2 - оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил)-4-(2-оксиэтил - 1-пиперазинокарбоксамид, т. пл. 210 С (разложение);

N- (3- (2-морфолиноэтил) - 4-метил-2 - оксо2Н-1-бензопиран - 7 - ил) - 1-пиперидинокарбоксамид, т. пл. 256 С (разложение);

1- (3- (2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Н-1-бензопиран - 7 - ил)-3-циклогексилмочевина, т. пл. 275 С (разложение);

1- (3- (2-диэтиламиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Н-1-бензопиран — 7 - ил) - З-фенилмочевина, т. пл. 265 С (разложение);

N- (3- (2-морфолиноэтил) - 4,8-диметил-2-оксо-1-бензопиран-7-ил) - 4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинокарбоксамид, т. пл, 186 — 187 С;

1- (3- (2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Н-1 - бензопиран - 7 - ил) мочевина, т. пл.

) 300 С (разложение);

N- (3- (2-морфолиноэтил) - 4-метил-2 - оксо2 Ч-1-бензопиран — 7 ил) -2 - метил - 4 - морфолинокарбоксамид, т. пл. 256 — 257 С (разложение);

1- (3- (2-морфолиноэтил) — 4 - метил-2-оксо2Н-1-бензопиран - 7 - ил)-3,3-диизопропилмочевина, т. пл. 215 С (разложение);

1-(3-(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Н-1-бензопиран-7 - ил) — 3-трет-бутил-3- (2оксиэтил)мочевина, т. пл. 175 †1 С (разложение);

1- (3- (2-морфолиноэтил) 4,8-диметил-2 - оксо2Н-1-бензопиран — 7 - ил) -3,3-бис- (2-оксиэтил) мочевина, т. пл, 201 — 202 С;

1- (3- (2-морфолиноэтил) -4 - метил - 2-оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил) -3-(4-метилфенил) мочевина, т. пл. 295 С (разложение);

1-(3-(2-морфолиноэтил)-4 - метил - 2-оксо2Н-1-бензопиран — 7-ил) -3- (4-хлорфенил) мочевина, т. пл. 290 С (разложение);

N- (3- (2-морфолиноэтил) - 4-метил — 2-оксо2Н-1-бензопиран-7-ил) - 2-метил - 1-азиридинокарбоксамид, т. пл. 200 С (разложение);

1-(3-(2-морфолиноэтил)-4 - метил - 2-оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил) -3- (4 - метоксифенил) мочевина, т. пл. 280 С (разложение);

1- (3- (2-морфолиноэтил) -4 - метил - 2-оксо2Н-1-бензопиран-7-ил) -3,3 - дициклогексилмочевина, т. пл. 235 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных кумарина общей формулы где Rl, R, R3 и R4 — одинаковые или различные, атом водорода прямая или разветвленная алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, циклоалкильная, аралкильная или арильная группа, незамещенная или моно- или дизамещенная атомом галогена, низшей алкильной, низшей алкоксильной, гидроксильной или трифторметильной группой, или радикалы Rl u Rq нли Ra u

R4 вместе с замещенными ими атомами азота образуют 3 — 7-членное гетероциклическое кольцо с 1 — 3 гетероатомами, незамещенное, моно- или дизамещенное арильной, незамещенной или замещенной гидрокснлом низшей алкильной группой, атомо;l галогепа или трифторметильной группой;

Rq — атом водорода, низшая алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода или арильная группа предпочтительно с 1 кольцевой системой;

Z — атом галогена или низшая алкильная или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода;

n — целое число 0 — 2;

461494

Составитель 3, Латыпова

Техред О. Гуменюк

Корректор А. Галахова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1255 13 Изд 11го 4 ГО Тира>к 5 9 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

U — прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 2 — 5 атомами углерода, пезамещенная или замещенная гидроксильной группой, илп их солей с кислотами, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

7, г1=-1 =- к, "

11- -,R; ) ф

В> в которой Ri, R, Кз, U, Z и л имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением об щей формулы

10 где Кз и 1 4 имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.