Способ получения гетероциклических соединений

Способ получения гетероциклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублик пц 46ВО<

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.12.72 (21) 1855586/23-4 (51) М. Кл. С 07Й 43/20 (32) Приоритет 10.12.71 (31) 18051/71;

18052/71 (33) Швейцария

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень № 7

1осударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.06.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Хартмут Хаут (ФРГ) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

СООБ

0-N R) 20

Rl

Rl

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, являющихся производными 1-метиллизергиновой кислоты и обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции получения амида взаимодействием амина с соответствующей кислотой или ее реакционноспособным производным, например хлорангидридом.

При применении известной реакции к 1-метиллизергиновой кислоте получают новые ее производные, обладающие весьма ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения гетероциклических соединений формулы 1 где R> — атом водорода или алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода;

R2 — водород или алкильная группа с 1—

4 атомами углерода;

R3 — З-пиридил-остаток, который может быть замещен одним или несколькими алкильными остатками с 1 — 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 — 4 атомами углерода, гидроксильной группой, галогеном или амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой (причем каждый алкил содержит 1 — 4 атома углерода), или их солей, заключающийся в том, что гетероциклическую кислоту формулы 2 в виде ее реакционноспособного производного, например гидрохлорида хлорангидрида где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе или в смеси раство461500

Rg»

H3 (з) 3 рителей в присутствии связывающего кислоту агента с соединением формулы 3 где Rz u Rq имеют указанное значение, и полученное соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в фармакологически приемлемые соли, или в случае, когда R> означает водород, подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы 4

Rz — На1, где R — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода и На1 — бром или йод, в присутствии сильного основания в инертном растворителе или смеси растворителей, после чего выделяют или переводят в соли известными приемами.

Для осуществления предложенного способа получают вначале реакционноспособное производное кислоты путем взаимодействия кислоты формулы 2 с хлорирующим агентом, например тионилхлоридом, фосгеном и др. Можно применять также и другие реакционноспособные производные кислоты формулы 2, например хлоргидрат хлорангидрида кислоты, ацид кислоты, смешанные ангидриды кислоты формулы 2 с серной или трифторуксусной кислотой и др.

В качестве инертных органических растворителей применяют, например, хлороформ, метиленхлорид, ацетонитрил или диметилформамид, в качестве связывающих кислоту агентов — третичные амины, например пиридин или триэтиламин. Взаимодействие проводя.. при температурах примерно от — 30 — 0 С.

Соединения формулы 3 прибавляют в виде основания, однако можно применять и их соли.

В качестве сильного основания преимущественно используют алкоголяты или амиды щелочного металла. При алкилировании предпочтительно в суспензию алкоголята щелочного металла в жидком аммиаке при — 45 С вводят соединение формулы 1, где R> означает водород, и после растворения прибавляют по каплям соответствующий алкилйодид в эфире и перемешивают примерно 1 час при — 40 С.

Суспензию алкоголята щелочного металла можно также приготовлять in situ, прибавляя по порциям к раствору низшего алифатического спирта, например метанола или этанола, в жидком аммиаке металлический натрий или калий до достижения обесцвечивания.

Для реакции алкилирования на 1 моль соединения формулы 1 применяют примерно 2—

5 моль алкоголята щелочного металла и примерно такой же избыток алкилйодида.

Пример 1. N-(1-метиллизергил) -3 -аминопиридин.

К 150 мл абсолютного диметилформамида и

300 мл абсолютного ацетонитрила при — 30 С в отсутствии влаги и в токе азота прибавля5

25 зо

4О

4 ют медленно по каплям раствор 8,55 мл (100 ммоль) оксалилхлорида в 60 мл абсолютного ацетонитрила. Через 5 мин при той же температуре и при перемешивании прибавляют 28,2 г (100 ммоль) свободной от воды

1-метиллизергиновой кислоты и перемешивают 30 мин при — 10 С. Затем реакционную смесь охлаждают до — 30 С, прибавляют

50 мл абсолютного пиридина и непосредственно после этого 14,1 г (150 моль) 3-аминопиридина, растворенного в 150 мл диметилформамида. Реакционную смесь выливают посл .. перемешивания в течение 2 час при 0 С в 1 л ледяного содового раствора (10 /о) и экстрагируют метиленхлоридом. После промывки водой органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают до небольшого объема и сушат в высоком вакууме при 50 С. Продукт — сырец хроматографируют на 50-кратном количестве основной окиси алюминия (ак. тивность П); изо-соединение удаляют метиленхлоридом; N- (1-метиллизергил) -3 -аминопиридин элюируют метиленхлоридом и 0,5 /оным метанолом.

Малеинат (из ацетона); т. пл. 176 — 178 С (разложение); (a) D = 45 + 2 С (с = 0,5; пиридин).

Аналогично примеру 1 можно получать, исходя из лизергиновой кислоты, соединения, указанные в табл. 1.

Пример 7. N-лизергил-5 -амино-2 -хлорпиридин.

К суспензии 3,25 г (10 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида лизергиловой кислоты в 100 мл абсолютного метиленхлорида при отсутствии влаги при 0 — 5 С прибавляют в течение примерно 15 мин по каплям раствор 1,61 г (12,5 ммоль) 5-амино-2-хлор-пиридина, 3,5 мл (25 ммоль) триэтиламина и 50 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин, затем выливают на лед и экстрагируют метиленхлоридом и 2 н. содовым раствором при охлаждении льдом. Хлорметиленовый экстракт промывают водой, сушат и упаривают.

Из основания — сырца известным способом получают гидромалеинат.

Гидромалеинат из метанола; т. пл. 200—

202 С (разложение); (а) о = + 60 С (с =

= 0,50; 50 /о-ный этанол).

Пример 8. N-лизергил-5 -амико-2 -диметиламинопиридин.

Аналогично примеру 7, подвергая взаимодействию с 5-амино-2-диметиламинопиридином основное соединение, получают бис-гидромалеинат, который кристаллизуют из метанола — эфира; т. пл. 174 — 177 С (разложение); (а)й = + 75 С (с = 0,5; 50О/о-ный этанол).

Аналогично примеру 1 или 7 можно получать и другие алкилированные в положении I производные лизергиновой кислоты.

Пример 9. N- (1-метиллизергил) -3 -аминопиридин.

461500

Таблица f!

Температура плавления, С !

Удельное вращение, град.

Соединение

Пример (!!) 2 68 (с=0,5; пиридин) („)21 63 (c=0,5; 50), -ный этанол) 197 †1

205 †2 (разложение) (.) о=+51 (c=.0,5; 50%-ный эталон) 202 †2 (разложение) (а) = — 127 (c=0,5; пиридин) ()21 (с=0,5; 50; -ный этанол) 207 †2

150 †1 (х)о — 56 (c=0,5; пиридин) (n)>о= — 29 (c=0,5; пиридин) 195 — 197

205 (разложение) Удельное вращение, град.

Температура плавления, С

Пример

Соединение (а)о — — + 62 (с=0,5; 50 р6-ный этанол) 10 от 220 (разложение) (.)!1=+55 (c=0,5; 50!о-ный этанол) 218 †2 (разложение) ()21=+52 (c=0,5; 50 У,-ный этанол) 12

195 — 196 (разложение) (а)о — — +64 (c=0,5; 50) -ный этанол) 13

110 †1 ()о= — 36 (c=0,5; 50,, -ный этанол) 14

170 (разложение) (a)z 33 (c=0,5; пиридин) 15

140 †1 (разложение) N-лизергил-3 -аминопиридин в виде основания (из ацетона) N-лизергил-5 -амино-2 -и-бутоксипиридин в виде гидромалеината (из метанола-апетона) N-лизергил-3 -амино-2,6 -диметоксипиридин в виде гидромалеината (из метанола †ацето)

N-лизергил-5 -(N-метиламино)-2 метоксипиридин в виде основания (из метанола — эфира) в виде гидромалеината (из ацетона — эфира)

N-лизергил-5 -амиио-2 -метоксипиридин в виде основания (из ацетона— эфира 1 моль кристаллизационной воды) или в виде малеината (из метанола — ацетона) К суспензии 3,4 г (50 ммоль) этилата натрия в 100 мл жидкого аммиака прибавляют при — 45 С по порциям 3,44 г (10 ммоль)

N-лизергил-3 -аминопиридина. После перемешивания в течение 15 мин при — 45 С медленно прибавляют по каплям раствор 7,1 г (50 ммоль) метилйодида в 5 мл эфира и перемешивают в течение 1 часа при — 40 С. Для обработки выливают в 300 мл охлажденного до — 40 С метилхлорида и при перемешивании приливают примерно 200 мл холодного ледяного насыщенного раствора бикарбоната

N-(1-метиллизергил)-5 -амино-2 хлорпиридин в виде гидрохлорида (из ацетона — эфира)

N-(1-метиллизергил)-5 -амино-2 диметиламинопиридин в виде дигидрохлорида (из метанола — эфира)

N-(1-метиллизергил)-5 -амино-2 н-бутоксипиридин в виде гидромалеината (из метанола †ацето)

N-(1-метиллизергил)-3 -амино-2 6 -диметоксипиридин в виде гидротартрата (из ацетона †эфи)

N-(1-метиллизергил)-5 -(N-метиламино)-2 -метоксипиридин в виде гидрохлорида (из метанола †ацетона)

N-(1-метиллизергил)-5 -амино-2 метоксипиридин в виде тартрата (из метанола — эфира) натрия. Водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 40 С. Из полученного основания — сырца известным способом получают малеинат указанного соединения.

Малеинат (из ацетона); т. пл. 176 †1 С (разложение); (а) о = — 45!- 2 С (с = 0,5; пиридин).

Аналогично примеру 9 можно получать, исходя из соответствующих соединений, вещества, указанные в табл. 2.

Таблица 2

461500

1 2 (3) з

R1

0ОР

Составитель В, Пастухова

Техред О. Гуменюк

Корректоры: А. Степанова и О. Тюрина

Редактор Т. Загребельная

Заказ 1574/13 Изд. № 413 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических соединений формулы 1 где R< — атом водорода или алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода;

R> — водород или алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода;

Кз — З-пиридил-остаток, который может быть замещен при желании одним или несколькими алкильными остатками с 1 — 4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1 — 4 атомами углерода, гидроксильной группой, галогеном или амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой (каждая с алкилом, содержащим 1 — 4 атома углерода), или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное производное гетероциклической кислоты формулы 2, например гидрохлорид хлорангидрида, где R1 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе или в смеси растворителей в присутствии связывающего кислоту агента с соединением формулы 3 где Ка и R3 имеют указанное значение, и полученное таким образом соединение формулы 1 или выделяют, или переводят в соли, или в случае, когда R1 означает водород, подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом формулы 4

Я1 — На1, (4)

20 где R 1 — алкильная группа с 1 — 4 атомами

1 углерода и На1 — бром или йод, в присутствии сильного основания в инертном растворителе или смеси растворителей, после чего выделяют или переводят в соли известными приемами.

Конвенционный приоритет по признакам:

10.12.71 (заявка № 18051/71) — по призна3О ку получения амидов формулы 1, где Ri — алкильная группа, из кислоты формулы 2 и амина формулы 3;

10.12.71 (заявка № 18052/71) — по признаку алкилирования соединений формулы 1, где

R> — атом водорода, с помощью алкилгалогенида формулы IV.