Способ получения производных дибензоксазепина

Способ получения производных дибензоксазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

п11 461501

oïèñ;êHè4

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М, Кл. С 074 51/70

С 07с1 87/54 (22) Заявлено 04.08.71 (21) 1690481/23-4 (32) Приоритет 06,08.70 (31) 11922/70 (33) Швейцария

Опубликовано 25.02.75, Бюллетень № 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.891.1.07 (088,8) Дата опубликования описания 20.06.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Шмутц, Фритц Хунцикер и Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) Иностранная фирма

«Др. А. Вандер АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИ БЕНЗОКСАЗЕП И НА г

1 N А-л

80 СТ, о

N б

1ч — А — 0 — СΠ— В1 ("

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных дибензоксазепина, которые могут найти применение в медицине в качестве фармакологических препаратов.

Известен способ получен ия производных

11- (1-пиперазинил) -дибензоксазепина путем реакции ацилирования соответствующих указанных производных дибензоксазепина.

Предлагается основанный па известной реакции способ получения производных дибензоксазепина общей формулы 1. где А — прямая или разветвленная алкиленгруппа с 1 — 3 атомами углерода;

Ri — прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3 — 18 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы 2 где А имеет указанные значения;

Х вЂ” гпдроксильная группа или группа формулы — ОМе, где Ме означает металл, или реакционноспособная отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3

К1 — СООН, (3)

15 где R имеет указанные значение, или с его солью, или с его реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.

20 В качестве реакционноспособного производного соединения общей формулы 3 применяют ангидрид или галогенангидрид этого соединения, в особенности хлорангидрид. Реакцию проводят в инертном органическом раствори25 теле, например бензоле, толуоле, пиридине, в течение 1 — 24 час при комнатной температуре или легком нагревании (50 С), а также в

461501 присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламина, пиридина. Для взаимодействия с соединением формулы 3, где Х означает ОМе-группу, причем Ме представляет собой преимущественно щепочной металл, целесообразно применять реакционноспособные производные соединения формулы 3, в особенности их галогенангидриды, в особенности хлорангидриды, или их ангидриды. Такое взаимодействие осуществляют при применении указанных органических растворителей, температур и времени реакции. При осуществлении такого варианта способа нет необходимости применять связывающее кислоту средство.

Для взаимодействия с соединениями формулы 2, где Х означает реакционноспособную отщепляемую группу, например галоген, в особенности атом хлора, или тозильный остаток, применяют соли металлов соединения формулы 3, в особенности соли серебра. Взаимодействие осуществляется также при указанных условиях, т. е. при применении упомянутых растворителей и времени реакции.

При этом варианте способа также можно работать без связывающего кислоту средства.

Полученные по описанному способу соединения формулы 1 можно выделять и очищать известными приемами. Соединения формулы 1 представляют собой при комнатной температуре маслянистые основные соединения, которые можно перевести путем взаимодействия с подходящими неорганическими или органическими кислотами в их соли. В качестве таких органических кислот используют толуолсульфокислоту, малоновую, янтарную, яблочную, малеиновую, винную кислоты, а в качестве неорганических кислот используют, например, галогенводородную, серную, азотную, фосфорную кислоты.

В указанных соединениях радикал R> означает преимущественно алкильную группу с

3 — 18 атомами углерода.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-P - гептаноилоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (b, f) (1,4) оксазепин.

1 г 2-трифторметилсульфонил-11-(4 - P - оксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 1,1 г хлорангидрида энантовой кислоты. Раствор стоит в течение ночи. Затем реакционную смесь хорошо выпаривают в вакууме и к остатку прибавляют воду. Натровым щелоком доводят до щелочной реакции и затем реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Фазу простого эфира несколько раз промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и выпаривают. Получают 2-трифторметилсульфонил11- (4 Р- гептаноилоксиэтил - 1 - пиперазинил)дибенз (К /) (1,4) оксазепин в виде желтоватого некристаллизуемого масла.

Тонкослойная хроматограмма полученного продукта приведена в таблице.

Тонкослойные хроматограммы

Слой: силикагель SL 254 Antec

Определение

Пример

Система

Хлороформ /метанол/ диэтиламин (8:1:1) Реактив

Драгендорфа

То же

0,84

Хлороформ /метанол/ ледяная уксусная кислота (8:1:1)

Сложный уксусный эфир

/ледяная уксусная кислота/ вода (5:2:2)

Хлороформ /цнклогексан/ диэтиламин (5:4:1)

Хлороформ /метанол/ ледяная уксусная кислота (8:1:1)

Хлороформ /циклогексан/ диэтиламин (5:4:1)

Хлороформ /метанол/ ледяная уксусная кислота (8:1:1)

Сложный уксусный эфир

/ледяная уксусная кислота/ вода (5:2:2)

Хлороформ /циклогексан/

/диэтиламин (5:4:1)

Хлороформ /метанол/ ледяная уксусная кислота (8:1:I) 0,79

0,93

0,76

0,91

0,63

0,68

0,87

0,82

Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфо85 нил-11- (4+оксиэтил - 1-пипер азинил) -дибенз (b, f) (1,4)оксазепин можно получить следующим образом.

5,2 г 2-нитро - 4 -метилтио - дифенилокиси (т. пл. 59 — 61 С) растворяют в 1,5 л хлоро40 форма и при освещении и введении 43 г хлора хлорируют при 20 С. Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из простого эфира/простого петролейного эфира и получают

45 2-нитро-4 - трихлорметилтио - дифенилокись, т. пл. 76 — ?9 С. 61,3 этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 150 С вместе с 41 г трифторида сурьмы. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1,5 часа, прибавляют большое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром. Органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным натровым щелоком, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме, В качестве остатка получают 2-нитро-4 -трифторметилтио-дифенилокись, т. кип. 125 — 130 С/0,1 тор, которую можно кристаллизовать из простого

60 эфира до получения желтоватых кристаллов, т. пл. 40 — 42 С.

27,8 г этого соединения гидрируют в сложном уксусном эфире с никелем Ренея при нормальном давлении при 20 С. Получают 2-ами65 но-4 -трифторметилтио-дифенилокись в каче461501 полученного стве бесцветного масла, т. кип. 110—

114 С/0,05 тор.

К 150 мл приблизительно 20 /о-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по капле при перемешивании 26 г 2амино-4 -трифторметилтио-дифенилокиси. 3атем реакционную смесь в течение 15 мин при введении фосгена нагревают с обратным холодильником до кипения. Получают 2-изоциаиат-4 -трифторметилтио-дифенилокись в виде бесцветного масла, т, кип. 110 — 115 С/0,07 тор.

3 г этого продукта в течение 24 час нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 40 мл хлорокиси фосфора и 4 r

Р205, К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют для охлаждения лед, затем концентрированным патровым щелоком доводят почти до нейтрального состояния, оставляют стоять 24 часа и встряхивают с простым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и хорошо выпаривают. После прибавления простого пстролейного эфира получают 2-трифторметилтио - 10, 11 - дигидро-11-оксодибенз (О, Я (1,4) оксазепин в виде кристаллов, т, пл.

215 — 216 С.

2,5 г этого соединения суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл

30 /о -ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа до 70 С и затем в течение 1,5 часа до 100—

110 С. К реакционной смеси прибавляют воду, сгущают в вакууме, затем фильтруют на нутче и растворяют в простом эфире. Фазу простого эфира промывают водой, разбавленным натровым щелоком и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют простой петролейный эфир. Осажденные кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из ацетона/простого петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил10,11-дигидро-11-оксодибенз (b, f) (1,4) оксазепин, т. пл. 193 — 198 С.

4,5 г этого продукта в течение 4,5 час нагревают с обратным холодильником до кипения вместе со 100 мл хлорокиси фосфора и

2 мл N,N-диметиланилина. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 120 мл ксилола и выливают на ледяную воду. Фазу ксилола промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до 100 мл. Раствор, содержащий 2трифторметилсульфонил-11-хлордибенз (6, f) (1,4)оксазепин, в течение 5 час нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 12 r N- (P-оксиэтил) -пиперазина. Реакционную смесь промывают разбавленным натровым щелоком и водой, затем хорошо экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кис5

65 лые экстракты доводят концентрированным натровым щелоком до щелочной реакции и осажденное основание встряхивают с Ilpoстым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира/простого петролейного эфира и получают 2-трифторметплсульфонил-11- (4-P - оксиэтил-1-пиперазинил)дибенз (о, f) (1,4) оксазепин в виде призм, т. пл. 121 — 213 С.

Оксалат. 607 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил-11-(4-р - гептаноилоксиэтил1-пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепипа добавляют в 135 мг щавелевой кислоты (молярное соотношение 1: 1), затем Ilрибавляют еще ацетон. Пос.пе прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают, Полученный таким образом оксалат названного соединения плавится при 197 — 199 С. После обработки с активированным углем в метаноле точка плавления остастся неизменной.

1Чалеинат. 497 мг маслянистого 2-трифтормстилсульфони:;-11-(4-р - гептаноилоксиэтил1-пиперазинил)-дибенз (b, f) (1,4)оксазепина прибавляют и 102 мг малеиновой кислоты (молярное соотношение 1: 1), затем прибавляют ацетон. Раствор сильно упаривают, остаток растворяют в сложном уксусном эфире, затеи раствор снова упаривают н в остаток прибавл":;îò простой диэти.повый и петролейный эфиры. После этого оставляют стоять в холодильнике до кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы растворяют в ацетоне, раствор обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток прибавляют в смесь из сложного уксусного эфира, простого диэтилового и петролейного эфиров. Затем оставляют стоять в холодильнике. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Полученный таким образом малеинат названного соединения плавится м ежду 80 — 1 00 С.

Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-Р-тетрадеканоилоксиэтил-1 - пиперазипил)дибенз (b f) (1,4) оксазепин.

Процесс ведут аналогично описанному в примере 1 способу, но исходят из 0,5 г 2-трифторметилсульфонил-11-(4+оксиэтил-1 - пиперазинил)-дибенз (b, f)(1,4)оксазепина, 10 мл абсолютного пиридина и 0,5 мл хлорангидрида миристиновой кислоты. Получают 2-трифторметилсульфонил-11-(4-P - тетрадеканоилоксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепин в виде желтоватого некриста.плизуемого масла.

Тонкослойная хроматограмма продукта приведена в таблице.

Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-Р-бутаноилоксиэтил - 1- пиперазинил) - дибенз (b, Ц (1,4) оксазепин.

Процесс ведут аналогично описанному в примере 1 способу, но исходят из 0,5 мл хлорапгидрида масляной кислоты. Получают 2461501

1Ч 1ч — Л вЂ” Π— Со — R .

N в О (2) Зак. 1255/14 Изд. И

Типография, пр. Сапунова, 2

7 трифторметилсульфонил-11- (4 - Р— бутаноилоксиэтил - 1 - пиперазинил) — дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин в виде желтоватого некристаллизуемого масла.

Тонкослойная хроматограмма полученного продукта приведена в таблице.

Т. пл. оксалата 209 †2 С.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил - 11(4 р-деканоилоксиэтил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ь, Ц (1,4) оксазепин.

Процесс ведут аналогично описанному в примере 1 способу, но исходят из 0,5 мл хлорангидрида каприновой кислоты. Получают

2-трифторметилсульфонил-11 -(4-р - деканоилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз (Ь, Ц (1,4) оксазепин в виде желтоватого некристаллизуемого масла.

Тонкослойная хроматограмма полученного продукта приведена в таблице.

Оксалат. 612 г маслянистого 2-трифторметилсульфонил-11-(4 - P-деканоилоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз (b, f) (1,4) оксазепина прибавляют в 126,8 мг щавелевой кислоты (молярное соотношение 1: 1), затем прибавляют ацетон. Образуются кристаллы. После прибавления простого диэтилового эфира полностью кристаллизуется. Образовавшийся оксалат названного соединения плавится при

188 — 190 С. После обработки с активированным углем в метаноле и выделения с диэтиловым эфиром точка плавления кристаллов остается неизменной.

Малеинат. 602 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил-11-(4 - P-деканоилоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз (Ь, f)(1,4)оксазепина прибавляют в 115 мг малеиновой кислоты (молярное соотношение 1: 1), затем прибавляют ацетон. Раствор сильно упаривают, после чего прибавляют сложный уксусный эфир и снова упаривают. После прибавления простого диэтилового и петролейного эфиров оставляют стоять при — 20 С. Образовавшийся при этом полуаморфный расплавляющийся осадок отфильтровывают, растворяют в ацетоне, в раствор добавляют активированный уголь и фильтруют. Фильтрат сильно упаривают, затем прибавляют сложный уксусный эфир и снова упаривают. После прибавления простого диэтилового и петролейного эфиров соль оставляют кристаллизоваться при — 20 С.

После этого отфильтровывают и остаток фильтрата промывают смесью простого диэтилового и петролейного эфиров. Малеат названного соединения плавится при 85—

90 С.

При применении описанного в примере 1 способа и соответствующих исходных соединений получают следующие соединения формулы 1:

2 — трифторметилсульфонил - 11 - (4 -Pизобутирилоксиэтил - 1 — пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 213 — 216 С;

ЦНИИПИ

55 б0

2 - трифторметилсульфонил - 11 - (4 -Pпентаноилоксиэтил - 1 - пиперазинил)-дибенз (b, Ц (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 209 — 213 С;

2 - трифторметилсульфонил - 11 — (4 -Pизовалерилоксиэтил - 1 — пиперазинил) -дибенз (b, f) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится п р и 206 — 210 С;

2 — трифторметилсульфонил - 1 - (4 -р2-метилбутирилоксиэтил - 1 — пиперазинил) дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 205 — 209 С;

2 - трифторметилсульфонил - 11 - (4 -Pолеилоксиэтил - 1 - пиперазинил) -дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин;

2 - трифторметилсульфонил - 11 - (4 -Pпивалоилоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин, который плавится при

87 — 92 С;

2 - трифторметилсульфонил - 11 - (4 -ргексаноилоксиэтил — 1 - пиперазинил) - дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 205 — 209 С;

2 - трифторметилсульфонил - 11 - (4 -Pметилпентансилоксиэтил - 1 - пиперазинил)дибенз (Ь, Ц (1,4) оксазепин, оксалат которого плавится при 207 — 212 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибензоксазепина общей формулы 1 где А — прямая или разветвленная алкиленгруппа с 1 — 3 атомами углерода;

R> — прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3 — 18 атомами углерода, или их солей, отл и чающий ся тем, что соединение общей формулы 2 где А имеет указанные значения;

Х вЂ” гидроксильная группа или группа формулы — OMe, где Ме — означает металл, или реакционноспособная отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3

R< — СООН, (3) где Rt имеет указанные значения, или с его солью, или с его реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.

410 Тираж 529 Подписное