Способ получения производных 1,3, 4,5-тетрагидро-2н-1,4- бензодиазепин2-она

Способ получения производных 1,3, 4,5-тетрагидро-2н-1,4- бензодиазепин2-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

о и и:а,.д н и E 46I503

ИЗОБе. ЕТЕ Н И Я

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 29.07.71 (21) 1688515/23-4 (32) Приоритет 30.07.70 (31) R 1-403 (33) BHP

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень № 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892(088.8) Дата опубликования описания 20.06.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Лайош Кисфалуди, Иштван Шаколцай, Юлианна Рерихт и Ференц Коренцки (ВНР) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО2Н-1,4-БЕ НЗОД ИАЗ Е П И Н-2-0 НА

R 0

N — С

СЯ, -NH

Со - CH,— он-у

Предлагается новый способ получения производных 1,3,4,5 -тетрагидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она общей формулы 1 где R — атом водорода или алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода;

Х вЂ” атом водорода, галогена или аминогруппа.

Соединения формулы 1, где Х вЂ” аминогруппа, являются новыми.

1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2оны общей формулы 1 обладают физиологической активностью, а также могут служить полупродуктами в органическом синтезе.

Известен способ получения 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-онов каталитическим гидрированием 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-онов. Для этого процесса нужно прежде получать исходные 1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-оны.

5 Целью изобретения является упрощение технологии процесса (целевые продукты получают в одну стадию из более доступных исходных соединений).

Эта цель достигается тем, что N-ацилиро10 ванное производное 2-аминобензофенона общей формулы 2 в которой R имеет указанные значения;

Х вЂ” атом водорода или галогена, нитрогруппа или аминогруппа;

25 Y представляет собой защитную группировку, отщепляемую в результате каталитического гидпирования, например карбобензокси461503 группу, подвергают каталитическому гидрированию.

Конечный продукт выделяют следующим способом. После отделения катализатора с помощью фильтрования фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния и полученный остаток перекристаллизовывают, например, из бензола. В большинстве случаев уже после однократной перекристаллизации удается получить хроматографически чистый продукт.

В соединениях, соответствующих общей формуле 2, защитная группировка У, способная отщепляться в результате каталитического гидрирования, представляет собой преимущественно карбобензоксильный остаток, однако она может означать и какую-нибудь другую защитную группировку уретанового типа.

Если в подобных соединениях Х вЂ” нитрогруппа, то при каталитическом гидрировании она также восстанавливается.

Если в соединении общей формулы 2Х вЂ” нитро- или аминогруппа, желательно кагалитическое гидрирование проводить в присутствии органической или минеральной кислоты.

Предпочтительно соединения общей формулы 2, особенно в тех случаях, когда Х обозначает нитрогруппу, подвергать гидрированию в растворе этилового спирта в присутствии уксусной кислоты и палладия, нанесенного на активированный уголь, в результате чего происходят отщепление защитной группировки и одновременная циклизация.

Если в соединении формулы 2 Х вЂ” нитрогруппа, каталитическое гидрирование может быть проведено как в чистой уксусной кислоте или в разбавленном растворе минеральной кислоты, так и в органическом растворителе в присутствии минеральной кислоты.

Если в соединении формулы 2Х вЂ” атом водорода, каталитическое гидрирование проводят в нейтральной среде.

Если в соединении формулы 2 Х вЂ ат хлора, каталитическое гидрирование осуществляют в присутствии органического растворителя.

В качестве катализатора можно применять палладий на активированном угле или его смесь с окисью платины.

В приведенных примерах температуры плавления соединений определяли с помощью аппарата Тоттоли. Хроматографические исследования в тонком слое проводили на силикагеле G по Шталю в системе этиловый эфир уксусной кислоты: пиридин: ледяная уксусная кислота: вода в соотношении

30: 2,5: 0,75: 1,4. Проявление производили хлором и толуидином. Структура полученных соединений подтверждена также с помощью данных ИК-спектроскопии.

Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро - 5-фенил-7амино-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

А. 4,6 r палладия на активированном угле (10 / ) предварительно гидрируют в 50 мл этилового спирта и затем прибавляют сус5

65 пензию, состоящую из 17,0 г (39 ммоль) 2(N - карбобензоксиглицил) амино - 5 - нитробензофенона в 380 мл этилового спирта и

9,2 мл ледяной уксусной кислоты. Гидрирование проводят в течение ночи при атмосферном давлении, пропуская водород в реакционную смесь. Непосредственно после этого реакционную массу отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния. Остаток после упаривания растворяют в 500 мл хлороформа, полученный раствор промывают сначала 14 / -ным водным раствором аммиака и затем водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания представляет собой неочищенный 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-7-амино-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, полученный в количестве 9,8 г. После перекристаллизации из бензола выделяют 8,4 г чистого продукта (84,7 /р от теоретического), т. пл.

182 — 184 С, Ry 0,49.

Найдено, / . .С 71,3; Н 5,6; N 16,4.

Вычислено, / . С 71,2; Н 6,0; N 16,6.

Б. Способ осуществляют аналогично описанному в пункте А, но в качестве исходных веществ используют 1,1 г 2-(N-карбобензоксиглицил) -амина-5-нитробензофенона и 0,3 r палладия на активированном угле в 40 мл этилового спирта и вместо ледяной уксусной кислоты прибавляют 0,5 мл соляной кислоты.

В результате получают 0,5 г (78 / от теоретического) чистого 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил7-амино-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, качество которого соответствует качеству продукта, описанного в пункте А.

Пр им ер 2. 5-Фенил-1,3,4,5-тетрагидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

К предварительно прогидрированной суспензии 0,15 г палладия на активированном угле (10 /ю) в 5 мл метилового спирта прибавляют 1,0 г 2-карбобензоксиглициламинобензофенона в 20 мл метилового спирта.

Смесь гидрируют в течение ночи, как указано в примере 1, и затем реакционную массу отфильтровывают, а фильтрат упаривают до сухого состояния. Остаток, полученный после упаривания, растворяют в хлороформе, раствор промывают сначала 10 мл 0,4 / -ного раствора соляной кислоты и затем водой до нейтральной реакции, после чего его высушивают. После отгонки растворителя получают 0,49 г (80,5 / от теоретического) неочищенного 5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Н вЂ” 1,4бензодиазепин-2-она. Проба этого продукта, перекристаллизованная для аналитических целей из изопропилового спирта, имеет т. пл, 146 — 147 С, Ry 0,10.

Пример 3. 7-Хлор-5-фенил-1-метил-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

0,15 г палладия на активированном угле (10 / ) и 0,15 г окиси платины суспендируют в 5 мл ледяной уксусной кислоты, суспензию подвергают предварительному гидрированию и затем прибавляют к катализаторной суспензии 1,1 г (2,4 ммоль) 2-(карбобензокси461503

С0 СН -%f-7

Х

Составитель Р. Караханов

Редактор О. Кузнецова Техред О. Гуменюк Корректор Л. Котова

Заказ !256 16 Изд М 410 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Рауновская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2 глицил-N-метиламино) -5 - хлорбензофенона в

5 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 5 час. К концу второго часа дополнительно добавляют к реакционной смеси такое же количество катализатора, указанного выше. После окончания гидрирования реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухого состояния. Остаток после упаривания растворяют в хлороформе и раствор встряхивают с

8 -ным водным раствором кислого углекислого натрия для удаления следов уксусной кислоты. Хлороформную фазу отделяют, высушивают и затем упаривают до сухого состояния. В виде остатка получают 0,65 г неочищенного продукта, который обработкой

2 и. раствором соляной кислоты переводят в солянокислую соль.

Солянокислую соль отфильтровывают и обрабатывают 8%-ным водным раствором кислого углекислого натрия. Б результате получают 0,55 г (0,79 /о от теоретического) 7хлор-1-метил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Б1,4-бензодиазепин-2-она. Чистый продукт, полученный после перекристаллизации из изопропилового спирта, имеет т. пл. 142 †1 С, R1 0,15 (гексан: ледяная уксусная кислота: хлороформ 1: 1: 8).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 1,3,4,5тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она общей формулы 1 где R — атом водорода или алкил с 1—

5 атомами углерода;

Х вЂ” атом водорода или галогена, или аминогруппа, каталитическим гидрированием, о т л и ч а ющи йся тем, что, с целью упрощения техно5 логии процесса, каталитическому гидрированию подвергают N-ацилированное производное 2-аминобензофенона общей формулы 2 где R имеет указанные значения;

Х вЂ” атом водорода или галогена, нитро20 или аминогруппа;

Y — защитная группировка, отщепляемая в результате каталитического гидр ирования, например карбобензоксигруппа.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 25 что в случае, когда в соединении формулы

2 Х вЂ” нитро- или аминогруппа, каталитическое гидрирование проводят в присутствии органической или минеральной кислоты.

З0 3. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что в случае, если в соединении формулы

2Х вЂ” атом водорода, каталитическое гидрирование осуществляют в нейтральной среде.

4. Способ по п. 1, отлич ающи йся тем, З5 что в случае, если в соединении формулы

2 Х вЂ” атом хлора, каталитическое гидрирование проводят в присутствии органического растворителя.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся

40 тем, что в качестве катализатора используют палладий на активированном угле или смесь палладия на активированном угле и окиси платины.

6. Способ по пп. 1 — 5, отличающийся

45 тем, что каталитическое гидрирование проводят в присутствии растворителя.