Способ получения тиено(3,2-д) пиримидинов

Способ получения тиено(3,2-д) пиримидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С - А---Н.:И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (ii) 461506

Сове Советских

Социаяистииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от,патента (51) М. Кл. С 07d 99/06

С 07с1 51/46

С 07й 63/18 (22) Заявлено 29.04.7 (21) 1780362/23-4 (32) Приоритет 04.05.71 (31) P 2121950.1

26.07.71 P 2137341.1 (33) ФРГ

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень № 7

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и. открытий (53) УДК 547.859;547.735 (088.8) Дата опубликования описания 28.11.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Бертхольд Нарр, Иозеф Рох, Эрих Мюллер и Иозеф Никль (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО(3,2-d) ПИРИМИДИНОВ

3l %81

1о

Х2

Н вЂ” R, (Ш) или Н вЂ” R„ (IV) Изобретение касается способа получения новых соединений — тиено (3,2-d) пиримидинов формулы где Ri и R>, одинаковые или различные,— незамещенная или замещенная в 4-ом положении бензильным, низшим алкильным или оксиалкильным радикалом пиперазиногруппа, 1,4диазациклогептано-, морфолино-, тиоморфолино-, тиоморфолино- l-оксид-, тиоморфолино- l, lдиоксид-, гексагидро-1,4-тиазепино- или гексагидро-1,4-тиазепино- l - оксигруппа, причем гетероциклические радикалы в углеродной части могут быть замещены 1 или 2 низшими алкильными радикалами, или диалканоламино-, метилмеркаптоэтилметиламино- или метилсульфинилэтилметиламиногруппа;

Кз и R4, одинаковые или различные,— атом водорода или галогена, низшая алкильная группа, фенил или нитрогруппа, причем R2 не означает морфолинорадикал, если R3 — атом водорода, метильная группа или фенильный радикал и R4 — атом водорода или метил, или их солей.

Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом с: птезе реакции получения 2,4-диамино6 тиено (3,2-d) пиримидинов взаимодействием, например 2 (4) -галоид-4 (2) -аминотиено (3,2-d)пиримидинов с аминами.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы где R3 и R. имеют указанные значения;

ogHH Ha pagrHKazoa Z H H Z2 — aTo гааоге2о на, меркаптогруппа, замещснная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркапто-, сульфинил- или сульфонилгруппа и другой из радикалов Z< или Хз имеют указанные соответственно для R, или R значения, 2Ь подвергают взаимодействию с амином формул зо <де К1 и R имеют указанные значения.

461506

Взаимодействие в зависимости от реакционноспособности заменяемого радикала проводят при 0 †2 С и при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства и растворителя (диоксан, гликольдиметиловый эфир, диметилсульфоксид, этанол) или в избытке применяемого амина формул Ш или IV.

Если Z — атом галогена, замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом сульфинильная или сульфонильная группа, то взаимодействие предпочтительно ведут при 100 — 150 С. Если Z> — замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркаптогруппа, то взаимодействие проводят при необходимости в автоклаве предпочтительно при 150 — 200 С.

Если Zq — атом галогена, то взаимодействие осуществляют предпочтительно при 0 — 40 С.

Если Zq — мерка птогруппа или замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркапто-, сульфинильная или сульфонильная группа, то взаимодействие осуществляют предпочтительно при 100 †2 С.

При получении соединений общей формулы I, где R и К вЂ” одинаковые, можно также исходить из соединения общей формулы I I, где радикалы Z, и Z> представляют собой заменяемые радикалы. В данном случае взаимодействие осуществляют в несколько ступеней.

При взаимодействии, например, 2,4-тиено (3,2-d) пиримидина атом хлора в 4-ом положении заменяется уже при 0 — 40 С, а атом хлора во 2-ом положении — только при повышенных температурах.

Для получения соединений общей формулы I, где R, и/или R> означают свободную в

4-ом положении пиперазино- или 1,4-диазациклогептаногруппу, следует иминогруппу в соединении общей формулы II и/или иминогруппу в соответственно замещенном пиперазине или 1,4-диазациклогептане во время взаимодействия защищать обычной защитной группой, например ацильным радикалом, таким как карбэтокси-, формильный, ацетильный или бензоильный радикал. Защитный радикал можно затем отщеплять, например, гидролизом в присутствии кислоты или основания и при температурах, доходящих до точки кипения применяемого растворителя. Отщепление ацильного радикала при S-оксидных соединениях осуществляют предпочтительно гидролизом в присутствии основания, например гидроокиси калия.

Исходные вещества формулы II получают известными методами. Так, взаимодействием

2,4-дихлортиено (3,2-d) пиримидина с соответствующим амином при низких температурах, например при 0 — 40 С, получают соответствующее 2-хлор-4-аминосоединение общей формулы II.

Посредством слабого гидролиза 2,4-дихлортиено (3,2-d) пиримидина с эквивалентом гидроокиси щелочного металла при низких температурах получают соответствующий 2-хлор10 !

З0

g5

4-окситиено (3,2-d) пиримидина, который затем при более высоких температурах подвергают реакции взаимодействия с соответствующим амином. Получаемое 2-амино-4-оксисоединение затем переводят в соответствующее 2-амино4-галогеносоединение формулы П.

Галогеносоединение формулы II с соответствующим меркапто- или оксисоединением в присутствии сильного основания можно переводить в соответствующее замещенное меркапто- или оксисоединение формулы II, полученное соответствующим образом замещенное меркаптосоединение формулы II можно посредством окисления превращать в соответствующее сульфинил- или сульфонилсоединение.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы II, где Кз и/или К4 означают атомы галогена или нитрогруппы, получают нитрованием или галогенированием 2,4окситиено (3,24) пиримидина, переводом в соответствующее 2,4-дигалогенсоединение и последующим взаимодействием с соответствующим амином при низких температурах, например при 0 — 40 С.

Полученные соединения общей формулы 1 можно переводить в их соли с кислотами. Такими кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винные или малеиновая.

Получение исходных продуктов

Пример А, 7 - Бром-2,4 - дихлортиено (3,2-d) пиримидин.

90 r (0,54 моля) 2,4-диокситиено (3,2-d) пиримидина (получен из метилового эфира 3амино-тиофен-2-карбоновой кислоты и мочевины) суспендируют в 2,5 л ледяной уксусной кислоты и нагревают до 80 С. К этой смеси при размешивании прикапывают 275 г (1,72 моля) брома и перемешивают в течение

2 час при 80"С. Реакционную смесь в вакууме сгущают до 500 мл и вливают приблизительно в 2 л воды. Выпадающий в виде кристаллов 7-бром-2,4-диокситиено (3,2-d) пиримидин отсасывают и сушат в вакууме при

100 С (выход сырого продукта 85 г).

70 r ((00,282 моля) сырого 7-бром-2,4-диокситиено (3,2-d) пиримидина вводят в смесь из

600 мл хлороокись фосфора и 80 мл пиридина. При нагревании приблизительно до 60 С вещество, окрашиваясь в темный оттенок, почти полностью растворяется. Для завершения реакции его нагревают еще в течение 2 час до кипения с обратным холодильником. Избыточную хлорокись фосфора отгоняют в вакууме и остаток осторожно примешивают к ледяной воде. Водную фазу экстрагируют хлороформом и сушат безводной содой. Растворитель удаляют в вакууме и остающийся кристаллический остаток дважды экстрагируют из этанола/диоксана при добавке активированного угля. Т. пл. 177,5 — 178,5 С. Выход продукта

40 г (50% от теоретического).

461506

Вычислено, /о. С 25,40; Н 0,36; Вг 28,18;

N 9,88; S 11,30.

C6H BrCI N S (мол. в. 284,0) .

Найдено, 7О .. С 25,80; Н 0 52; Вг 27,90;

N9,,86; ;S 11,35.

Пример Б. 2,4,6-Трихлортиено(3,2-д)пиримидин и 2,4,7-трихлортиено (3,2-d) пиримидин, 200 г (1,19 моля) 2,4-диокситиено (3,2-d) пиримидина суспендируют в 3 л ледяной уксусной кислоты и нагревают до кипения с обратным холодильником. В суспензию в течение 5 час вводят 120 г (1,7 моля) хлора, причем вещество, окрашиваясь в коричневый цвет, растворяется. Реакционную смесь в вакууме сгущают до 1 000 мл и к ней добавляют

2 кг льда. Выпадающую в виде кристаллов смесь из 6-хлор-2,4-диокситиено (3,2-d) пиримидина и 7-хлор-2,4-диокситиено (3,2-d) пиримидина отсасывают, промывают ацетоном и при 100 С сушат в вакууме (выход сырого продукта 160 r).

Полученный сырой продукт суспендируют в 1,4 л хлороокиси фосфора и в теченис 8 час кипятят с обратным холодильником. Получают темный прозрачный раствор. Реакционную смесь в вакууме сгущают приблизительно до

400 мл и затем осторожно вливают в 2 л ледяной воды. Водную фазу пять раз экстрагируют каждый раз 500 мл хлороформа. Соединенные хлороформные фазы обесцвечивают обработкой активированным углем, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, Остаток (150 г) разделяют хроматографией на колонне (силикагель для хроматографии íà Колонне 0,05 — 0,2 мм; растворитель: гексан

/хлористый метилен= l: 3). После элюирования незначительного количества 2,4,6,7-тетрахлортиено (3,2-d) пиримидина элюируют фракцию 2,4,6-трихлортиено (3,2-d) пиримидина и затем фракцию 2,4,7-трихлортиено (3,2-d) пиримидина. Однородные фракции сгущают досуха и перекристаллизовывают: а) 2,4,6,7-тетрахлортиено (3,2-d) пиримидин.

Выход 1,6 г; т. пл. 118 — 120 С.

Вычислено, /о. .С 26,32; Н 0,00; N 10,22.

C CIqNqS (мол. в. 273,94).

Найдено, /о. С 26,25; Н 0,17; N 10,27; б) 2,4,6-трихлортиено (3,2-d) пиримидин. Выход 70 г (24,6О/о от теоретического); т. пл.

144 С (этанол).

Вычислено, /о. С 30,05; Н 0,42; N 11,72;

S 13,40.

C H>CI>N>S (мол. в. 239,53).

Найдено, /о. С 29,55; Н 0,32; N 12,14;

S 13,61; в) 2,4,7 - трихлортиено (3,2-d) пиримидин.

Выход 40 r (14,1 о/о от теоретического), т. пл.

177,5 — 178,5 С.

Вычислено, о/о. С 30,05; Н 0,42; N 11,72.

СБН1,C13N>S (мол. в. 239,53).

Найдено, /О. С 30,10; Н 0,39; N 11,94.

З0

Пример В. 2,4 - Дихлор - 6 - нитротиено (3,2-d) пиримидин и 2,4 - дихлор - 7-нитротиено (3,2-d) пиримидин.

В смесь из 400 мл концентрированной серной кислоты и 400 мл дымящейся азотной кислоты, сильно перемешивая в течение часа, при температуре от — 5 до — 2 С, по порциям добавляют 142,5 г (0,85 моля) 2,4-диокситиено (3,2-d) пнрпмидина. После образования прозрачного раствора реакционную смесь выливают на лед, отсасывают выпадающую в виде кристаллов смесь из 2,4-диокси-6-нитротиено (3,24) пиримидина и 2,4-диокси-7-нитротиено (3,2-dj пиримидина, промывают водой до нейтрального состояния и сушат в вакууме (выход сырого продукта 112 г) .

Полученный сырой продукт с 500 r хлорокиси фосфора и 75 мл пиридина нагревают до кипения с обратным холодильником до образования прозрачного красно-коричневого раствора (приблизительно 4 часа). Избыточную хлорокись фосфора удаляют в вакууме и остаток осторожно выливают на лед. Выделившийся светло-коричневый сырой продукт отсасывают, промывают водой до нейтрального состояния, сушат в вакууме и разделяют посредством хроматографии на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2 — 0,5 мм, растворитель: гексан/уксусный эфир=5: 1).

Злюируют одну за другой две однородные фракции, сгущают нх досуха и перекристаллпзовывают: а) 2,4-дихлор-6 - нитротиено (3,24) пиримидин. Выход 21 r (16 /о от теоретического); т. пл. 171 С (изопропанол), Вычислено, о/о, С 28,80; Н 0,40; Cl 28,37;

Х 16,80; S 12,82.

CgHiCIgNOgS (мол. в. 250,08).

Найдено, % . .С 29,00; Н 0,49; Cl 28,70;

N 16,57; S 12,70; б) 2,4-дихлор-7 - нитротиено (3,2-d) пиримидин. Выход 19,5 г (14,8 /о от теоретического), т. пл, 205 С (этанол/уксусный эфир).

Вычислено, о/о. С 28,80; Н 0,40; N 16,80;

S 12,82.

C H>CI>N>O>S (мол. в, 250,08).

Найдено, /О. С 28,90; Н 0,59; N 17,17;

S 12,78.

Пример Г. 2-Хлор-4-морфолино-6-нитротиено (3,2-d) пиримидин, Смесь из 2,5 г (0,01 моля) 2,4-дихлор-6-нитротиено (3,2-d) пиримидина, 2,6 г (0,03 моля) морфолина и 100 мл этанола в течение 5 час перемешивают при комнатной температуре и затем добавляют двойное количество воды. желтые кристаллы отсасывают, промывают водой н перекристаллизовывают из этанола/ диоксана.

Выход продукта 2,5 r (83,0О/о от теоретического); т. пл. 272 С.

Вычислено, о/о. С 39,95; Н 3,02; Cl 11,78, N 18,63; S 10,66.

G)()HgC1NgOgS (мол. в. 300,74).

Найдено, о/о . .С 40,05; Н 2,94; Cl 11,95;

N 18,47; S 10,42.

461506

Получение целевых продуктов

П р и м ер 1. 7-бром-2-пиперазино - 4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин.

К расплаву из 10 г безводного пиперазина при 140 С, размешивая, добавляют 6 r (0,016 моля) 7-бром-2-хлор-4- (тиоморфолино1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл, 215 С) и смесь в течение 15 мин выдерживают при 140 С. После охлаждения реакционную смесь наливают на воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают досуха и остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 5 г (73,5. /О от теоретического), т. пл. 229 С.

Вычислено, /о. С 40,40; Н 4,36; Вг 19,20;

S 15,40.

C j4H BrNqOSq (мол. в. 416,37) .

Найдено, /о. С 40,45; Н 4,34; Br 19,23;

S 15,21.

Полученное основание растворяют в небольшом количестве этанола и смешивают с этанольной соляной кислотой. Гидрохлорид осаждают эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола/воды. T. пл. 256 — 258 С.

Вычислено, /о, С 35,71; Н 4,50; S 14,87;

Cl 7,53; Br 16,97.

C 4H BrN OS HC1 ° Н О (мол. в. 470,86).

Найдено, /О. С 36,02; Н 4,32; $14,85;

Cl 7,55; Br 17,20.

Аналогичным способом получают следующие соединения: — 7-бром-2 - пиперазино-4-морфолинотиено (3,24) пиримидин из 7-бром-2-хлор-4-морфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 212 С) и пиперазина. Т, пл. 184 — 185 С; — 7-бром-2 - диэтаноламино-4- (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин (из 7бром-2-хлор-4 - (тиоморфолино-1 - оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 215 С) и диэтаноламина. T. пл. 210 — 211 С (диоксан); — 7-бром-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-dj пиримидин из 7-бром-2-хлор-4тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

189 †1 С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды)

296 †2 С (изопропанол/вода); — 7-бром-2-пиперазино - 4-(тиоморфолиноl,l-диоксид)-тиепо (3,2-d) пиримидин (из 7бром-2-хлор-4 -(тиоморфолино - l,l-диоксил)тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 298 С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида 299 †3 С (этанол/вода). — 7-хлор-4-морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,24) пиримидин из 2,7-дихлор-4-морфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 186 — 187 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 256 С с разложением (этанол/вода); — 7-хлор-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино-1оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2,7-дихлор4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,24) пиримидина (т. пл. 244 — 245 С) и пипер азина.

T. пл. 245 — 246,5 С (ксилол);

i0

35 ,0

8 — 7-хлор-2 - пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-д) пиримидин из 2,7-дихлор-4-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

179"С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с

2 молями кристаллизационной воды) 288=C (разложение). — 7-хлор-2-пиперазино - 4 - (тиоморфолиноl,l-диоксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2,7дихлор-4 - (тиоморфолино-l,l - диоксид)-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 312 †3 С) и пиперазина. T. пл. гидрохлорида (с 3 молями кристаллизационной воды) 281 С (разложение); — 7-хлор-2-диэтаноламино - 4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2,7дихлор - 4 - (тиоморфолино-1 — оксид)-тиено (3,2-dj пиримидина (т. пл. 244 †2 С) и диэтаноламина. T. пл. 179 — 180 С; — 6,7-дихлор-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидина из 2,6,7трихлор-4 - (тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 207 — 209 С) и пиперазина. Т. пл. 230 — 232 С (изопропанол); — 7-хлор-2- (N-метилпипер азино) - 4 — (тиоморфолино-1 - оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2,7-дихлор-4-(тиоморфолино-l-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 244 — 245 С) и

N-метилпиперазина. Т. пл. 140 С (изопропанол) ..

Пример 2, 4-морфолино-7-нитро-2-пиперазинотиено (3,2-dj пиримидин.

Раствор из 2,26 r (0,0075 моля) 2-хлор-4морфолино-7 - нитротиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 208 С) и 6,5 r(0,,075 моля) безводного пиперазина в 50 мл диоксана в течение 30 мин нагревают до кипения с обратным холодильником. После охлаждения темно-оранжевую реакционную смесь поглощают в хлористом метилене, трижды промывают водой, сушат пад сульфатом натрия и фильтруют над активным углем. Остающиеся после сгущения кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 202 — 205 С. Выход продукта

2,0 r (76 /о от теоретического).

Вычислено, /о .. С 48,00; Н 5,17; N 24,00;

S 9,14.

C 4HigNgO S (мол. в. 350,41). . Найдено, о/о. С 47,90; Н 5,14; N 23,70; $9,22.

Аналогичным способом получают следующие соединения: — 7-нитро-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-д) пиримидин из 2-хлор-7-нитро-4тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл, 217 С) и пиперазина (время реакции 3 часа).

Т. пл. гидрохлорида 282 С (этанол/вода); — 7-нитро-2 - пиперазино-4- (тиоморфолино1-оксид) -тиено (3,2 а) пиримидин из 2-хлор-7нитро-4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 216 — 218 С) и пиперазина (время реакции 3 часа). Т. пл, гидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 245 С (разложение); — 7-нитро-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1,1-диоксид) -тиено (3,24) пиримидин из 2хлор-7-нитро-4- (тиоморфолино - l, l-диоксид)461506

10 тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 267 С) и пиперазина (время реакции 2 часа). Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды 330 С (этанол/вода); — 4-морфолино-6-нитро - 2 — пиперазинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-4-морфолипо-6нитро-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 272 С) и пипер азина (70 С, 30 мин) . Т. пл. 196 С (разложение); — 6-нитро-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-6-нитро-4тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

222 С) и пиперазина (80 С, 30 мин). Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 молем кристаллизационной воды) 330 С (этанол/вода); — 6-нитро-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-6нитро-4 -(тиоморфолино-1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 293 С, разложение) и пиперазина (80 С, 1 час). Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 330 С (этанол/вода); — 6-дмитро-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1,1-диоксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2хлор-6-HHTDQ-4-(тиоморфолино - 1,1-диоксил)тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 269 С) и пиперазина (60 С, 30 мин). Т, пл. 300 С; — 6-хлор - 4-морфолино - 2-пиперазинотиено (3,2-d) пиримидин из 2,6-дихлор-4-морфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 169 С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 глоля кристаллизационной воды) 195 С с разложением (этанол/вода); — 6-хлор-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 2,6-дихлор-4-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

165 С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5моля кристаллизационной воды) 265 С с разложением (этанол/вода); — 6-хлор-2-пиперазино — 4 -(тиоморфолино1,1-диоксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2,6дихлор-4-(тиоморфолино - 1,1-диоксид)-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 237 †2 С) и пиперазина (2 часа с обратным холодильником).

T. пл. гидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 280 С (разложение); — 6-хлор-2-пиперазино — 4 - (тиоморфолино1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин из 2,6-дихлор-4 - (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 263 С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной волы) 208 С (разложение).

Пример 3. 2-Пиперазино - (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3.2-d) пиримидин. Смесь из

10 г (0,035 моля) 2-хлор-4- (тиоморфолино-1оксид)-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 233 С) и 14 г (0.088 моля) 1-карбэтоксипиперазина в течение 20 мин нагревают до 150 С и после охлаждения вливают в ледяную воду. Выпавший 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин от1о

l5

ЗБ

БО

65 сасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из толуола.

Выход продукта 10,2 г (73 / от теоретического), т. пл. 197 — 198"C.

Вычислено, /() . С 49,97; Н 5,65; N 17,10;

$15,63.

CiqH NqOzSz (мол. в. 409,54).

Найдено ю/ю: С 50 25, Н 5 60 N 17 05

S 15,84.

Смесь из 10,2 г (0,025 моля) указанного карбэтоксипиперазино.

Смесь из 10,2 г (0,025 моля) указанного карбэтоксипиперазинового соединения, 12 г (0,214 моля) гидроокиси калия и 250 мл изопропанола в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме удаляют почти весь растворитель, добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 6,5 г (78 / от теоретического), т. пл.

166 — 168 С.

Вычислено, / . С 49,80; Н 5,78; N 20,74.

С 4Н 1 40$ (мол. в. 337,46).

Найдено, / . С 49,60; Н 5,91; N 20,70.

Аналогичным образом получают следующие соединения: — 6-метил - 4-пиперазино - 2 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 4-(4карбэтоксипиперазино)-2 — хлор-6 - метил-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 167 С) и тиоморфолин-1-оксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 6-метил — 2- (тиоморфолино - 1-оксид)тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 230 С). Т. пл.

248 С (этанол/диоксан); — 4-пиперазино-2 - (тиоморфолино-1-оксид)тиено (3,2-d) пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 145 — 146 С) и тиоморфолин-1-оксида и путем последующего омыления полученного 4(4-карбэтоксипиперазино) -2 — (тиоморфолино1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

196 †1 С). Т. пл. 212 †2 С (изопропанол); — 4 - пиперазино - 2 — тиоморфолино - тиено (3,2-d) пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) — 2 - хлор — тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 145 †1 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4карбэтоксипиперазино) -2 - тиоморфолино-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 154 — 155 С).

Т. пл. дигидрохлорида (содержит 1 моль криста7лизацпонной воды) 294 С с разложением (изопроп анол/вода); — 4-пиперазино-2 - (тиоморфолино-1,1-диоксид) -тиено (3,2-d) пиоимидин из 4 - (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-тиено (3,2-dl пиримилина (т. пл. 145 — 146 С) и тиоморфолин-1,1диоксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) -2- (тиоморфолино-1,1 - диоксид) - тиено (3.,2-d) пиримидина (т. пл. 230 — 231 С). Т. пл. дигидрохлорида 245 С с разложением (диоксан/вода);

461506

12 — 7-метил-4-пиперазино - 2 - (тиоморфолино-1-оксид) - тиено(3,2-d) пиримидин из 4-(4карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-7 - метил-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 117 С) и тиоморфолин-1-оксида и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)-7-метил - 2-(тиоморфолино - 1-оксид)тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 203 С). Т. пл.

204 С (уксусный эфир/изопропанол); — 7-метил-2-пиперазино - 4- (тиоморфолино1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-7метил-4 - (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 239 С) и 1-формилпиперазина или 1-ацетилпиперазина, или 1-бензоилпиперазина и путем последующего омыления полученного 2- (4-формилпиперазино) - 7-метил - 4-(тиоморфолино-1-оксид)- тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 186 С) или 2-(4-ацетилпиперазино) -7 - метил - 4- (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 214—

21/ С) или 2-(4-бензоилпиперазино) -7-метил4- (тиоморфолино - 1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 211 — 213 С). Т. пл. дигидрохлорида (содержит 0,5 моля кристаллизационной воды) 240 С; — 6-метил-2 - ((2-метилмеркапто-этил) - метиламино) — 4-пиперазино — тиено (3,2-d) пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино)- 2-хлор6-метил-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

16TС) и (2-метилмеркаптоэтил) - метиламина и путем последующего омыления полученного

4-(4-карбэтоксипиперазино) - 6-метил -2-((2метилмеркаптоэтил) - метиламино) -тиено (3,2d) пиримидина (т. пл. 105 — 107 С) . Т. пл.

122 С (изопропанол); — 6-метил-2-((2-метилсульфинилэтил) - метиламино) — 4 - пиперазино-тиено (3,2-dJ пиримидии из 4-(4-карбэтоксипиперазино)-2-хлор6-метилтиено (3,2-д) пиримидина (т. пл. 167 С) и (2-метилсульфинилэтил) - метиламина и путем последующего омыления полученного

4- (4 — карбэтоксипиперазино) - 6-метил-2-((2метилсульфинилэтил) - метиламино) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 124 С), Т. пл. дигидрохлорида 232 С с разложением (изопропанол); — 6-хлор-4 - пиперазино-2 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2,6-дихлортиено (3,2-dJ пиримидина (т. пл. 178 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 6-хлор-2 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 157 С). Т. пл.

194 С (изопропанол/бензил); — 6-хлор-2-морфолино — 4-пиперазинотиено (3,2-d) пиримидин из 4 -(4 - карбэтоксипиперазино) - 2,6 — дихлортиено(3,2-И)пиримидина (т. пл. 178 С) и морфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4карбэтоксипиперазино) - 6-хлор-2-морфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 157 С). Т. пл.

178 †1 С; †6-хлор - 4-пиперазино-2-(тиоморфолино-1оксид) - тиено (3,24) пиримидин из 4-(4-карбэтоксипилепазино) - 2,6 - дихлортиено (3,24) 5

3О

<о

БО

65 пиримидина (т. пл. 178 С) и тиоморфолин-1оксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) -6-хлор-2(тиоморфолино - 1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 242 С). Т. пл. 260 С (этанол/диоксан); — 6-хлор - 4-пиперазино-2 -(тиоморфолино1,1-диоксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 4(4-карбэтоксипиперазино) - 2,6 - дихлортиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 178 С) и тиоморф олин-1,1-диоксида и путем последующего омыления 4- (4-карбэтоксипиперазино) -6-хлор2 - (тиоморфолино-1,1-диоксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 248 — 250 С). Т. пл, 255—

257 С; — 7-хлор-2-морфолино-4 — пиперазинотиено (3,2-d) пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 174 — 175 С) и морфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 7-хлор-2-морфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 193 С). Т. пл, 121—

124 С (лигроин); — 7-хлор - 4-пиперазино - 2-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин (т. пл. 174 — 175 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино)—

7-хлор-2 - тиоморфолипотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 171,6 †1,5 С). Т. пл. 151,5—

152,5 С. — 7-хлор — 4-пиперазино-2- (тиоморфолино-1оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин из 4- (4-карбэтоксипиперазипо) - 2,7 - дихлортиено (3,2-dJ пиримидина (т. пл. 174 175 С) тиоморфолин1-оксида и путем последующего омыления полученного 4-(4 - карбэтоксипиперазино) - 7хлор-2- (тиоморфолино - 1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 197 — 199 С). Т. пл. 237—

238 С (толуол); — 7-хлор - 4-пиперазино-2 - (тиоморфолино1,1-диоксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 4(4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 174 — 175 С) и тиоморфолин-1,1-диоксида и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 7-хлор-2-(тиоморфолино-1,1-диоксид)тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 232 С). Т. пл.

231 С (этанол/диоксан); — 7-хлор-2-пиперазино - 4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2.7-дихлор-4 — (тиоморфолино-1-оксид)-тиено(3,2-с/) пиримидина (т. пл. 246 С) и 1-карбэтоксипиперазина и путем последующего о.-.;ыления полученного 2- (4-карбэтоксипиперазино) -7-хлор4-(тиоморфолино-1 — оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 238 С). Т. пл. 245 — 246 С (ксилол); — 6-хлор-2-пиперазино - 4 - (тиоморфолино1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2,6-дихлор-4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 263 С) и 1-карбэтоксипиперазина и путем последующего омыления полученного 2- (4-карбэтоксипиперазино) -6-хлор4- (тиоморфолино-1 - оксид)-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 188 C). Т. пл. дигидрохлорида

461506

14

13 (1 молем кристаллизационной воды) 208 С (разложение) . — 7-бром-4 - пиперазино-2 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 7-бром-4- (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлортиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 216 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 7бром-4 - (4-карбэтоксипиперазино) - 2-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл, 177,5—

178 С). T. пл. гидрохлорида 314 С (разложение); — 7-бром - морфолино - 4 - пиперазинотиено (3,2-d) пиримидина из 7-бром-4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2 - хлортиено (3,2-d) пиримидина (r. пл. 216 С) и морфолина н путем последующего омыления полученного 7-бром-4(4-карбэтоксипиперазино) - 2 - морфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 192 — 193 С) .

Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 молем кристаллизационной воды) 307 С (разложение); — 7-метил-4 — пиперазино-2 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-7-метилтиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 117 С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного

4- (4-карбэтоксипиперазино) -7 — метил - 2-тиоморфолино-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

149 С) . Т. пл. дигидрохлорида 305 — 310 С с разложением (изопропанол/вода).

Пример 4. 7-Метил-2-пиперазино-4- (тиоморфолино- l, l - диоксид) -тиено (3,2-d) пиримидин.

В расплав из 30 г (0,35 моля) безводного пиперазина при 140 С, размешивая, по порциям добавляют 10,6 г (0,033 моля) 2-хлор-7метил-4 — (тиоморфолино- l, l - диоксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 244 С) и выдерживают в течение 30 мин при 140 С.

После охлаждения добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат няд сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографии на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2 — 0,5 мм, растворитель: метанол/уксусный эфир/аммиак=

=20: 20: 1). Однородные фракции соединяют и упаривают.

Остаток поглощают в этаноле, путем добавки этанольной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид и перекристаллизовывают из этанола/воды.

Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды), начиная с 200 С.

Выход продукта 12 г (76,3 /о от теоретического) .

Вычислено, /о .. С 37,80; Н 5 71; Cl 14,87;

N 14,69; S 13,45.

С,5Н21И„O>S> 2НС1 2Н О (мол. в. 476,47) .

Найдено, /о.- С 37,75; Н 5,52; Cl 14,79;

N 14,45; S 13,34, Аналогичным способом получают следующие соединения: — 6-метил - 2-пиперазино - 4-тиоморфолино5

l0

Зо

65 тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-б-метил-4тHOi40pd;0 IHHOTHQI!0 (3,2-d) IlHpHI!\13HHB (T. II;I.

158 — !60 С) и пиперазина. T. пл. дигидрохлоi c l iX!0 7PI",I .рнстя 7 !.нзяцнонной B0 7bi) начиная с 257 С (этанол);

-- 4 - (гсксагндро-1,4-тиязеппно)-2-пиперазинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-4-(гексагидро-1,4-тиазепино) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 130=С) и пиперазина. Т. пл. 142 С (лигроин); — 2 - (1,4-диазациклогептано) — 4 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-4тиоморфолинотиепо (3,2-d) пиримидина (т. пл.

173 в 174=С) и 1,4-диазациклогептана. Т. пл. дигидрохлорндя 265 С (этянол,: — 2-(1,4 - диазяциклогептано) - 6-метил-4тиоморфолинотнено (3,2-с/) пиримидин из 2хлор-б-метил - 4 - тиоморфолинотпено (3,2-d) пиримичнпя (т. пл. 158 †1 С) и 1,4-диазациклогептана. T. пл. 116 †1 С. Т. пл. дигидрохлорида 248 †2 С; — 6-фенил - 2-пиперазино - 4-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор - 6-фенил-4тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

183 — 184 С) и пиперазина. T. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды)

260 С с разложением (метанол); — 4- (2-метилтиоморфолино - l-окс..д) -2-пиперазинотиено ((3,2-d) пиримидин из 2-хлор4- (2-метилтиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 229 — 230 С) и пиперазина.

Т. пл. 124 — 126=С (ксилол/петролейный эфир); — 2- (2,5-диметилпиперазино) - 4- (тиоморфолино - 1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримндин из 2хлор-4 - (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2- 1) пиримидина (т. пл. 233 С) и 2,5-димстилпиперазина. T. пл. дигидрохлорича (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 300 †3 С с разложением (метанол/ацетон); — 2- (1,4-диязациклогептяно) - 4- (тиоморфолино-1 - окси,ч)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2хлор-4-(тиоморфолино - 1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 233 С) и 1.4-диазяциклогептана. Т. пл. дигидрохлоридя 315 — 318 C с раз,чожением (этанол/вода); — 2-пиперазино-4- (гексагидро — 1.4-тиязепино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор4- (гексагидро — 1,4-тиазепино-l-окси.ч) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 190 С) и пцперазина. T. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 268 — 270 С с разложением (изопропянол/вода); — б-метил-2-пиперазино - 4- (тиоморфолино1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-6метил-4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 228 С) и пиперазиня. Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристяллизяциoHv0A воды), начиная с 235 С (изопропанол/

/вода); — 6,7-диметил-2 - пиперазино-4 - (тиоморфолино-1 - оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2хлор-6,7-диметн,7-4- (тиоморфолпно - l -окспд)тиено (3,2-d) пиримидина и пиперязина. T. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационцой воды) 270 С (разложение);

461506

15 — 4- (2-метилмеркаптоэтил) - метиламино-2пиперазинотиено ((3,2-d) пиримидин из 2-хлор4- (2-метилмеркаптоэтил) - метиламино-тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 108 — 109 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 05 моля кристаллизационной воды) 265 — 266"С (изопропанол/вода); — 4-(2-метилсульфинилэтил) - метиламино2-пиперазинотиено (3,2-d) пиримидин из 2хлор-4-(2 - метилсульфинилэтил)-метиламинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 169 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды) 246 С (разложение); — 7-метил-2 - пиперазино - 4-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-7-метил-4тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

103 — 104 С) и пиперазина. Т. пл. 126 — 127 С (петролейный эфир 50 — 70 С); — 4- (4-метилпиперазино) — 2 - (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор4-(4-метилпиперазино) - тиено (3,2-д)пиримидина (т. пл. 117 — 118 С) и тиоморфолин-1-оксида. Т. пл. 177 — 179 С; — 6-метил — 2- (4-метилпиперазино) - 4 - тиоморфолино-тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор6-метил-4 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 158 — 160=С) и l-метилпиперазина.

Т. пл. дигидрохлорида 300 — 302 С.

Пример 5. 2-Пиперазино-4- (тиоморфолино-1,1-диоксид) - тиено (3,2-d) пиримидин.

Смесь из 9,1 г (0,03 моля) 2-хлор-4- (тиоморфолино-1,1-диоксид) - тнено (3,2-сУ) пиримидина (т, пл. 264 С) и 20 г (0,232 моля) безвод юго пиперазина, размешивая, нагревают до

130 — 140 С до получения прозрачного расплава (приблизительно через 30 мин). После охлаждения реакционную смесь поглощают в хлористом метилене, несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают этанолом. Затем отфильтровывают нерастворившиеся части и из фильтрата добавкой этанольной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид. Отсасывают и перекристаллизовывают из метанола/воды. Т, пл. дигидрохлорида 270 С (разложение). Выход 11,8 г (92,3% от теоретического).

Вычислено, % . .С 39,45; Н 4,96; Cl 16,62;

$15,03.

Ct

Н а йдено, /о . С 39,20; Н 5,23; С! 16,45;

S 14,95.

Аналогично получают следующие соединения: — 2-пиперазино - 4- (тиоморфолино-1-оксид)тиено (3,2.-d) пиримидин из 2-хлор-4- (тиоморфолино-1 - оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 233 С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (1 молем кристаллизационной воды)

303 — 305 С с разложением (этанол/вода).

Т. пл. 166 †1 С (изопропанол); — 2 - пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-dj пиримидин из 2-хлор-4-тиоморфолино5 0

Зо

63

16 тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 173 — 174 С) и пиперазина. Т. пл. основания 154 †1 С (уксусный эфир/петролейный эфир=5: 1); — 6,7-диметил - 2-пиперазино-4 - тиоморфолинотиено (3,24) пиримидин из 2-хлор-6,7-диметил - 4 - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 128 С) и пиперазина. Т. пл. 123—

125 С (ацетон); — 4- (2-метилтиоморфолино) -2 - пиперазинотиено (3,2-а) пиримидин из 2-хлор-4- (2-метилтиоморфолино) - тиено (3,2 — d) пирпмидина (т. пл. 157 — 158С ) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида 263 — 266 С (этанол/ацетон); — 6-фенил - 2-пиперазино - 4- (тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено(3,2-d) пиримидин пз 2хлор-6-фенил - 4- (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 137 — 138,5 С) и пиперазина. Т. пл. 198 — 200 С (изопропанол); — 2,4-ди-(тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено (3,2-dj пиримидин из 2-хлор-4-(тиоморфолино1-оксид) -тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл.

233 С) и тиоморфолин-1-оксида. Т. пл. îcíîâàн и я 230 — 231 С (эта нол/эфир ); — 7-метил-2-пиперазино - 4- (тиоморфолино1-оксид)-тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-7метил4 - (тиоморфолино-1-оксид) -тиено (3,24) пиримидпна (т. пл, 239 С) и пиперазина.

T. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 243 С с разложением (этанол). Т. пл. основания 228 †2 С (диоксан).

Смешением метанольного раствора указанного основания с эквивалентными количествами кислоты можно получать следующие соли: сульфат — С,H»N;OSq Н $04 2HgO (т. пл., начиная с 170 С, этанол/вода); меленнат — CtqHgtNьOSg С4Н 04 (т. пл.

188 С); — 2 - (4-метилпиперазино) - 4- (тиоморфолипо-1-оксид)-тиено (3,24) пиримидин из 2-хлор4-(тиоморфолино-1 - оксид) -тиено (3,2-d) пиримидипа (т. пл. 233 С) и 1-метплпнперазина.

Т. пл, дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 305 С (разложение); — 2- (4-бензилпиперазино) -7 - метил-4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-7-метил-4- (тиоморфолино-1-оксид)тиено (3.,2-И)пиримидина (т. пл. 239 С) и 1бепзилпипер азина. Т. пл. 179 С (изопропанол); — 2-(4-оксиэтилпиперазино) - 4 -(тиоморфолино-1-оксид) — тиено (3,2-d) пиримидин из 2хлор-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 233 С) и 1-оксиэтилпиперазипа. Т. пл. 120 †1 С (вода); — 2-диэтаноламино - 7-метил-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2хлор-7-метил - 4-(тиоморфолино-1-оксид)- тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 239 С) и этиэтаноламина. Т. пл. 148 †1 С (уксусный эфир). — 7-метил-2-(4-метилпиперазино) - 4 -(тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-7-метил-4-(тиоморфолино-1 - оксид)тиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 239 С) и Nметилпиперазина. Т. пл. основания 213 С (изопропанол/вода);

461 о06

17 — 7-метил-2-(4-метилпиперазино) - 4 - (тиоморфолино-1,1 - диоксид) - тиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-7-метил-4 - (тиоморфолино1,1-диоксид) - тиено(3,2-d) пиримидина (т. пл, 244 С) и N-метилпиперазина. Т. пл. основания

178 С (изопропанол); — 2,4-ди - тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидин из 2-хлор-4-тиоморфолинотиено (3,2-d) пиримидина (т. пл. 173 †?4 С) и тиоморфолина. Т. пл. основания 137 †1 С (этанол).

Пример 6. 2-Пиперазино-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено (3,2-d) пиримидин.

2-Бр