Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6н- тиазоло(5,4- )азепина

Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6н- тиазоло(5,4- )азепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

к

ОПИСАН ЙЕ" пп 461507

Союз Советских

Социалистических

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 99/10

С 07d 99/02 (22) Заявлено 05,08.71 (21) 1691527/1896325/

/23-4 (32) Приоритет 14.08,70 (31) P 20405101 (33) ФРГ

Опублпксвапо 25.02.75. Бюллстснь ¹ 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.891.2Л7 (088.8) по делам изобретений и открытий!

Дата опубликования описания 16.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхарт Грисс,;Манфред Клеманн, Вольфганг Грель и .Гельмут Бальхаузе (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО4,5,7,8-ТЕТРАГИДРО-6Н-ТИАЗОЛО (5,4-d) АЗЕП И НА

Изобретение относится к способу получения ранее не описанных производных 2-амино4,5,7-8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина.

Указанные производные обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известен способ получения производных 2аминотиазола реакцией кетонов с формамидиндисульфидом.

Предложен основанный на известной реакции способ получения производных 2-амино4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4-d) азепина общей формулы 1 где R — водород, неразветвлепный или разветвленный ал кил с 1 — 4 атомами углерода, аллил, циклоалкил, гекса гидробензил, фенил, фенилэтил, незамещенный или замещенный в кольце одним или двумя ато мами галогена, одной — тремя метокси-, трифторметильнойили алкильной с 1 — 3 атомами углерода группами бензил, или их солей, заключающийся в том, что гекса;идро-41-1азепинон-4 общей формулы 2

1о где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с солями формамидиндисульфида с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соли известными приемами.

15 Исходные азепиноны-1 общей формулы 2 могут быть получены конденсацией этиловых эфиров N-(2-этоксикарбонилэтил)-4 аминомасляной кислоты в присутствии бутилата калия или гидрида натрия и последующим омылепп20 ем и декарбоксилированием промежуточно образующихся продуктов.

Реа|кцию гексагидро-4Н-азспинона-4 с соля мн формамидиндисульфида проводят в полярном растворителе, предпочтителыю в ле25 дяной уксусной кислоте, при температуре от

0 С до температуры кипения применяемого р аст вор ител я.

1507

46

Целевой продукт выделяют в виде оснований или их солей.

Производные 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Нтиазоло (5,4-d) азепина обычными методами могут быть переведены в соли таких кислот, как соляная, б ромистоводородная, серная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адипиновая, эмбо новая, фумаровая, малеиновая.,Пример 1. Дигидрохлорид 2-амино-6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- (5,4-d) азепина.

К раствору из 22,0 r (70 ммоль) дигидробромида формамидиндисульфида в 100 мл ледяной уксусной кислоты при 70 — 80 С добавляют по каплям 14,2 г (70,ммоль) 1-бензил-тексагидро-4Н-азепинона-(4) в 50 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании прибавления еще в течение 2 час нагревают при

100 С. Затем отгоняют ледяную уксусную кислоту, остаток растворяют в воде, подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют хлороформо м. Экстракт сушат, у паривают и, не охлаждая, основание растворяют в этаноле, смешивают с раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте и этилацетатом.

При охлаждении выкристаллизовываются

2,3 г (10О/о от теоретического) дигидрохлорида с т. пл. 232 С (разложение).

Аналогичным образом получают следующие соединения: дигидрохлорид 2 - амина-6- (4-фторбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-d) азепина — из гидрохлорида 1-(4 - фторбензил)-гексагидро-4Н-азепинона-(4), т, пл. 208 С, и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл.

236"С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6 - (4-хлорбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло(5,4-д)азепина — из гидрохлорида 1-(4-хлорбензил) - гексагидро-4Н-азепинона-(4), т. пл. 210 С, и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 243 С; дигидрохлорид 2-амико - 6-(3-хлорбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-д) азепина — из гидрохлорида 1-(3-хлорбензил)-гексагидро-4Н-азепинона- (4), т. пл. 212 С, и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл.

244 С; дигидрохлорид 2-амино - 6-(3,4-дихлорбензил) -4,5,7,8 — тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-dj азепина — из гидрохлорида 1- (3,4-дихлорбензил)-гексагидро-4Н-азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 246 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6-(2,6 - дихлорбензил) -4,5,7,8 - тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-d) азепин — из1 - (2,6 - дихлорбензил) - гексагидро-4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 240 C (разложение); ди,"идрохлорид 2-амико - 6- (2,4-дихлорбен;ил) -4,5,7,8 - тетрагидро — 6Н - тиазоло (5,4-d) азепина — из гидрохлорида 1-(2,4-дихлорбензил)-гексагидро - 4Н-азепинона-(4) и дигид5

23

3О з5

4 рохлорида формамидиндисульфида, т. пл.

230 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6- (4-бромбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-И)азепина — из гидрохлорида 1-(4-бромбензил) - гексагидро - 4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 251 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-(2-бромбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-с()азепина — из гидрохлорида 1-(2-бромбензил) -гексагидро-4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 233 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6- (3-бромбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-с()азепина — из гидрохлорида 1- (3-бромбензил) -гексагидро-4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 255 С (разложение); дигидрохлорид 2-а мино-6 - (4-метилбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-с()азепина — из гидробромида 1- (4-метилбензил) -5бромгексагидро-4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 239 С; дигидрохлорид 2-амино-6- (2 - метилбензил)4,5, 7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-с()азепина — из гидрохлорида 1- (2-метилбензил) -гексагидро-4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 241 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6- (3 - метилбензил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,44)азепина — из гидрохлорида 1- (3-метилбензил) -гексагидро-4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 233 С (разложение); дигидрохлорид 2-амина-6- (4-трифторметилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-бН - тиазоло (5,4-d) азепина — из 1- (4-трифторметилбензил) -гексагидро-4Н-азепинона - (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 237 — 238"С; дигидрохлорид 2-амино-6- (3-трифторметилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-d) азепина — из гидрохлорида 1- (3-трифторметилбензил)-гексагидро - 4Н - азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 246 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6- (4 - метоксибензил)-4,5,7,8-тетрагидро — 6Н - тиазоло(5,4-d) азепина — из гидрохлорида 1- (4-метоксибензил)-гексагидро-4Н-азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 230 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6- (3,4 - диметоксибензил) -4,5,7,8-тетрагидро — 6Н-.тиазоло (5,4-d) азепина — из гидрохлорида - (3,4 - диметоксибензил) -гексагидро-4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл.

238 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6- (3,5 - диметоксибензил) -4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина — из гидрохлорида 1-(3,5-диметоксибензил)-гексагидро-4Н-азепинона-(4) и диги461507 дрохлорида формамидиндисульфида, т. пл.

2 15"С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-(2,3-диметоксибензил) -4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина — из гидрохлорида 1-(2,3-диметоксибензил)-гексагидро-4Н-азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл.

220 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6- (3,4,5-триметоксибензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,44) азепина — из гидрохлорида 1- (3,4,5-триметоксибензил) -гексагидро - 4Н вЂ” азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 230 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6-фенил - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-й)азепина — из гидрохлорида 1-фенил-гексагидро - 4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т, пл. 202 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6-и - бутил - 4,5,7,8тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4-d) азепина — из гидробромида 1-и-бутил-гексагидро — 4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 254 — 256=С; дигидрохлорид 2-амино-6-изобутил - 4,5,7,8тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4-Й) азепина — из гидробромида 1-изобутил-гексагидро - 4Н-азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 238 С (разложение); дигидрохлорид DL-2 - амино - 6-бутил- (2)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - тиазоло(5,4-d)ааепина — из гидробромида DL-1-бутил(3) - гексагидро-4Н-азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 236"С (арзложение); дигидрохлорид 2-амино - 6 - (2-фенилэтил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-dj азепина — из 1- (2-фенилэтил) -гексагидро-4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 226 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-2 - (2 - фенилэтил)4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-djазепина — из - (1-фенилэтил) - гексагидро-4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 204 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - б-трет-бутил-4,5,7, 8-тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-д)азепина — из гидробромида 1-трет-бутил - гексагидро - 4Назепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 224 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-аллил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-й)азепина — из гидрохлорида 1-гексагидробензил - гексагидро4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 240 С (разложение);

2-амино-6-пропил-4,5,7,8-тетрагидро — 6Н-тиазоло(5,4-d)àçåïèí — из гидробромида 1-пропил-гексагидро-4Н - азепинона-(4) и дигидроллорида формамидиндисульфида, т. пл. 145 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6-изопропил-4,5,7,8тетрагидро-6Н вЂ” тиазоло (5,4 — d) азепина — из гидробромида 1-изопропил — гексагидро - 4Назепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 225 С (разложение); дигидрохлорид 2-амина-4,5,7,8 - тетрагидро6Н-тиазоло(5,4-с()азепина — из гидрохлорида гексагидро-4Н-азепинона-(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфида, т. пл. 254 С (раз10 ложение); дигидрохлорид 2-амино-б-метил-4,5,7,8-тетрагидро - 4Н-тиазоло(5,44)азепина — из гидробромида 1-метилгексагидро - 4Н-азепинона- (4) и дигидрохлорида формамидиндисуль-!

5 фида, т. пл. 257 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6-этил - 4,5,7,8-тетрагидро — 6Н-тиазоло(5,4-й)азепина — из гидробромида 1 — этилгексагидро - 4Н-азепинона(4) и дигидрохлорида формамидиндисульфи20 да, т. пл. 228 С (разложение) .

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-амино25 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло(5,4-d) азепина общей формулы 1 (<)

Ъ

30 где R — водород, неразветвленный или раз35 ветвленный алкил с — 4 атомами углерода I аллил, циклоалкил, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещенный или замещенный в кольце одним или двумя атомами галогена, одной — тремя метокси-, трифторметильной40 иlH алкильной с 1 — 3 атомами углерода группами бензил, или их солей, отличающийся тем, что гексагидро-4Назепинон-4 общей формулы 2

R-М ) где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с солями формамидиндисульфида с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, от л ич а ю щи и с я тем, что реакцию проводят в среде растворителя.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от

0 С до температуры кипения применяемого

60 растворителя.