Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6нтиазоло(5,4- )азепина

Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6нтиазоло(5,4- )азепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (I I) 46I 508

Сс1оз Советскиx

Сс "иа:-:-стичеси11х

Респуйии (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 05.08.71 (21) 1691527/1896327/

/23-4 (51) М. Кл. С 07I1 99/10

С 07с1 99/02 (32) Приоритет 14.08.70 (31) P 2040510.1 (33) ФРГ

Опубликовано 25.0 .75. Бюллетень № 7

Государстееииый комитет

Сссета М.гиистрос СССР по делам изсбретеиий и открытий (53) УДК 547.891.2.07 (088,8) Дата опубликования описания 16.01.76 (72) Авторы

1! 3 о 0 р с т е н 11 я

Иностранцы

Герхарт Грисс, Манфред Клеманн, Вольфганг Грель и Гельмут Бальхаузе (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО4,5,7,8-ТЕТРАГИДРО-6Н-ТИАЗОЛО(5,4-d)АЗЕП И НА

ХН вЂ” С вЂ” Кн — R Оп)

II

2 т

Изобретение относится к способу получения ранее нео писанных производных 2-амино4,5,7,8- тетрагидро-бН - тиазоло(5,4- д) азе1пина.

Эти производные обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения .производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро - бН - тиазоло(5,4,-d)ааепина общей формулы где RI — водород, разветвленный или неразветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, аллил, циклоалкил, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, одной— тремя метаксильными, трифторметильно1 ., алкильной с 1 — 3 атомами углерода группа ми бензил;

К вЂ” водород, разветвленный или неразветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил, циклоалкил, фенил, бензил, фенилэтил, заключающийся в том, что соответствующие производные 4-алко1кси-2,3,6,7- тетрагидро-IН-азе1пина общей формулы

10 где RI имеет указанное значение, R3 — алкил с 1 — 4 атомами углерода, последовательно подвергают взаимодействию с хлором или бромом или иодом и тиомочевиной общей формулы

20 где R имеет указанное значение, взаимодействие с хлором, бромом или иодом предпочтительно проводят при молярном соотношении 1: 1 в безводном органическом растворителе, на1пример четыреххлористом углероде, хлористом метилене при температуре — 50 — 20 С.

4615Î8

Из указанных галогенов пред почтительным является использование брома.

Реакцию с производными тиомочевины общей формулы Ш проводят,при температуре от 0 С до температуры кипения используемого растворителя.

Тиомочевины общей формулы Ш можно добавлять в растворителе, например диметилформамида.

Целевой продукт выделяют в виде оснований или их солей.

Производные 2-амино - 4,5,7,8 - тетрагидро6Н-тиазоло (5,4-d) азепина обычными методами могут быть переведены в соли таких кислот, каK соляная, бромистоводородная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адипиновая, эмбоновая, фумаровая, малеиновая.

Получение исходных соединений

Пример 1. 1-Бензил - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепин.

10,6 г (44,3 ммоля) гидрохлорида 1-бензилгексатидро-4Н - азвпинона-(4) с т, пл. 188—

191 С, 13,1 r (88,6 ммоля) этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 90 мл абсолютного этанола в течение 20 мин нагревают до кипения. Остывший раствор выливают в 10 /Опый раствор едкого натра. После отгонки этанола в ва кууме из водной фазы хлороформом экстрагируют 1-бензил - гексагидро-4Назелинона- (4) диэтилкетель. После сушки и отгонки хлороформа сырой кетель смешивают с 100 мг хлорного железа, нагревают в течение 3 — 4 час до 120 — 180 С. При этом происходит отщвпление опирта и отгонка в вакууме на колонке Вигрэ (60 cM). Смесь из 1-бензил4-этокси-2,3,6,7-теграгидроазепина и 1-бензил4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азвпина перегоняется при 98 — 102 С/0,08 мм рт. ст. Разделение изомеров осуществляют на силикагелевой колонке (диаметр 3 ом, высота 100 см), растворитель — этилацетат). Выход продукта 3 г, т. кап. 98 С/0,08 мм рт. ст. Спектр ЯМР (CDCI3): 1,3 м.д. (ЗН) т, 2,2 м.д. (4) м, 2,6мд (4) м, 3,6 м. д. (2) кв, 3,6 м. д. (2) с., 4,7 м. д. (1) т., 7,3 м. д. (,5) с.

Пример 2. 1-Аллил — 4-н-буто кси — 2,3,6,7тетрагидро-азепин.

Из 1-аллил-гексагидро - 4Н-азепинона - (4) аналогично примеру 1 получают 1-аллил-гексагидро - 4Н-азепинон- (4) -ди-н - бутилкеталь с т. кип. 94 — 98 С 0,1 мм рт. ст. Изомерная смесь: 1-аллил-4-н-бутокси-2,3,6,7-тетрагидроазепин и 1-аллил-4-н-бутокси-2,5,6,7-тетрагидро-азепин с т. кап. 69 С/0,12 мм рт. ст.

Пример 3. 1-Пропил-4- этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепин.

Из 1-пропил-тексагидро - 4Н-азвпинона-(4) аналогично примеру 1 получают 1-пропил-гексагидро-4Н-азепинон - (4) -,ди - этилкеталь с т. кип. 110 — 115 C/11 мм рт. ст.

Изомерная смесь: 1-пропил - 4-этокси-2,5,6,7тетрагидро-азепин и 1-пропил-4-этокси-2,5,6,7тетр а гидр о-азвпин; т. ки п. 102 — 108 С/12—

13 мм рт. ст.;

1-пропил-4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро - азепин, т. кап. 100 С/11 мм рт. ст.

Спектр ЯМР (CDC1>): 0,9 м,д. (3) т; 1,3 м. д.(3) т, 1,1 — 1,7 м. д. (2) м. 2,1 -E2,8 м. д. (10) м; 3,6 м. д. (2) кв.м; 4,7 м. д. (1) т.

Получение новых соединений

П р им ер 4. Дигидрохлорид 2 - амино - 6бензид-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4-d)

10 азвпина.

7 г (32,2 ммоля) 1-бензил - 4-этокси-2,3,6,7тетрагидроазепина растворяют в 150 мл четыреххлористого углерода и,при комнатной температуре смешивают с 5,16 г (32,2 ммоля)

15 брома, растворенного в 100 мл четыреххлористого углерода. По окончании бромирования добавляют 2,42 r (32,2 ммоля) тиомочевины и в течение 16 час перемешивают при комнатной температуре..После 2-час кипячения че20 тыреххлористый углерод отгоняют в вакууме, остаток перегонки растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Полученное после высушивания экстрактов и оггонки хлороформа основание при нагревании растворяют в

25 20 мл этанола, добавлением 5 ил хлористого водорода в изопропанола,переводят в дигидрохлорид и смешивают с 3 мл этилацетата.

При охлаждении вы падает 2,4 г (22 /О от теоретического) кристаллов с т. пл. 232 С.

30 Вычислено, /о . .С 50,70; Н 5,77; N 12,65

C )4H (yN gS ° 2Н С1 (мол. в. 332,30)

Найдено, /о. .С 50,40; Н 5,96; N 12,62

Аналогично, получены следующие соединения:

35 дигидрохлорид 2-амино - 6- (4-фторбензил)4, 5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азвпина из 1-(4-фторбензил) - 4-этокси-2,3,6,7- тетрагидро-азвпина и тиомочевины. Т. пл. 236 С (разложение);

40 дигидрохлорид 2-амино - 6- (4-хлорбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,44) азвпина из 1- (4-хлорбензил) — 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азвпина и тиомочевины, Т. пл. 243 С; дигидрохлорид 2-амино — 6-(3-хлорбензил)45 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,44) азвпина из 1-(3-хлорбензил) - 4 - этокси-2,3,6,7-тетрагидроазвпина и тиомочевины. Т. пл. 244 С; дигидрохлорид 2 - амино-6-(3,4-дихлорбензил) — 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d)

50 азепина из 1- (3,4 - дихлорбензил) -4 - этокси2,3,6,7-тетдатидро - азепина и тиомочевины.

Т..пл. 246 С (разложение); дигид рохлорид 2-амино - 6- (2,6-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-d)

55 азепина из 1-(2,6- дихлорбензил) - 4-этокси2,3,6,7-тетрагидро - азвпина и тиомочевины.

Т. пл. 240 С; дигидрохлорид 2-амино-6-(2,4 - дихлорбензил) — 4,5,7,8-тетрагидро — 6Н-тиазоло (5,4- )

00 азепина из 1- (2,4 - дихлорбензил) - 4-этокси2,3,6,7-тетрагидро — азепина и тиомочевины.

Т. пл. 230 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-(4-бромбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина

65 из 1- (4-бромбензил) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетра461508 гидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 251 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-б- (2 - бромбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из 1-(2-бромбензил) - 4-этокси-2,3,6,7- тетрагидро-азе пина и тиомочевины, Т. пл. 233 С (р азло>кение); дигидрохлорид 2-амино - 6-(3-бромбензол)4,5,7,8-тетратидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из 1-(-бромбензил) - 4-этокси- 2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т.,пл. 255 С (разложение); дигидрохлорид 2 - амино-б- (4-метилбензил)4,5,7,8-тетратидро - 6Н-тиазоло(5,4-д)азепина из 1- (4-метилбензил) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азвпина и тиомочевины. Т.,пл. 239 С (разло>кение); ,дигидрохлорид 2-амина-б- (2-метил-бензил)4,5,7,8-тетра гидро — 6Н-тиазоло (5,4-а) азепина из 1 - (2-метил - бензил) - 4-этокси — 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тимочевины. Т. пл. 241 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино-6- (3-метил-бснзил)4, 5,6,7-тетрагидро - 6Н-тиазола (5,4-d) азепина из 1 (3-метил-бензил) - 4 - этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. T. пл.

233 С; дигидрохлорид 2-амино — б- (4 - трифторметил-бензил) — 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из 1- (4-трифторметил-бензил)4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т.,пл. 237 — 238 С; дигидрохлорид 2-амино - 6- (3 - трифторметил-бензил) - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из 1- (3-трифтор - бензил) - 4этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 246 С (разложение); дитидрохлорид 2-амино - 6-(4-метокси-бензил)-4, 5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло(5,4-d) азепина из 1- (4-метокси-бензил) - 4 - этокси2,3,6,7-тетрагидро - азе пина и тиомочевины.

T. пл. 230 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино — 6- (3,4-диметоксиензил) -4,5,7,8 - тетр а гидро-6Н-тиазоло (5,4-d) ,.зепина из 1- (3,4-диметокси-бензил) - 4-этокси- 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины.

Т. пл. 238 С (разложение); дигидрохлорид 2 - амино-6- (3,5-диметоксибензил) -4,5,7,8 - тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d), азепина из 1-(3,5 - диметокси-бензил)-4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины.

Т. пл. 215 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-(2,3-диметоксибензил) -4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из 1-(2,3-диметокси - бензил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины.

Т. пл. 226 С (разложение); дигидрохлорид,2-амино - 6- (3,4,5-триметокси-бензил)-4,5,7,8-тетрагидро — 6Н вЂ” тиазоло (5,4-d)азепина из 1-(3,4,5-триметокси - бензил) — 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины. Т.,пл. 230 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - б - фенил — 4,5,7,8гетрагидро - 6Н вЂ” тиазоло (5,4-d) азепина из 110

ЗО

55 бО

65 фенил-4-этокси - 2,3,6,7-гетрагидро - азепина и тиомочевины. Т. |пл. 202 С (разложение); дитидрохлорид 2 - амино-6- (2 - фенилэтил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из 1- (2-фенилэтил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. T. пл. 226 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - б-(1-фенилэтил)4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло (5,4-d) азепина из 1- (1-фенилэтил) — 4 - этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. T. пл. 204 С (разложение); гидрохлорид 2-амино - 6-метил - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-d) азепинона из 1метил - 4-этокси — 2,3,6,7-тетрагидро-азе пина и тиомочевины. T. пл. 257""С (разло>кение); дигидрохлорид 2-амино - 6 - этил-4,5,7,8-тстрагидро — 6Н - тиазоло(5,4-д) азепина из 1этил-4-этокси -2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины. T. пл. 228 С (разложение) . ,2-амина — 6-пропил - 4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло (5,4-д) азепин из 1-пропил - 4-этокси2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины.

T. пл. 145"С; дигидрохлорид 2-амино-б-изопропил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-d) азе пина из 1изопропил-4-это кси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 225 С; дигидрохлорид 2-амино - б-н-бутил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло (5,44) азепина из 1н-бутил-4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро — азепина и тиомочевины, Т..пл. 254 — 256"С (разло>кение); дигидрохлорид 2 - амино-б-изобутил-4,5,7,8тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4- )азепина нз 1изобутил - 4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 238 С (разложение); дигидрохлорид DL - 2-амино-6 - бутил(2).

4,5,7,8-тетрагидро — 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина из DL-1-бутил - (2) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 236 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - б-трет-бутил4,5,7, 8-тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-d) азепина из 2трет-бутил-4-этокси - 2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и тиомочевины. T. пл. 224 C (разложение); дигидрохлорид 2-амино - б-аллил-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло(5,4- d) азепина из 1аллил-4-н-бутокси-2,3,6,7 — тетрагидро - азепина и тиомочевины. Т. пл. 245 С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-гексатидробензил - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н -тиазоло(5,44) азе пина из 1- гексатидробензил - 4 - этокси2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины.

Т. пл. 240 С (разложение); дигидрохлорид 2-метиламино-б-этил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-д)азепина из 1этил-4-этокси — 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и

N-метилтиомочевины. Т. пл. 206 С (разложение); дигидрохлорид 2-этиламино - б-этил-4,5,7,8тетрагидро — бН-тиазоло (5,4-d) азепина из 1этил-4-этокси - 2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и

461508

Предмет изобретения

R,- ) 3О

Составитель А, Орлов

Текред О. Гумен«ок

Корректор Е. Хмелева

Редактор А. Д«карагетти

Заказ 3155/7 Изд. ГЬ 749 Тира«к 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по де-ам изо5, .с сиий i . откр тий

Москва, )К-35, Раугнская наб., д. 4/5

Типография, Itp. Сапуноова, 2.

N-этилтиомочевины. Т. пл. 231 С (разло«кение); гидрохлорид 2 — пропиламино-6-этил-4,о,7,8тетрагидро — 6Н-тиазоло (5,4-г/) азепина из 1этил-4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро - азспина и и N-пропилтиомочевины. Т. пл. 228 С (разлояение); дигидрохлорид 2- изопропиламино - 6-этил4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-г/) азепипа из 1-этил-4-этокси - 2,3,6,7-2,3,6,7-тетрагидроазепина и N - изопропилтиомочевины. Т. пл.

244 С (разло«кение); 2-этиламино - 6-аллил -4,5,7,8 - тетрагидро6Н - тиазоло(5,4-d) азепина из l-аллил-4-и бутокси — 2,3,6,7-тетра гидроазепина и Х-этилтисмочевины. Т. пл. 60 С;

2-н-амил-амино - 6-алл.. - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-с/)азепин из 1-аллпл - 4-и бутокси-2,3,6,7-тетрагидро- азепина и л-амилтиомочсвины. Т. пл. <20 С;

2-аллиламино - 6-аллил - 4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло (5,4-d) азепин из 1-аллил - 4-и-бутокси - 2,3,6,7,-тетрагидро-азепица и X-ал-,ènëтиомочевины. Т. пл. (20 C;

2-циклогексила мино - 6-аллил-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,-!-d) азепин из 1-аллил4н-бутокси-2,3,6,7 - тетрагидро - азспина и Мциклогексилтиомочевины. Т. пл. (20 С; дигидрохлорид 2 - фениламино — 6 — аллил4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-d) азепина из 1-аллил-4-н-бутокси-4,3,6,7 - тетрагидро-азепина и N-фенилтиомочевины. Т. пл. 195 С;

2-метиламино - 6-бензил-4,5,7,8 - тетрагидро6Н-тиазоло(5,4-d) азепин из 1- бензил - 4-этокси — 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и N-метилтиомочевины. Т. пл. 117 С;

2-этиламино - 6-бензил4,5,7,8 - тетрагидро6Н - тиазоло (5,4-d) азепин из 1-бензил - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидроазепина и N-этилтиомочевины. Т. пл. 86 С;

2- пропиламино - 6-бензил - 4,5,7,8- тетрагидро-6Н - тиазоло(5,4-d) азепин из 1 - бепзил -4этокси - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и Х - пропилтиомочевины. Т. пл. 80 С; 2-изопропиламино-6 - бензил - 4,5,7,8-тетрагидро — 6Н-тиазоло(5,4-d) азепин из 1-бснзил4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и N-изопропилтиомочевины. Т. пл. 96 С.

Способ получения производных 2-амино4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина общей формулы

В,-N «-11Н вЂ” В (Ц

10 S где R« — водород, разветвленный или неразветвлепныA алкил с 1 — 4 атомами углерода, аллил, циклоалкил, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещепцый или замещенный в кольце одним или двумя атомами галогепа, одной — тремя метоксильными, трифторметильной, алкильной с 1 — 3 атомами углерода группами бепзил;

Г(— водород, разветвленный или перазветвленный алкил с 1 — 5 атомами углерода, аллил, пиклоалкил, фенил, бензил, фенилэтил, или их солей, отличающийся тем, что производные 4-алкокси - 2,3,6,7 - тетрагидро1Н-азепина обшей формулы где R имеет указанное значение;

Кз — алкил с 1 — 4 атомами углерода, последовательно подвергают взаимодействию с хлором или бромом, или иодом и тиомочевиной общей формулы где R> имеет указанное значение, с;последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соль известными способами.

2. Способ по in. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя.