Способ получения замещенных 4-амино-2стирилхиназолинов

Способ получения замещенных 4-амино-2стирилхиназолинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н -И -ЕЕ-

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик (") 461621

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено21.12.71 (21) 1727400/23-4 (51) М, Кл.

С 07 Id, 51/48 с присоединением заявки №Госудорстовннмй комитет

Соовта Инннстроо ССГР по долом изаорвтвннй и открытий (23) ПриоритетОпубликовано 25 1 1 7 5.Бюллетень № 43

Дата опубликования описаиия23.04.Тб. (53) УДК

547;853.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

E. В. Пронина, Л, H. Яхонтов и Г. П. Жихарева

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 4-АМИНО-2СТИРИЛХИНАЗОЛИНОВ

14 5 4 где R, R и 1т имеют вышеуказанные значения, подВергают взаимодействию с

8.,соответственно замешенным ароматическим

25 .альдегидом при нагревании.

Сн=СК

Изобретение относится к способу полу-! чения новых соединений, а именно 4-амино. l

-2-. стирилхиназолинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В органической химии известна реакция ;образова."ия стирилхинаэолинов, содержащих

;в четвертом положении пиримидинового

|кольца такие заместители, как окси-, мер капто-группу, путем конденсации соответст1вуюших 2-метил-хиназолинов с ароматичес1 кими альдегидами.

Реакция конденсации 2-метилхиназоли,нов, содержащих аминогруппу в четвертом

1положении пиримидинового ядра, в органи;ческой химии не описана. Описывается спо1 ,соб получения замешенных 4-амино-2-стирилхиназолинов общей формулы 1

МН.Я,. где R - водород, галоид, низший алкоксил, низший алкил;

R — водород, низший алкил;

4 1т, — низший алкил, фенил, диалкиламиноалк ут; причем R u R вместе с атомом азота

3 4 5 означают пиперидин, R,,R,,R одновре менно означают водород, галоид, нитро-, окси-, или низший алкокси-группу или их

l солей, эаключакнцийся в том, что 2-метил,-4- аминохинаэолин обшей формулы II

Ф»

4Ei1CiR l 4, о

Реакцию обычно проводят при 120-200 С, преимущественно при 145-150 С. Процесс может быть осуществлен в присутствии основного или кислого катализатора, например уксусного ангидрида или пиперидина. б

Исходные соединения получают известным способом.

Г. . р и м е р 1. Смесь 2 r (7 ммоль)

2-метил-4-(6 -диэтиламино- о - метилбутиламино)хиназолина, 2,6 г (18 ммоль)

t>. =хлорбензальдегида и 8 мл уксусного ангидрида нагревают с перемешиванием при 145-150 С 10 час с хроматографическим контролем хода реакции. Реакцион-, ную массу обрабатывают 50 мл 3%-ной соляной кислоты, кипятят с углем, фильтруют, подщелачивают 25%-ным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром., Эфирный раствор сушат сульфатом магния, уперивеют. Остаток растворяют в спирте и при нагревании добавляют небольшими порциями спиртовой раствор фосфорной кис-! лоты ao pH 4.

Выпавший осадок дифосфата несколько)

"газ еретиреют со спиртом и затем с ацетоном, отфильтровывают и сушат до постоо янного веса в сушильном шкафу при 80 С.

Вьrхоn диф сфата 2-(4 — хлорстирил)-41 (P. — диэтиламино- А -метилбутиламино) хиназопине 2,42 r (56,3%).

Найдено,%: Р 10,30; N 8,68

С Н К С1 2Н PO

Вь.ч слено„%: Р 10,01; 3 9 05.

Липикрет: -ò,..ïë. 219-220,5 С (из Зб екетоке ), Найкено.%: С 50,53; Р 4,40;

М 15,72» С1 4,.09.

4 6 33 7

Вычислено,,Ъ: С 50,43; Н 4,24;

Я 15,89;, С1, 4„03.

Пример 2. Смесь 3,1 г (12 ммоль)

2 -метил-4-диэтиламино-7-хлорхиназолине. 2,41 г(14 ммоль) и. -хлорбензаль- дегида и 12 мл уксусного ангидрида нагревают 3 час при 148-150 С. Реакционную мессу выливают в нагретые до

90 С 100 мл 3%-ной соляной кислоты.

После охлаждения кислый раствор экстра- бО гируют эфиром для удаления h -хлорбенэельдегида. Затем водный раствор подщелечивеют аммиаком и экстрагируют эфиром.

Эйивный экстоакт сушат сульфатом магния и упаривеют, остаток (3,18 r), представ- бб ляющий собой по данным хроматографии на пластинке с окисью алюминия 2-(4 хпорстирил )-4-диэтиламино-7-хлорхиназолин с примесью исходного 2-метил-4-диэтиламино-7-хлорхиназолина разделяют на 60 восходящей хроматографической колонке с окисью алюминия, элюируют бенэолом, Iloлучают 1,35 г (30%) чистого 2-(4 хлорстирил)-4-диэтиламино-7-хлорхиназоо лина, т.пл. 118«119 С (из гептана), Найдено,%: С 64,44; Н 5,08; Ф 11,0

С Н И Ct

Вычислено,%: С 64,52; Н 5,14;

20 19

Я11,29 и 1,83 r смеси 2-(4 »хлорстирил )-4-диэтиламино-7-хлорхиназолина и

2-метил«4-диэтиламино-7-хлорхиназолина.

Пример 3. Смесь41 r (149 ммоль ) 2-метил-4-фениламино-7-хлорхинаэолина, 3,5 г (23 ммоль) и -нитробензальдегида, 1,25 г (15 ммоль) безвод ного ацетата натрия и 20 мл уксусного

° M ангидрида нагревают при перемещивании о и температуре 150-152 С в течение 5 час. При охлаждении реакционной массы о

;до 80-85 С выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают уксусным айгидридом и обрабатывают 6%-ным раствором соляной кислоты, нагретым до о

80-85 С. Осадок отфильтровывают, промывают водой, переводят в основание, которое перекристаллизовывают из этилацетата., Получают 2,62 г (42%) 2-(4 нитростирил )-4-фениламино-7-хлорхиназо- о лина, т.пл. 242-243,; С. Кристаллическое

/ вещество желтого цвета растворимо в хлороформе, хуже - в Спиртах, этилацетате, нерастворимо в эфире и воде.

Найдено,%: С 65,45; Н 4,02;

H 13,68.

С Н С(Я О

4 2

Вычислено,%: С 65,59; H 3,75;

f Ë 13,91.

Пример 4. Смесь 5 г (19,1 ммоль)

2 — метил-4 — (N - пиперидино) -7 — хлоохиназолина, 4,02 г (28,6 ммоль) и, -хлорбензальдегида, 1,64 г (20 ммоль) безводного уксуснокислого натрия и 20 мл уксусного ангидрида нагревают при перео мещивании и 150- 152 С в течение

5 час. К реакционной массе, охлажденной до 85 С, прибавляют 135 мл 8%-ного раствор соляной кислоты, нагретого до о

80 85 С. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром (вес 6,03 r), растворяют в воде, подщелачивают 20%-ным раствором поташа и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт сушат поташом, упаривают. Остаток (4,4 r) перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Получают

3,48 г (52%) 2-(4 -хлорстирил)-4(И -пиперидино)-7-хлорхинаэолина, т,пл.

148149 С-, Светло-желтые кристаллы о растворимы в эфире, ацетоне, бензоле, . хлороформе, этилацетате, хуже — в спиртых.

Найдено, %: С 65,5О„H5,О1; С 18,43, ) И lO,69.

С Н Са2 М

Вычислено,Ъ: С 65,63; Н 4,98; ,С4 18,45; Я 10,94.

Гидр мориц, т.пл. 271-272 С. Цеше-! сТВо растворимо в этиловом спирте,, мети-! ловом спирте, хуже - в хлороформе, аце;тоне, воде, нерастворимо в этилацетате, бензоле.

Найдено,%: .;f, 25,19; N9,89.

С Н С N HCf,.

Вычислено,Ъ: С.(25,28;,Я 9,99, Пример 5. Смесь 4 82 г (14 9 ммоль) 2-метил-4-диатиламино-7-хлор-! хиназолина, 4,4 г (29 ммоль) и -нитробензальдегида, 1,72 г (22 ммоль) безводного уксуснокислого натрия и 20 мл уксусного ангидрида нагревают при переме« ! шивании и 150-152 С в течение 5 час. о

iK реакционной массе, охлажденной до о . 85 С, прибавляют 65 мл 6%-ного раствора соляной кислоты, нагретого до 80-85 C. о

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и эфиром, переносят в целительную воронку, добавляют 70 мл 10%-ного раствора поташа и акстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт сушат поташом, упаривают. Остаток (6,7 г) перекристаллизовывают из 400 мл абсолютного спирта. Кристаллы отфильтровывают, получают 4,15 (55%) 2- (4 -нитростирил) -4-диатилами но-7-хлорхиназолина, т.пл. 160-161 С.

Вешество растворимо в ацетоне, бензоле;

:хлороформе, хуже — в эфире, спиртах, этилацетате, нерастворимо в гептане и воде.

Найдено,Ъ: С 62,90; Н 5,06; Cf, 9,33;

N 14,43.

СНС(ЯО

Вычислено,%: С 62,74; Н 5,00; С1 9.26; М 14,64. оГидрохлорид, т.пл. 267-268 С (разл.).

Вешество растворимо в этиловом спирте,, хлороформе, хуже — в метиловом спирте, ацетоне, нерастворимо в эфире, атилацетате, бензоле и воде.

Найдено,%. С1 16,53; N 13„12.

С20Н19С(Я 402

Вычислено,Ъ: C t 16,91; И 13,36.

Примерб.Смесь 5 г (16, 7 ммоль)

2-м етил-4-(6 -ди этила м и но- б.- -метилбутиламино) хиназолина, 7,03 г (50 ммоль) о-хлорбензальдегида, 2,07 г (25, 2 ммоль) безводного ацетата натрия и 30 .мл уксусного ангидрида нагревают при пео ремешивании и 150-155 (в течение ,: 6 час. Реакционную массу отфильтро.вывают и приливают к 100 мл 10%-ной ! соляной кислоты, нагретой до 80-85оС. !

5 ;Солянокислый раствор фильтруют, экстрагиру. т эфиром примеси неосновного характера, раствор псдщелачивают и акстрагиру,ют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат поташом, упа рива ют. Остаток (4, 6 г )

10:растворяют в эфире и подкисляют спиртовым (,раствором хлористового водорода. После ! ,двух перекристаллизаций выделившегося осадка из изопропанола получают 3,45 г (42%) дигидрохлорида 2- (2 -хлорстирил)-

15 -4- (о -диэтиламино- с/. -метилбутилами1 оо но)хиназолина с т.пл. 240-241 С. Криса таллическое вешество, хорошо растворимо в воде, хуже - в спиртах, нерастворимо в эфире, ацетоне, бензоле. щ0 Найдено,%: Cf 21,44;, М 11,30.

С Н С(Я 2HCf,.

Вычислено,%: С (21,45; И 1 1,45.

Пример 7. Смесь 1 r (2,98 смоль).

25 2 — метил — 4 — (б -диатиламино —

- метилбутиламино) -7 -хлорхиназолина, 1,38 г (9,1 ммоль) ванилина и 10 ка:пель пиперидина нагревают при перемешио ванин и 125-130 С в течение 4 час.

Реакционную массу перетирают с сухим .эфиром. Образовавшийся осадок отфильтро вывают и переводят в фосфат, который

;перекристаллизовывчют из метанола. Иолуг .чают 1,05 г (53%) дифосфата — 2(3 - ме..токси-4-оксистирил)-4- (6 -д атиламиноd- -метилбутиламино)-7-хлорхиназолина, о .т.пл. 239-240 С. Кристаллическое веще;ство желтого цвета растворимо в воде, ху40 же — в спиртах, нерастворимое в хлороформе, афире, ацетоне.

Найдено,%: С 46,75; Н 6„02; C t 5,21;

Х 8,80; Р 9,34.

C26Н CL Я О 2Н РО

Вычислено,%: С 46,95„H 5,91;

iCE 5,33; М 8,43; P 9,32.

50 Аналогично могут быть получены 2-(4 хлорстирил) 4-(3 -диатиламино- д -метилбутиламино)-7-хлорхиназолин, 2-(4 - нит,ростирил )-4- (Б -диатила мино- d -метил бутиламино)-6-метоксихиназолин, 2-(4 Р нитростирил)-4-(Я -пиперидино)-6-метилхиназолин, 2-(4 -нитростирил)-4- (5 -пи перидино)-7-хлорхиназолин, 2-(3 -хлорстирил)-4-диэтиламино-7-хлорхиназолин и другие аналогичные соединения с выходами

50 42 65%.

46i62i

1. Способ получения замешенных 4амино-2-стирилхиназолинов обiцей формулы I, ф Ъ ем Он где R - водород, галоид, низший алкок1сил, низший алкил

R - водород, низший алкил;

R - низший алкил, фенил, диалкилами2 оалкил; причем Я 1 И Й2 вместе с атомом азота означают пиперидин, R, Я, R одно3 4 временно означают водород, галоид, нитро, окси- или низший алкокои-группу, или их солей, о т ir и ч-а ю ш и и с я тем,I, а1, Составитель Т; Архипова

Техред О. Луговая Корректор 3. Фанта

Редактор Н. Козлова

Тираж 529 Подписное

Заказ 1179

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва„Ж-35., Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Предмет изобретен и я что 2-метил-4-аминохинаэолин об!пей формулы П

1 2

1О. где R, К и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответственно замешенным ароматическим альдегидом при нагревании.

2. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю15 ш и и с я тем, что реакцию могут проводить в присутствии основного или кислого катализатора, например уксусного ангидри да или пиперидина.

З.Способпоп. 1, отличаю . ш и и с я тем, что реакцию проводят при

120-200 С.