Способ получения гетероциклических соединений
Иллюстрации
Реферат
ii 462335
ОЛ ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 04.10.71 (21) 1702652/23-4 (32) Приоритет 05.10.70 (31) 47151/70 (33) Великобритания
Опубликовано 28.02.75. Бюллетень № 8
Дата опубликования описания 20.10.75 (51) М.Кл. С 07d 39/00
С 07с1 33/18
Государственный комитет
Совета Мнннстров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831. .07(088.8) Иностранец
Вильсон Шоу Воринг (Великобритания) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз (Великобритания) (72) Автор пзобретения
Лтд» (71) Заявитель
Изобретение относится к способу получения новых пиридохинолиновых производных, которые могут найти применение в медицине.
Используя известный метод конденсации замещенных анилинов с р-дикарбонильными соединениями (реакция Конрада-Лимпаха), согласно предлагаемому способу получают ряд новых соединений, обладающих ценной биологической активностью.
Описан способ получения гетероциклических соединений общей формулы 1 или
С 03
Т„
0 1
10 или
0Н
С08
В
Q в со
l5 где бензольное кольцо Л представляет собой 20 группу формулы 11
С 08
ОН
C0R
30 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИ НЕН И Й
462335
3 где а в формулах II — V показывает общую связь между пиридиновым кольцом и бензольным кольцом А в формуле I;
Г означает атом водорода илн метил;
R означает алкокснл, включающий от 1 до 6 атомов углерода, и бензольное кольцо В может иметь не более двух заместителей из числа радикалов алкила, включающего от 1 до 8 атомов углерода, циклоалкила, включающего не более 6 атомов углерода, алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода, трифторметила, фенила и феноксила, а также из числа атомов галогена и радикалов NR R, В 4 где К вЂ” алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода;
К4 — алкил, включающий от 1 до 6 атомов или фенил, или 1х1ЯЧ 4 — гетероциклический радикал, содержащий не более 7 кольцевых атомов; или в случае формулы II или V бензольное кольцо В может включать алкиленовый радикал, содержащий 3 — 5 атомов углерода; в случае, когда R представляет собой метил, то указанные соединения представляют собой лишь производные 1,7-фенантролина, включающие либо алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкоксил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, пиперидин или морфолин в 5- или 6-положении, либо такой заместитель как 5,6-днметил или 5-фенил-6-метоксил, либо такой заместитель как 5,6-алкилен, включающий 3 — 5 атомов углерода; или их солей, исключая 4,9-диокси-2,7-диметоксикарбонилпиридино-2,8-хинолин и диалкиловые сложные эфиры 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролина, в которых алкильные радикалы содержат от 1 до 6 углеродных атомов. Способ заключается в том, что диамин формулы VI — VII
NH.;
МН
ЫН2
Vn где В имеет вышеуказанное значение, подвер гают взаимодействию с дикарбонильным сое динением общей формулы
R СО ° С1-1К - СО COR VI I I где R имеет вышеуказанное значение;
R — алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода.
Это взаимодействие проходит в условиях реакции Конрада-Лимпаха, которая включает две стадии. На первой стадии получают соединение, имеющее в одном из его таутомерных форм одну из формул где R, R и R -имеют указанные вышс значения, в зависимости от того, какое из этих диаминосоединений используется в качестве исходного продукта. Процесс этой стадии проходит при умеренно повышенных температуС0М
»1-С CIIa СОВ
1Х.
IV или
СОВ
2 (, С1 М СОВ
25 рах, например в интервале 80 — 110 С, в среде растворителя, представляющего собой ароматический углеводород, например бензол, а аппаратуре, ускоряющей удаление воды (образующейся в ходе реакции) из смеси, например в колбе Дина-Старка.
На второй стадии реакции Конрада-Лимпаха происходит замыкание кольца соединения формулы IX или Х, в результате получают целевой продукт. Процесс этой стадии может идти при нагревании соединения формулы IX или Х при 230 — 250 С, нагревании соединения в дифениловом эфире или в с4-хлор40 нафталине при 230 †2 С, или при химическом взаимодействии соединения формулы IX или Х с полифосфорной кислотой при 130—
180, например 150 С.
Способ предусматривает получение соеди45 нений формулы I, в которых А имеет указанное выше значение, R представляет собой атом водорода и
R — радикал алкоксила, включающего от
1 до 6 атомов углерода, фенилалкоксила, 50 включающего от 7 до 10 атомов углерода, или феноксила, а также нетоксичных, пригодных для формацевтического использования солей этих соединсний, который заключается в химическом взаимодействии диаминового соединения формулы VI или VII с ацетиленовым производным формулы XI
Я СО ° С =— C СОЯ, XI где К имеет указанное выше значение, в ре60 зультате чего получается соединение, которое в одной из его таутомерных форм имеет соответственно формулу IX или Х, в которых R представляет собой атом водорода, и в последующем замыкании кольца этого соединения, 55 например, любым из способов, описанных вы462335
5 ше. В результате получают требуемый продукт.
Описываемый способ предусматривает также превращение соединений формулы I, в коroplIx А и R имеют указанные выше значения и R представляет собой группу гидроксила.
Способ заключаешься в гидролизс соответствующего алкила, фснилалкила или фенилового эфира либо соответствуюгцсго нитрила пли амида. Гидролиз протекает в присутствии воды или органического растворителя. В качестве гидролитического агента можно использовать, например, гидрат окиси щслочного металла, например гидрат окиси натрия или калия, либо неорганическую кислоту, например соляную, в уксусной.
Предлагаемын способ предусматривает также получение соединений формулы 1, в которых А и R имеют указанные выше значения и R представляет собой радикал алкоксила, включающий от 1 до 6 атомов углерода. Способ заключается в этсрифпкации соответствующей карбоновой кислоты, т. с. где
R- — радикал гидроксила, или в транс-этерификации соответствующего эфира.
Общие способы этсрификации карбоновых кислот и транс-этерификации известны в химии.
Так, например, соотвстствующ< я карбоногая кислота может быть этерифицирована путсм реакции се с соотвстствующим гидроIICH. l IIbIlIl COCQII1ICIIIICM форму Jlbl R H, II KOTOpoI R -представляст собой радикал алкоксила, включающий от 1 до 6 атомов углерода и с соответствующей кислотой, например, неорганической кислотой, I àêoé как соляная.
Эта реакция может легко протекать при умеренно повышенных температурах, например при температуре кипения. Кроме того, I aëoèäангидрид или ангидрид карбоновой кислоты может химически взаимодействовать с гидроксильным соединением в присутствии органического растворителя.
Пример 1. Натрийдиэтиловый эфир щаьелсвоуксусной кислоты (15,8 г) добавляют отдельными порциями к псремешиваемой смеси 10 н. соляной кислоты (10 мл), воды (100 мл) и бензола (50 мл) при температуре нс выше 20 С. Смесь персмешива1от в течение
1 час, и бензольный слой отделяют, промывают водой (50 мл). Водныс промывки снова экстрагируют бензолом (50 мл), и соединенные бензольные растворы высушива.от над безводным сульфатом магния и фильтруют.
Затем добавляют 2,4-диаминотолуол (3,2 г), и смесь кипятят в аппаратуре (в колбе ДинаСтарка) до полного удаления воды в колбе.
Бензол отгоняют под вакуумом, и полученный остаточный продукт в течение 5 мин вводят в кипящий диэтиловый эфир (100 мл).
Смесь нагревают при 220 — 240 C до улетучивания всего этанола (примерно 5 мин). Ра2,4-диамино-1-этилбензола;
6-трет-бутил- 2,3 -диэтоксикарбоннл- 4,10-диокси-1,77-фенантролнн с т. пл. 253 — 254 С (выкристаллизовывающийся из эта иола) и
6-трет-бутил- 2,8 -дикарбокси-4,10-диокси-1,765 створ охлаждают до комнатной температуры и разбавляют добавлением петролейного эфира (с т. кип. 40 — 60 С; 500 мл). После - выдержки в течение 30 мин суспензию фильтру5 ют, и твсрдый осадок несколько раз промывают ацетоном. Полученш и таким образом твсрдьш осадок представляет собой 2,8-диэтоксикарбонил-4,10-диокси-6-метил - 1,7 - фенантролин, с т. пл. 198 — 200 С.
Пример 2. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-дигидрокси-6-метил-1,7-фенантролин (1 г) нагревают с 10!о водного раствора гидрата окиси натрия (в количестве 10 мл) в паровой бане в течение 30 мин. Смесь охлаждают, 15 фильтруют, и твердый осадок натриевой соли растворяют в воде (10 мл). Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой.
Полученный осадок собирают фильтрацией, растворяют в насыщенном растворе кислого углекислого натрия (15 мл), фильтруют; фильтрат подкисляют концснтрнрованной соляной кислотой. Полученный осадок собирают, фильтрацией и промывают водой, а затем горячим этанолом. Таким образом по,тучен
25 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-метил-1,7 -фснантролин с т. пл. 3! 6 С (разложение).
Пример 3. Повторяют способы, описанные в примерах 1 и 2, используя соответствующий фенилендиампн в качествс исходного
30 продукта. Получают следуюшие соединения.
2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 5,6 -диметнл-1,7-фснантролин с т. пл. 3!0 — -314 С (разложения) из 1,3-диамнно-4,5-димстилбензола;
3,8-дикарбокси- 1,10 -дигидрокси- 5,6 -диз5 метил-4,7-фенантролин с т. пл. 306 С (выкристаллизовывающийся из диметилсульфоксида) из 1,4-диамино-2,3-диметил-бензола;
3,8- дикарбокси- 1,10 -дигидрокси- 4,7 -фснантролин с т. пл. 306 — 308 С из н-фенилен40 диамина;
2,7-дикарбокси- 4,9 -диокси- 5,10 -диметилпиридо- (2, З,-gl -хинолнн с т. пл. вьппе 350 С из 1,4 диамино-2,5-диметилбензола.
Следует отметить, что структура предпо45 слсднего продукта — производного 4,7-фенантролина с т. пл. 306- 308 С вЂ” не изучена.
Очевидно, этот продукт именно такои, как указан в примерс 3, но фактически он может представлять и 2,7-дикарбокси-4-дигидрокси50 пиридо- (2, 3-g) -хинолин.
Пример 4. Повторяют те же способы, что в примерах 1 и 2, используя соответствующий фенилендиамин в качестве исходного продукта, при этом получают следующие сос55 динения.
2,8-диэтоксикарбоннл- 6 -этил- 4,10 -дигидрокси-1,7-фенантролин с т. пл. 183 †1 С (выкристаллизовывающийся из этилацетата) и
2,8-дикарбокси- 6 -этил- 4,10 -дигидрокси-1,700 -фенантролин с т. пл. (разложения) 310 С нз
462335
-фенантролин с т. пл. (разложения) 315 С из
2,4-диамино-1 -трет-бутилбензола;
2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 6 -изопропил-1,7-фенантролин с т. пл. 306 †3 С (разложения) из 2,4-диамино-1-изопропилбензол; б-хлор-2,8-диэтоксикарбопил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролин с т. пл, 155 — 157 С и
6-хлор- 2,8 -дикарбокси - 4,10 — диокси-1,7-фенантролин с т. пл. выше 300 С из 1,3-диам ино-4-хлорбензол а, Пример 5. 3,8-диметоксикарбонил-1,10-дигидрокси-5-метил-4,7-фенантролип подвергают гидролизу по способу, описанному в примере 2, и таким образом получают 3,8-дикарбокси-1,10-диокси-5-мстил-4,7-фенантролин с т. пл. (разложения) 295 С (выкристаллизовывающийся из 75 /о раствора димстилсульфоксида в этаноле) .
3,8-диметоксикарбонил- 1,10 -диокси- 5 -мстил-4,7-фенаптролин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.
Гидрид натрия (2,4 г в видс 50". о-ной суспензии в минеральном масле) постепенно вводят в псремешанную охлажденную суспснзию гидрохлорида 2,5-диаминотолуола в сухом метаноле (100 мл), поддерживая температуру 10 — -15 С, затем сс повышают до комнатной и добавляют раствор диметилацетилендикарбоксилата (7,1 г) в сухом метаноле (10 мл). После завершения протекающей экзотермичсской реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, фильтруют и полученньш фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаточный продукт отверждают путем смешивания с эфиром и выкристаллизовывают из метанола, в результате получают бисанилин.
Бисапилин вводят в кипящий дифснилэфир (100 мл) и смесь выдерживают при
220 — 240 С до удаления всего метанола (примерно 5 мин). Раствор охлаждают, и полученный твердый продукт желтого цвета отфильтровывают и промывают петролейным эфиром (с т. кип. 40 — 60 С), затем его выкристаллизовывают из пиридина. Таким образом получают 3,8 - диметоксикарбопил-1,10-диоксиметил-4,7-фенантролин с т. пл. 302 — 304 С.
Пример 6. 2,8-Дикарбокси-4,10-дигидрокси-б-мстил-1,7-фспатролин (0,8 г) псрсмсшивают вместе с раствором кислого углекислого натрия (0,3 r) в воде (5 мл) в течение
1 час. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют этанолом (12 мл) и полученную смесь вновь фильтруют.
Полученный твердый осадок промывают сначала горячим этанолом, затем водой, после чего высушивают. Таким образом получена двунатриевая соль 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-б-метил-1,7-фенантролина в виде дигидрата. Результаты исследования спектра ядерного магнитного резонанса (в тяжелой воде
DzO): один максимум — CH> (2,16); один максимум H31Н9 для двух протонов (6 -4о) > один максимум Н (7,15о).
j0 !
3О
- o
50 г
8
Пример 7. Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 r) n сухом метаноле (50 мл) добавляют к раствору 2,4-диамино-1-н-бутилбензола (6 г) в сухом метаноле (50 мл), и послс протекания экзотермичсской реакции смесь нагревают с обратным холодильником в тсченис 3 час. Метанол отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, полученный остаточный продукт растворяют в эфире (200 мл) и промыгают сначала водой (двукратно порциями по
100 мл), затем Х-соляноп кислотой (двукрат»о порциями по 100 мл), затем N-гидратом окиси натрия (двукратно порциями lIo 200 мл), и водоп (двукратно порциями по 100 мл).
Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитсль удаляют дистилляцией. К кипящему дифепи,7эфиру (100 мл) добавляют остаточный маслянистый продукт, смесь выдерживпот прп
220 — 240 С до удаления всего метанола (приблизительно 5 мин). раствор охлаждают и разбавляют пстролейпым эфиром (с т. кип.
-10 — 60 С в количсствс 500 мл). После выдсржки в течение 30 мин пстролейный эфир сливают с осажденного маслянистого продукта, маслянистый продукт растирают в присутствии ацетона. Полученную смесь фильтруют, и твердый осадок (с т. пл. 170 — 175 С) выкристаллизовывают из 2-этоксиэтанола, затем промывают эфиром. Таким образом получают б-и-бутил- 2,8 -диметоксикарбонил- 4,10 -диокси-1,7-фснантролип с т. пл. 175 — !77 С.
2,4-Диамипо--1-н-бутилбспзол, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом. и-Ьутилбепзол (25 r) вводят постепенно в течение 1 час BO взбалтываемую смесь концентрированной серной кислоты (122 мл) с концентрированной азотной кислотой (66 мл; плотность 1,42), нагретой до 40 С. После прекращения добавления и-бутилбснзола смесь выдерживают при 40 С в тсчение 45 мин, затем выдерживают при 100 С в течение 45 мин.
Далее ее охлаждают, смешивают со льдом, полученный маслянистый продукт экстрагируют двукратно эфиром (200 мл). Эфирный раствор промывают сначала водой, затем раствором углекислого натрия и снова водой.
Этот эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют дистилляцией. Остаточный продукт подвергают фракционной разгонке при пониженном давлении и собирают фракцию с т. кип. 140 — 144 С (1 мм рт, ст.).
Таким образом получен 1-н-бутил-4-дипитробензол.
Раствор 1-н-бутил-2,4-динитробензола (10 г) в этаноле (100 мл) взбалтывают с водородом при комнатной температуре при атмосферном давлспии в присутствии катализатора палладия на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировяно теоретически рассчитанное количество водорода (5,2 л), смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном
462335
9 давлении. Остаточный продукт, представляющий собой 2,4-диамино-1-н-бутилбензол (производное диацетила с т. пл, 209 — 210 С, выкристаллизованный из этанола) используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым эфиром ацстилендикарбоновой кислоты.
Пример 8, б-н-Бутил-2,8-димстоксикарбонил-4,10-диокси-1,7-фенантролин (1 r) нагревают с )ОЪ-ным водным раствором гидрята окиси натрия (10 мл) в паровой бане в течение 30 мин. Горячий раствор подкисляют концентрирова(шой соляной кислотой, и полученный осадок собира!от фпльтрациеи, растворяют в насыщс(шом растворе кислого угле1 фильтру!От, Ii (1)И.1»Грат подкисляют, конце!прированной соляной кислотой. Получснньш осадок собира!от фильтрацией, промывают сначала водой и затем этанолом, выкристяллизовывают из диметнлсульфоксида и промывают горячим этянолом.
Таким образом получен 6-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл.
300 С (разложение).
Пример 9. Лналогично способам при
- мсров 7 и 8, используя соответствующий фенилсндиамин в качестве исходного продукта, получают слсдующие соединения:
6-S-Бутил- 2,8 -дикарбоксил- 4,10 -дигидрокси-1,7-фена(пролин с т. пл. 308"C (разло)ксние, выкристаллизовываются Н3 диметилсульфоксида) из 2, l-дна мино-1-S-бутилоснзоля;
2,8-дикарбокси- 6 -циклогскспл- 4,10 -диокси-1,7 фснантролин с т. пл. (разложение)
314 C (выкристаллизовывался нз диметилсуль(роксида) из 2,4-диамино-!-цнклогексилбензола;
2,6-дикарбокси- 4,8 -дигидрокси- 9,10,11,12-тстр а гидробензо-1,7-фен а)ГГр олин с т. пл. (p33лОжениС) 318 — 320"С (Bbli
ВЯЛСЯ ИЗ ДИМО! НЛСУЛЬфоисидс! II ПРОМЫР3ЛСЯ этанолом) из 5,7-дня мино-1,2,3,4-(стрягидро1 а ф т 3 л 1 1 н я, 2,8-дикярбокси- 4,)0 -диоксн- G - и -пснтил-1,7-@ett3IITpo7HII с т. пл. (разложение) 297—
300 С (выкристяллизОВыВя;!сЯ tl3 ди)1стилсульфоксида) из 2,4-диамнно-1-н-нснтилбснзоля;
2,8-дикарбокси-6-н-гсксил- 4,10 диокси-1,7-фснантролин с т. пл. (рязло)кение) 294 С (выкристаллизовывался из диметилсульфоксида) из 2,4-диамино-1-н-гсксилбензола;
2,8-дикарбокси- 4,10 -днокси-6-н-октил-1,7-фснянтролнн с т. пл. (разложение) 300 С (ВыкристяллизОВыВялся HÇ димстилс) ль(1)0ксидя H промывался этянолом ) ИЗ 2,4-!7ня ми. ио-1-и-октилбензола;
2,8-дикярбокси - 4,10 - диокси- 6 -мстокси-5-(рснил-1,7-фснантролин с т. пл. (разложение)
277 — 278 С из 3,5-диямш:о-2-»с.(оксидифснила.
2,4-Диамино-1-н-пентилбснзол, используемый в качестве исходного продукта для приготовления 6-и-пснтилового производного, по5
30 > Г
О )
4О
50 г
6О
1О лучают путем гидрогенизацпи 2,4-динитро-!-и-пентилбензола таким же способом, как описано в примере 7, для гидрогснизацни 1-и-бутил-2,4-динитробензола, 2,4-Диамино-1-н-пен-! илбснзол, получаемый указанным способом (производное диацетила с т. пл. 200 — 202 С, выкристаллизованное нз водного раствора метанола) используют непосредственно в реакции с диметиловым эфиром яцстилендикарбоновой кислоты.
2,4-Ди п!тро-1-и-пентилбснзол получают следу)ощим образом. Дымящую азотную кислоту (40 мл, плотность 1,5) постепенно добавляют в IL-нснтилбензол прн помешивании и охлаждении до достижения температуры ниже 5 С. После прекращения добавления дымящей азотной кислоты смесь перемешиваю! прн тс»нсратурс 30 С в течение 90 мш), затем с ледяной водой н полученный маслянистый продукт экстрагируют эфиром. Зфирный экстракт промывают сначала водой, зятем р3 створом углекислого натрия и снова водой.
Зфирн(!й рас(вор высушивают над безводным сульфатом магии!1, фильтруют и растворитсль удаляют дистилляцией. Остаточный продукт (29 r) тщательно перемешивают при медленном добавлении дымящей азотной кислоты (90 мл плотность 1,5), тяк что температура повышалась до 60 С, мш(уя Biiciitнсе охлаждение. После прскряи(синя добавления дымящей азотной кислоты смесь взбалтывают и нагревают при 45 — 50 С в течение 2 час.
Этот раствор смешивают с ледяной водой, .» 3c 7 Hit )сTуlo (1)рякци!о экстра гltp) 10Т эф!!ром, н э())ириы)1 экстракт промывают сначала водой, затем раствором углекислого натрия и снова водой. ЭфирныЙ раствор высушивают
Н3 (ОСЗВОДН1>1)1 С)> 1ьфс! 10.>! )1сlГНИЯ, Ч>)Н 7bTP)>IOT, li 1) ЯстВОРптсл ь Удслл!!10 Г дис Гн, (л Яцией. Остс)7 О !Иый )lясл tt tittcTblй ttPO;L), It tt IO 1 2>4-!(II II I!7 pO-1-и-пснтилби(зол с т. Кип, 150--156 С (0,7 мм рт. ст.
2,4-Дна мино-1-н-гексилб»нзол, нсш)льзу»мый для приготовления производного 6-н-гс.<силл, получают гндрогснизяцисй 1-н-гсксил-2>4- rин нтробснзо 1 3 таки)1:i1, 1 як описано в примере 7 для и rp0IclIil3ÿöèè 1-буi нл-2,4-ди)п)тробснзоля. Получаемый таким образом 2,4-днамино-1-н-гсксилбснзол (пронзвод!юс днацстила с т. пл. 198 -199=С, выкрнСТ3ЛЛ ИЗОВаННЫй ИЗ ВОДНОГО РЯСТВОРсl t tCT3110.(c() НСНОЛЬЗОВЯЛСЯ НСНОСРСДСТВСННО Д It! Р 31< цин с диметпловы.! эфиром яце!нлснднкярбоновой кислоты. 1-н-Гскснл-2,4->! > Кс! I< ОН ИСс!110 11;t Ii П )1;Ровс(НПЯ Н-HPIiTH. IOCIIÇOЛсl.
2,-1-Днамино-1-н-окти.76 iiçOë, используемый для прнготов icit»;i производного 6-и-октила, получают путем гндрогсннзацнн 2,4-дпНИ РО- l -Н-ОК И.!ОЕНЗОЛс! (,! КНМ ii
1-и-бу п)л-2,4-ди! !п робен Зол », Пол уч аемы й
402335
II таким образом 2,4-диамино-1-н-октилбензол (диацетиловое производное с температурой плавления 195 — 197 С, выкристаллизованно > из метанола) используют для реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.
3,5-Диамино-2-метоксидифенил, используемый для приготовления производного 6-метокси-5-фенила, получают путем гидрогенизации 2-мстокси-3,5-динитродифснила (в виде суспензпи в этаноле) таким же способом, как описано в примере 7 для гидрогенизации 1-и-бутил-2,4-динитробензола. Получаемый таким образом, 3,5-диамино-2-метоксидифенил (производное диацетила с т. пл, 169 — 170"С, выкристаллизованное из метилацетата) использовался непосредственно для реакции с диметиловым эфиром ацетилсндикарбоновой кислоты.
Пример 10. Повторен способ, описанпьш в примере 1, используя эквивалентное количество соответствующего фенилдиамина в качестве исходного продукта, получают следующие соединения, 2,8- Диэтокснкарбонил-4,10-диокси-6-н-пропил-1,7-фенантролип с т. пл. 212 — 214 C (выкристаллизовывался из этанола или из 2-этоксиэтанола) из 2,4-диамин-1-н-пропилбензола и
6-н-бутил 2,6 -диэтоксилкарбонил-4,10-диокси-1,7-фснантролин с т. пл. 192 — 193 С (выкристаллизовывался из этанола) из 2,4-диамино- I -я-бутилбензола.
2,4-диамино-1-н-пропилбензол, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.
Раствор 2,4-динитро-1-н-пропилбснзола (10 г) в этаноле (125 г) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора паладия на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировано теоретичсски рассчитанное количество водорода (6,4 л), смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха при пониженном дав Icl! HH. ОсадОк> представля10щи>1 собой 2,4-диамино-1-н-пропилбензол, использу1от непосредственно для реакции с днэтиловым эфиром щавелеуксусной кислоты.
Пример 11. 2,8-Диэтоксикарбонил-4,10-дигидрокси-6-н-пропил-1,7-фенатролин подвергают гидролизу горячим водным раствором гидрата окиси натрия по способу, описанному в примере 8. Таким образом получают 2,8-дикарбокси-4,10-диокси-6-н-пропил-1,7-фенантролин, с т. пл. (разложение) 306=С (выкристаллизовывают из диметилсульфоксида и промывают этаполом).
П р и м с р 12. 2,8-Диметоксикарбонил-4,6-диокси-10-метилпиридо- (3, 2-о) -хинолин подвергают гидролизу горячим водным раствором гидрата окиси натрия по способу, описанному в примере 8. Таким образом получен
2,8-дикарбокси- 4,6 -дигидрокси-10-метилпиридо- (3,2-д) -хинолин с т. пл. выше 300 С (выкристаллизов11ннь!и из димстнлсул!>фокснда) .
I2
2,8-Диметоксикарбонил- 4,6 -диокси-10-метилпиридо- (3,2-g) -хинолин, используемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.
Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (2,8 r) в сухом метаноле (20 мл) добавляют к раствору 2,6-диамино-1-метилбензола (1,2 г) в сухом метаноле (20 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Затем эту смесь охлаждают и фильтруют, твердый осадок бисанилина (1,9 r) с т. пл. 194 — 196 С (выкристаллизованный из диметилформамида) добавляют отдельными порциями в кипящий дифениловый эфир (50 мл), и смесь выдерживают при 240 — 245 С в течение 10 мин.
Затем ее охлаждают, фильтруют. Полученный твердый осадок промывают петролейным эфиром (с т, кип. 40 — 60 C в количестве
750 мл) и выкристаллизовывают из димстилсульфоксида. В результате получают 2,8-диметоксикарбонил-4,6-диокси- 10 -мстнлпиридо-(3,2-g)-хинолин с т. пл. 296 С.
Пример 13. Повторяют способ примера
12, используя эквивалентное количество 2,6-диамино-1-хлорбензола вместо 2,6-диамино-1-метилбензола. Таким образом получают 2,8-дикарбокси- 10 -хлор-4,6-диоксипиридо- (3,2-0) -хинолин с т. пл. выше 300 С.
Пример 14. Повторяют способы, описанные в примерах 7 и 8, используя соответствующий фенилендиамин в качестве исходного продукта. При этом получа1от следующие соединения.
2,8-Дикарбокси-4,10-диокси- 6 -н-пропокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 294 C (выкристаллизовывался с одной молекулой растворителя из диметилсульфоксида) из 2,4-.. иамино-1-и-пропоксибензола;
2,8-днкарбокси-6-этокси - 4,10 - диокси-1,7-фснантролин с т. пл. (разложение) 286—
287 С (выкристаллизовывался в виде полугидрата из диметилсульфоксида) нз 2,4-диаминофснетола;
2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси-6- метокси-1,7-фснантролин с т. пл. выше 320 С (выкристаллизовывался с одной молекулой растворителя из диметилсульфоксида) из 2,4-диаминоанизола;
2,8-дикарбокси-6-фтор- 4,10 -диокси-1,7-фенантролип с т. пл. выше 320 С (выкристаллизовывался из димстилсульфоксида) из 2,4-диамино-1-фторбензола);
2,8-дикарбокси - 6 - н-гептил- 4,10 -диокси-1,7-фенантролин с т. пл. (разложение) 296 С (выкристаллизовывался из диметилсульфокснда и промывался кипящим этанолом) из
2,4-диам1шо-1-н-гептилбензола.
2,4-Диамино-I-н-пропоксибензол, используемый для приготовления производного 6-и-пропоксила, получают путем гидрогспизации
2,4-динитро-I-н-пропоксибензолà Iаким же способом, как описано в примере 7 для приготовления 2,4-диамино-1-н-бутилбензола. Полу гасмый таким образом 2,4-диамш1о-1-н-пропо462335
13 ксибснзол имеет т. пл, 84 — 86 C после кристаллизации его из бензола.
2,4-Диамино- l-фторбензол, используемый для приготовления 6-фторпроизводного, получа1от так же из l-фтор-2,4-динитробензолл.
Этот масляпистьш продукт (производное диацетила с т. пл. 189 — 19ГС, выкристаллизованное из воды) используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым э
2,4-Диамипо- l-гептилбспзол, исг1ользусмый для и!зиготовлсни11 произВодного 6-я-гсп1пла, получают путем гидрогснизации 1-я-гсптил-2,4-динитробензола в основном таким же образом из !-я-бутил-2,4-динитробензола.
Продукт применяют непосрсдственпо в реакции с диметиловым эфиром ацетилсндикарбо новой кислоты. l-я-Гептил-2,4-динитрсбснзол получают нитрованисм я-гсптилбснзола аналогично описанному при нитровлнии я-гептилбснзола в примере 7.
Пример 15. Раствор моногидрата 2,8-диэтоксикарбопил - 4,!О - диокси-6-фенокси-1,7-фенантролина (в количестве 0,5 r) в смеси с горячей ледяной уксусной кислотой (10 мл) и соляной 1 ислотой (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение
2 члс. Полученную смесь охлаждают и фильтруют. Твердый осадок промыва1от кипящим хлороформом. Таким образом получаюг иолугидрат 2,8-диклрбокси-4,10-диокси- 6 -фсно кси-1,7-фснантролина с т. пл. 306 — 307 С (разложение) .
2,8-Диэтоксикарбонпл- 4,10 -дпокси-6-фенокси-1,7-фена1пролип получают в вид< моногидрата с т. пл. 2!4 — 215 С (выкристлллизовыван из этанолл) способом, аналоги шым примеру 1 с использовнисм 2,4-диамнподифепилового эфира в качестве исходного продукта.
Пример 16. Повторяют способ примера
I> испол ьзу я В Ya !eeòÂe исходного продукт<1
1,3-дпамино-4-бромбензол вместо 2,4-дилмпно-1-я-бу1илбензола. Таким образом получен
6-бром-2,8-димс1оксикарбонил - 4,10 - дпо <сп-1,7-фснантролин с т. пл, 208 — 210 С.
Пример 17, Повторяют способ примера
15, используя в качестве исходного продукта
6-бром-4,10-диокси - 2,8 - диметоксикарбопил-1,7-фспантролин. Смесь пагрева1от с обратным холодильником в течение 10 час. Таким образом получен б-бром-2,8-дикарбокси-4,10диокси-1,7-фенантролип с т, пл. 318 — 320 С (разложение), Пример 18. Смесь 4,10-диохси-2,8-диметоксиклрбонил-6-пипсридино- 1,7 -фен а1п ролина (1,4 г) и соляной кислоты (30 мл, 3 и.) псремешивают и нагрсвают с обратным холодильником в течение 6 час. Получают прозрачньш раствор, затем из кипящего растВОра выделяют осадок. Смесь охлаждают и отфильтровывают. Твердый осадок промывают двукратно кипящим хлороформом. Твердый продукт выкристаллизовывают из димстокспсульфоксида. Б результате получают 2,8-ди5 !
О !
5 0
З0
40 5
14 карбокси- 4,10-диоксн-б-пнпсридипо - 1,7 - фенантролин (кристлллизующийся вместе с одной молекулой растворителя), т, пл. 296 С (разложение) .
4,10-Диокси-2,8-димет окспкарбоппл- 6 -пиперидино-1,7-фенаптро IHII, пспользусмьш в качестве исходного продукта, получают следующим образом.
Раствор диметилового эфира ацетилендпкарбоновой кислоты (5,2 г) в сухом метаноле (25 мл) вводят в раствор 2,4-дилмино-l-пппсридинбензола (3,3 г) в су: ом метаноле (50 м.i). Еогда экзотермическая реакция завершена, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, Рас1вopиreль удаляют дистилляцией в вакууме при 60 С. Остаточный продукт бисанилин (r. пл. 122 — 124"С, после выкристаллпзовывания пз метанола) добаВляlот Отдельными порциями 1< кипящему дифениловому эфиру (50 мл). Смесь нлгрсвают при 240 — 245"C до удаления вссго метанола (в течение 5 мин), Расзвор охлаждают и разбавляют пстролейным эфиром с т. кип.
40 — 60 С (300 мл). Растворитсль сливают с осажденного твердого продукта. Твсрдый осадок выкристаллизовывают пз мстлнолл. Таким образом получают 4,!О-диокси-2,8-диметоксикарбонил-6-пиперидпно- 1,7 -фенлнтролип; т. пл. 268 — 270 С.
Пример 19. Повторяют способ, описанный в примере 18, используя в клчсствс исходного продукта соответствующий фенилсндиам1ш. Получают следующие соединения.
2,8-Дпкарбокси- 4,10 -дпокси-6-морфолино-1,7-фспантролин с т. пл. (разложение) 317 С (выкристаллизованный с одной молекулой растворителя из диметилсульфокспда) нз 2,4дил мино-1-морфолипобензола;
6-дп-я-бутила IIIIIQ- 2,3 -дикарбоксп- 4,10-диокси-1,7-фенантролип с I . пл. (разложение) 279 — 280 "С из 2,4-днлмпно-! -ди-я-бу1нллмннобензола;
4,10-дпокси- 2,8 -димстокспклрбонил- 6 -Х-мстнланплпно-1,7-фсна1г1ролпн с т. пл. (разложен не) 239 — 240 С (вы:.:.рпсталлизовывллся из дно:;слил) и 2,8-диклрбокси-4,10-дпокси-б-Х-мстпллнилппо-1,7-фепантролпн с т. пл. ! разложение) 304 — 306 С (выкристаллизовывался из диметплсульфоксида) из 2,4-днами
i!о-1-X-метплапилипобензола;
6-дпэтиламино-4,10-диокси- 2,8 -дпмстоксикарбонил- 1,7-фепантролин с т. Пл. 209 — 2 0 С (выкристаллизовывался из метанола) пз 2, 1-диампно-1-диэтиламинобензола;
2,8-дикарбокси- 6 -гсксагидроазеп1П1- 1 -ил-4,10-дпокси-1,7-фенантролпн с т. пл, (разложение) 292 — -293" С пз 2,4-дилмппо- l-г<ч<слгидроазспипбснзола.
2,4-дпамипо-l-морфолпнбснзол, используемый в описанном выше процессе, получают следующим образом.
Суспензию 4- (2,4-динптрофснил) -морфолина (5 r) в этаполе (125 мл) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлс!tllll ь присутствии ка462335
15 тализатора палладия на угле (0,5 г, 57о). После абсорбции теоретически рассчитанного количества водорода (2,9 л) смесь филь;груют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаточный продукт, представляющий собой 2,4-диамино- l-морфолинбензол с т. пл. 126 — 128 С, выкристаллизованный из бензола — пстролейпого эфира с т. кип. 40- — 60 С используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.
2,4-Диамино- l-ди-н-бутиламипобепзол, 2,4-диамино-М-метиланилпнобензол и 2,4-днами;о-1-гексагидроазепипилбснзол получают аналогичным образом путем гидрогепизации соответственно 2,4-динитро-!-ди-я-бутиламипобспзола, 2,4-динитро-М-метилдифен ила мина и
2,4-динитро-l-гексагидроазепинилбензола. Получаемые продукты прсдставляют собой маслянистые вещества. Используют для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.
Пример 20. Суспензию 2,8-дикарбокси-6-метил-4,10-диокси-1,7-фенантролина (1 г) в и-бутаноле (10 мл) насыщают хлористоводородным газом, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, одновременно пропускают хлористоводородный газ. Полученный прозрачный раствор выдерживают в течение 12 час при комнатной температуре, затем фильтруют, и кристаллический осадок промывают сухим эфиром. Твсрдый продукт растворяют в очень холодцом хлороформе, смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. 1 вердый остаточный продукт выкрпсталлизовывают из и-бутанола. Таким образом получают хлорангидрид 2,8-ди-н--бутоксикарбонил-4,10-диокси-6-метил-1,7-фснантролина с т. пл. 182 — 184 C (разложение). Его снова отверждают при температуре выше 185 С и расплавляют при
265 С. Для получения свободного основания этот хлорангидрид взбалтывают и промывают водой до освобождения от кислоты. Затем смесь фильтруют и твердый осадок выкристаллизовывают из н-бутилацетата. Таким образом получают 2,8-ди-н-бутоксикарбонил-4, I0-диокси-6-метил-1,7-фепаптролин с т. пл.
135 С.
Пример 21. Повторяют способ, описаниый в примере 20, используя и-амиловый спирт вместо и-бутанола. Таким образом получают 4,10-диокси-б-метил-2,8-ди-н-пентилоксикарбонил-1,7-фенаптролип т. пл .137 — 139 С (выкристаллизовывался из диэтилового эфиP3) .
Пример 22. Повторяют способ, описанный в примере 8, используя 2,8-диметоксикарбонил- 3,6,9 — триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролин вместо б-н-бутил-2,8-диметоксикарбонил-4,10-дигидрокси-1,7-фенантролипа. Таким образом получают 2,8-дикарбокси-3,6-9-триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролин с т. пл. выше
320 С (выкристаллизовывался с одной молекулой растворителя из диметилсульфоксида).
16
2,8 -Диметоксикарбопил - 3,6,9 -триметил-4,10-диокси-1,7-фенантролин, используемый в описанном выше процессе, получают по способу, описанному в примере 7, применяя
2,4-диаминотолуол и этилэтоксалилпропионат вместо 2,4-диамипо-l-н-бутилбензола и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты, соответственно. Таким образом получен
2,8-диметоксикарбонил- 3,6,9 -триметил- 4,10-диокси-1,7-фенантролип с т. пл. 205 †2 С (выкристаллизовывался из 2-этоксиэтанола).
Пример 23. Суспензию 2,8-диэтоксикарбон ил-6-метил- 4,10 -диокси-1,7-фен антролина (0,37 г) в этаноле (10 мл) смешивают с раствором морфолина (0,087 г) в этаноле. Смесь нагревают до кипения, и добавляют этапол (40 мл) для почти полного растворения этой смеси. Горячую смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают и отфильтровывают полученную кристаллическую соль. Таким образом получают морфолиновую соль 2,8-диэтилкарбопил-6-метил- 4,10 -диокси-1,7-фепаптролина (молекулярная формула С НдО М ° C, ÍðÎN) с т. пл. 213 — 214"С (разложение, выкристаллизованная из этанола).
Пример 24. Повторяют способ, описанный в примере 1, используя хлорнафталин вместо дифенилового эфира в качестве растзц ворителя в процессе циклизации. Смесь нагревают при 220 — 230 С в течение 10 мин.
Таким образом получают 2,8-диэтоксикарбо ил- 4,10 -диокси-6-метил-1,7- ренантролин с т. пл. 208 — 209 С (выкристаллизованный из диоксана).
Пример 25. Повторяют способ примера 1, по вместо дифепилового эфира берут полифосфорную кислоту. Остаток, полученный после удаления бензола, добавляют к полифосфорной кислоте (50 мл), нагретой до
125 С. Смесь перемешивают и нагревают прп
130 С в течение 15 мин. Далее ее охлаждают до 90 С, смешивают со льдом, фильтруют.
Фильтрат подщелачивают гидратом окиси аммония (плотность 0,88) до достижения всли45 пшы рН 4. Водный слой сливают с осажденного смолистого продукта, отверждают прп обработке ацетоном. Полученную смесь фильтруют. Твердый осадок выкристаллизовывают из диоксана. Таким образом получают 2,8-диметоксикарбонил- 4,10 -диокси-6-метил-1,7-фепантролин с т. пл, 208 — 209 С.
Пример 26. Повторяют способ, описанный в примере 6, используя эквивалентное количество 6-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-диокси-1,7-фенантролина вместо 2,8-дикарбокси- 4,10 -диокси- 6 -мстил-1,7-фенантролина.
Таким образом получают двунатриевую соль
Х-н-бутил-2,8-дикарбокси-4,10-дигидрокси- 1,7-фенантроли <а в виде тетрагидрата после сушки при комнатной температуре в воздухе.
Спектр ядерного магнитного резоранса (в тяжелой воде D>O): один максимум Н или
Н (6,606); один максимум Н или Н (6,70б);
65 один м а ксимум Н (7,256) .
462335
17
Мультиплет ароматический — СНо-группы и-С4Нр (2,206).
Спектр ультрафиолетового излучения в о о воде: i. „„,, 231Л (е 35000); 293Л (е 16400); о о
3!ОЛ вЂ” перегиб (е 13400); 346 Л (е 11900) и о
365 А — перегиб (е 9160), Водный раствор двунатрисвой соли имеет величину рН 4,4.
Лналогично получа1от двунатриевую соль тетрагидрата б-н-пропил- 2 -дикарбокси- 4,10-диокси-1,7-фен антролина.
Спектр ядерного маг11итного резонанса (в тяжелой воде Р О): один максимум Н или
Но (6,60(!); один максимум Iip нли Нз (6,706); один максимум Н5 (7,206); мультиплет — СН2-гругшы н-СЗН7 (2,206).
Спсктр ультрафиолетового излучения в воо о дс: л„„, 231 Л ("-. 37200); 293 Л (е 17500); о о
3! 0 А — — перегиб (е 14300); 346 Л (е 12800) о и 365 Л (i. 9530).
Водный раствор двунатрнсвой соли имеет величину pI-1 4,4.