Способ получения 2-и 4-бромэстрадилов

Способ получения 2-и 4-бромэстрадилов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ iö 46366l союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 13.12.73 (21) 1976792 23-4 (51) М. Кл. С 07с 169/06 с присоединением заявки №

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 15.03.75. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 26.09.75 (53) УДК 547.689.6.07 (08i8.8) (72) Авторы изобретения

В. Н. Зонтова, К. К. Пивницкий и В. М. Ржезников (71) Заявитель

Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов

Академии медицинских наук СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- И 4-БРОМЭСТРАДИОЛОВ

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 2- и 4-бромэстрадиолов, являющихся важными промежуточными продуктами в синтезе стероидных гормонов, обладающих широким спектром биологического действия, а также представляющих собой самостоятельный интерес в качестве стандартов для анализа биологических объектов.

Известен способ получения 2- и 4-бромэстрадиолов путем бромирования эстрадиола

N-бромацетамидом. При этом получают бромэстрадиолы с низким выходом (5,5о/о 2-броми 25 — 40 о/о 4-бромэстрадиолов), довольно сложным путем, так как для разделения целевых продуктов требуется использовать хроматографические методы.

Согласно изобретению с целью повышения выхода и упрощения процесса в качестве бромирующего агента используют 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиенон.

Предлагается способ получения 2- и 4бромэстрадиолов бромированием эстрадиола или эстрона, заключающийся в том, что бромирование осуществляют с помощью 2,4,4,6тетрабромциклогексадиенона, причем, если в качестве исходного соединепия используют эстрон, полученный при бромировании продукт затем восстанавливают в соответствующий бромэстрадиол, 2

Бромирование преимущественно осуществляют в малополярном инертном растворителе, например смеси хлороформа и тетрагидрофурана, в интервале температур от — 10 до

5 +20 С, предпочтительно при — 10 С.

2,4,4,6 - Тетрабромциклогексадиен - 2,5 он (ТБЦГ) использовали ранее в качестве бромирующего агента для бромирования моно- и бициклических фенолов.

1п Предлагаемый способ представляет собой препаративный способ получения 2- и 4-бромэстрадиолов, позволяющий выделять прямой кристаллизацией из реакционной смеси 4бромэстрадиол с выходом 50о/о и кристалли15 зацией из маточного раствора 2-бромэстрадиол с выходом 20о/о.

Пример 1. К раствору 5 0 г (18,4 ммоль) эстрадиола в смеси 250 мл хлороформа и

30 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) прикапывают при перемешивании и температуре — 10 С раствор 8,2 г (19,6 ммоль) ТБЦГ в смеси 200 мл хлороформа и 80 моль абсолютного ТГФ в течение 40 мин, после чего перемешивают еще 5 мин, при этом желтый раствор постепенно обесцвечивается. Охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают 20 мин при комнатной температуре до полного обесцвечивания, после чего обрабатывают 10 /о -ным раствором гипосульфита, 3о затем водой и осушают фильтрованием через

4636 61

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред О. Гуменюк

Редактор Е. Хорина

Корректоры: Л. Денискина и И. Позняковская

Заказ 2086/10 Изд, ¹ 1250 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 слой MgSO4. Остаток (13,2 г желтого масла) после удаления растворителя кристаллизуют растиранием с этанолом и выделяет 3,60 г

4-бромэстрадиола с т. пл. 208 — 210 С. После перекристаллизации из этанола получают

3,25 г (50 /о) продукта с т. пл. 215 — 216,5 С; (а) з2 +40,3 С (с = 0,67; хлороформ); Хв он (в) 282, 286 нм (2100, 2080). Литературные данные: т. пл. 213,5 — 215 С; (а) 5 +43 С (с=1; хлороформ). Рюн (в) 283, 288 нм (2220, 2200) .

Маточник после выделения 4-бромэстрадиола упаривают и растиранием с этанолом выделяют 1,68 г 2-бромэстрадиола с т. пл. 190—

192 С, а после перекристаллизации из этанола 1,32 г (20,4о/о) продукта с т, пл. 195—

196,5 С. Аналитический образец имеет т. пл, 199 — 200 С; (а) рай+92,3 С (с=0,93; хлороФорм) „, (å) 287, 293 нм, плечо (3200, 3010). Литературные данные: т. пл. 197—

198 С; (n) +104 С (c= 1; хлороформ);

1„,„с (в) 287, 292 нм, плечо (3440, 3230).

Пример 2. Раствор 1,0 г (3,7 ммоль) эстрона в 40 мл хлороформа и 5 мл абсолютного

ТГФ бромируют аналогично описанному в примере 1 с 1,6 r (3,9 ммоль) ТБЦГ и выделяют после обработки 1,25 г желтоватого масла, кристаллизующегося при растирании с этанолом. Кристаллы (0,64 г) растворяют в

20 мл этанола, прибавляют насыщенный спиртовой раствор NaOH до рН 9 и 0,5 r NaBH4.

Смесь перемешивают 3 ч при 20 С, упаривают наполовину, приливают 10 мл воды и подкисляют концентрированной НС1 до рН 7.

Выпавший осадок отфильтровывают, перекри5 сталлизовывают из этанола и получают 0,5 г (39%) 4-бромэстрадиола с т. пл. 208 — 210 С, идентичного (проба смешения, ГЖХ-анализ) заведомому образцу.

Из маточного раствора после выделения 410 бромэстрона упариванием и растиранием остатка с этанолом получают 0,25 г вещества, которое восстанавливают аналогично описанному выше 0,15 г боргидрида натрия и после обработки выделяют 100 мг (8%) 2-бром15 эстрадиола с т. пл. 188 — 190 С, идентичного заведомому образцу.

20 1. Способ получения 2- и 4-бромэстрадиолов бромированием эстрадиола или эстрона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, бромирование осуществляют с помощью 2,4,4,6-те25 трабромциклогексадиенона, причем, если в качестве исходного соединения используют эстрон, полученный при бромировании продукт затем восстанавливают в соответствующий бромэстрадиол.

30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс бромирования проводят в интервале температур от — 10 до +20 С в смеси хлороформа с тетрагидрофураном.