Способ получения замещенных циклопропанкарбоновой кислоты или их производных

Способ получения замещенных циклопропанкарбоновой кислоты или их производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

< ц 464993

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимое от патента (22) Заявлено 07.06.72 (21) 1791767/23-4 (32) Приоритет 08.06.71 (31) 7120671 (33) Франция

Опубликовано 25.03.75. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 20.02.76 (51) М. Кл. С 07с 61/04

С 07с 49/28

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547 512 514

472 1(088 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Жан Бюэндиа (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

COOR (l) 0=0

Изобретение относится к способу получения новых замещенных циклопропанкарбоновой кислоты или их производных, обладающих биологически активными свойствами.

Известен способ получения непредельных соединений взаимодействием различных замещенных триарилфосфарана с карбонильными соединениями.

По предлагаемому способу получают соединения общей формулы где R — водород, атом щелочного металла, алкил с 1 — 6 атомами углерода, который может быть замещен галоидом, алкилом, алкоксилом; бензил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы: алкил, алкилен, алкадиенил, метилендибензил, галоид; циклогексендикарбоксимидметил, имеющий двойную связь в любом положении кольца, и который может быть замещен одним или несколькими атомами галоида, метилами, ацетокснламн; радикал формулы где У1 и У> (одинаковые или разные) — водород, алкил, алкилен, алкадиенил;

Уз — водород, алкил, алкилен, алкадиенил, алкеинил, арил или гетероциклзамещенные

15 или незамещенные; радикал 1-оксо-2-Z-3-метил-2-циклопентен-4ил формулы где Z — алкил, алкилен, алкадненил, алки25 нил, арил, аралкил, циклоалкил, циклзалкилеч или гетероцикл, которые обладают лучшими свойствами по сравнению с известными.

464993 сн,, н сН5 00H

Н 0=0

Соединения указанной формулы получают взаимодействием циклопропанкарбоновой кислоты формулы с 2-оксициклопентилидентриалрилфосфораном общей формулы с последующим взаимодействием либо со щелочью, либо со спиртом общей формулы КОН и выделением целевого продукта известными способами, Соединения 1 могут иметь структуру трансконфигурации (1R, ÇR) или (1S, ÇS) или рацемической или структуру цис-конфигурации (1R, 3S) или (1$, ÇS) или рацемической.

Примерами соединений 1 могут служить следующие:

5-бензил-3-фурилметиловый эфир 2,2-диметил-3$ (2 -оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-1R-карбоновой кислоты;

dl-аллетролоновый эфир 2,2-диметил-Ç $ (2 - оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан -1R-карбоновой кислоты;

5-бензил-3-фурилметиловый эфир 2,2-диметил - ЗК(2 - оксо(Е)циклопентилиденметил) циклоп ропан-1R-карбоновой кислоты;

dl-аллетролоновый эфир 2,2-диметил-ÇR-(2 оксо (3) циклопентилиденметил) циклопропанIR-карбоновой кислоты.

Конденсацию 2 -оксоциклопентилидентриарилфосфорана с 2,2-диметил-З-формилциклопропан-1-карбоновой кислотой проводят в среде органического растворителя или смеси органических растворителей, к которым можно отнести метанол, этанол, хлористый метилен, дихлорэтан, хлороформ, моноэтиловый эфир диэтиленгли коля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиловый эфир, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан.

Для получения сложного эфира из кислоты с R= Н, удобно подвергнуть взаимодействию хлорангидрид кислоты со спиртом в присутствии третичного амина, например пиридина или триэтиламина, в среде органического растворителя, например бензоле или толуоле.

Хлорангидрид кислоты легко получается действием оксалилхлорида на щелочную, например калиевую, соль этой кислоты.

В свою очередь, щелочная соль кислоты легко получается действием щелочного метилата или щелочной гидроокиси в стехиометрическом количестве на кислоту.

l0

Зо

4

Для проведения этерификации можно также употреблять в качестве функционального производного кислоты ангидрид или смешанный ангидрид.

Сложные эфиры могут также быть приготовлены взаимодействием галогенида

«R — гал», где гал — галоген, с солью серебра или с солью триэтиламина кислоты.

Сложные эфиры могут быть также получены взаимодействием хлорангидрида кислоты с производным щелочного металла спирт R—

ОН.

2 — Оксоциклопентилидентрифенилфосфоран получают конденсацией этилового эфира

5-иодпентановой кислоты с трифенилфосфином, а затем циклизацией в щелочной среде полученного иодида этоксикарбонилтетраметилентрифенилфосфония.

Другие 2 - оксоциклопентилидентрифенилфосфораны могут быть получены аналогичным способом.

Пример 1. 2,2-Диметил-3$ (2 -оксо (Е) циклопентилиденметил)циклопропан - 1R-карбоновая кислота с R=H и конфигурацией цис (1R, 3$).

В 50 см тетр а гидр о фур а на вводят 6,842 - оксоциклопентилидентрифенилфосфорана, затем 2,84 г внутреннего полуацилаля 2,2-диметил-3$-формилциклопропан - 1R - карбоновой кислоты, нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 2 час, удаляют тетрагидрофуран перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют насыщенный раствор кислого углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом водный слой, удаляют хлорметиленовые экстракты, подкисляют при 0 С щелочной водный раствор прибавкой концентрированного раствора соляной кислоты, экстрагируют кислый водный слой хлористым -метиленом, промывают водой хлорметиленовые экстракты, сушат их, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, кристаллизуют остаток из изопропилового эфира и получают 3,4 г 2,2диметил - 3$ (2 - оксо (E) циклопентилиденметил) циклопропан - 1R — карбоновой кислоты.

Т. пл. 160 С; (а) =5 (с=0,8%, этанол).

Вычислено, %: С 69,21; Н 7,74.

С1 Н1бОз (мол. в. 208,25).

Найдено, %: С 68,9; Н 7,6.

УФ вЂ” спектр (этанол). Макс. при 268 ммкм

= 62о.

1. о г

1 см

Круговой дихроизм (диоксан).

Ле= — 0,39 при 347 ммкм; Лз= — 0,83 при

275 ммкм; Ле= — 1,86 при 230 ммкм.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ).

76,5 — 82 гц (водород сдвоенных метилов);

117 †1 гц (водород циклопропанового цикла и циклопентилового цикла); 450 †4 гц (этиленовый водород).

Таким же образом, но исходя из 10,1 г

2 - оксоциклопентилентрифенилфосфорана и

3,57 г 2,2-диметил-ÇR-формилциклопропан-1Ккарбоновой кислоты, получают 4,35 г 2,2-ди464993

5 метил-ЗК (2 — оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-I R-карооновой кислоты. Т. пл.

180 С; (а)р=84 (c=0,6%, этанол).

Вычислено, %: С 69,21; Н 7,74.

CiqHiqOq (мол. в. 208,25) .

Найдено, %. С 68,9; Н 7,8.

УФ-спектр (этанол).

Макс. при 267 ммкм 8=16000.

Перегиб при 336 ммкм е=100.

Круговой дихроиз (диоксан).

Ле= — 5,09 при 257 ммкм; Ле= — 0,140 при

310 ммкм; Ле= — 0,184 при 297 ммкм; Ле= — 0,163 при 285 ммкм.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ).

76,5 — 81,5 гц (водород сдвоенных метилов);

104,5 — 109,5 гц (водород, на том же углероде, что и карбонил);110 †1 гц (водород в 3 циклопропанового цикла); 110 †1 гц (водород в 4 циклопентилового цикла); 129,5—

141 гц (водород в 3 циклопентилового цикла;

156 †161 †гц (водород в 5 циклопентилового цикла) 380,5 †385 †гц (этиленовый водород); 665 гц (водород карбоксила).

Пример 2. 5-Бензил-3-фурилметиловый эфир 2,2-диметил-3S (2 -оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-IR-карбоновой кисло- .R= - Н, ! I

П 2 и конфигурацией цис (IR, 3S).

А. Соль калия 2,2-метил-3S (2 -оксо (E) циклопентилиденметил) циклопропан - IR - карбоновой кислоты.

В 5 см метанола вводят 1,04 r 2,2-диметил3$(2 - оксо(Е)циклопентилиденметил)циклопропан- I R-карбоновой кислоты прикапывают

0,68н. метанольный раствор едкого кали в количестве, которое достаточно для получения красного цвета фенолфталеина (т. е. 7,35 см ), удаляют перегонкой под уменьшенным давлением метанол, прибавляют бензол, удаляют его под уменьшенным давлением, повторяют второй раз эту операцию и получают соль калия 2,2-диметил-3S (2 -оксо (Е) циклопентилиденметил)циклопропан-IR - карбоновой кислоты.

Таким же образом, но исходя из 2,2-диметил — ÇR (2 - оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-IR-карбоновой кислоты получают соль калия 2,2-диметил-ЗК(2 -оксо (E) циклопентилиденметил) циклопропан — IR - карбоновой кислоты.

Б. Хлорид 2,2-диметил-38(2 -оксо(Е)циклопентилиденметил)циклопропан - IR — карбоновой кислоты.

К соли калия, полученной в примере 2А, прибавляют 0 С 10 см петролейного эфира (т. кип. 65 — 75 С) и 1 см пиридина, прикапывают раствор 0,95 г оксалилхлорида в 5 см петролейного эфира (т. кип. 65 — 75 С), перемешивают в течение 2 час при 0 С, удаляют растворители перегонкой под уменьшенным давлением, экстрагируют бензолом, удаляют

25 зо

60 бензол перегонкой под уменьшенным давчением, повторяют эту операцию дважды и получают хлорид 2,2-диметил-3S (2 -оксо (E) циклопентилиденметил)циклопропан - IR - карбоновой кислоты, Таким же, образом, но исходя из соли калия 2,2-диметил-ÇR (2 -оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-I R-ка рбоновой кислоты, получают хлорид 2,2-диметил-ÇR(2 -оксо (E) циклопентилиденметил) циклопропан - I Rкарбоновой кислоты, В. Этерификация.

Хлорид кислоты, полученный в примере 2Б, растворяют в 20 смз безводного бензола, прибавляют 1,5 см пиридина, а затем прикапывают раствор 1,88 г 5-бензил-3-фурилметилового спирта в 10 см бензола, перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре, промывают бензольный раствор водным раствором, насыщенным кислым углекислым натрием, подкисляют щелочной водный слой, регенерируют таким образом непрореагирующую кислоту, промывают бензольные слои водным 2 н. раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением, очищают остаток хроматографическим способом на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилового эфира уксусной кислоты и получают 0,730 г 5-бензил-3-фурилметилового эфира 2,2-диметил-3S (2 - оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-I R-карбоновой кислоты (a) — — 21,5 (с=

=1%, этанол).

Вычислено, %: С 76,16; Н 6,93.

С 4Н 604 (мол. в. 378,48).

Найдено, %: С 76,5; Н 7,0.

УФ-спектр (этанол). I i

Перегиб у 216 ммкм е " =360.

1 см

1о

Макс, при 264 ммкм е " =386.

1 см

Круговой дихроизм (диоксан) .

Ле=0,307 при 360 ммкм; Ле= — 0,389 при

348 ммкм; Ле= —. 1,12 при 290 ммкм; Ле= — 0,356 при 265 ммкм; Ле= — . 3,66 при

230 ммкм.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ) .

73 — 79 гц (водород сдвоенных металлов);

104 — 113 гц (водород в положении 1 циклопропанового цикла); 234 гц (водород СН бензилового радикала); 298 гц (водород СН в а-карбонила); 360 гц (водород в 4 фуранового цикла); 407 †4 гц (этиленовый водород); 433,5 гц (бензольный водород); 438 гц (водород в 2 фуранового цикла).

Таким же образом, но исходя из хлорида

2,2-диметил - ÇR(2 — оксо(Е)циклопентилиденметил) циклопропан -IR- карбоновой кислоты, получают 5-бензил-3-фурилметиловый эфир

2,2-диметил-ЗЯ (2 — оксо (Е) циклопентилиденметил)циклопропан - IR - карбоновой кислоты, (o.) < — — 23 С (c=1,2%, этанол).

Вычислено. %: С 76,16; Н 6,93.

С 4Н 604 (мол. в. 378,45).

Найдено, %: С 75,9; Н 6,9.

УФ-спектр (этанол).

Макс. при 265 ммкм в=12500.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ) .

73,5 — 76,5 (водород сдвоенных метилов);

100 †170 вЂ,5 гц (водород СН бензилового радикала); 295,5 гц (водород СН в а-карбоксила); 360,5 гц (водород в 4 фуранового цикла); 368 †3 гц (этиленовый водород);

433 гц (бензольный водород); 439 гц (водород в 2 фуранового цикла).

Пример 3. dl-Аллетролоновый эфир 2,2-диметил-3S(2 — оксо(Е) циклопентилиденметил) циклопропан-IR-карбоновой кислоты конфигурацией цис (IR, 3$).

Приготовляют соль калия, а затем хлорид

2,2-диметил - 3S(2 - оксо(Е) циклопентилиденметил) циклопропан-IR-карбоновой кислоты исходя из 1,5 г этой кислоты по способу, аналогичному примеру.

464993

УФ-спектр (этанол).

Макс, при 231 ммкм е = 16 100.

Макс. при 264 ммкм е=16900.

Спектр ЯМР (дейтрохлороформ).

5 76 — 78 — 80 гц (водород сдвоенных метилов);

121 гц (водород метила аллетролона); 294—

306 гц (водород метилена побочной цепи аллетролона); 330 †3 гц (этиленовый водород побочной цепи аллетролона); 368—

10 378 гц (этиленовый водород циклопентилидена).

Предмет изобретения

Способ получения замещенных циклопропанкарбоновой кислоты или их производных структуры цис или транс, рацемических или оптически активных общей формулы

20 сн н

Этерификация. Полученный хлорид кислоты растворяют в 20 см бензола, прибавляют

1,2 см пиридина, а затем по каплям при 5 С раствор 1,35 г аллетролона в 10 см бензола, перемешивают в течение 48 час при комнатной температуре, промывают бензольный раствор

2 н. водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, водой, соединяют водные соли, экстрагируют их эфиром, соединяют органические слои, сушат их, концентрируют досуха под уменьшенным давлением, очищают остаток хроматографическим способом па силикагеле, элюируя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты (9: 1), и получают 1,115 г

dl-аллетролонового эфира 2,2-диметил - 3S (2 - оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-IR-карбоновой кислоты; (а)д= — 42,5 (с=0,5 /о, этанол).

Вычислено, : С 7366; Н 7,67.

С Н 604 (мол. в. 342,42) .

Найдено, /о. С 74,0; Н 7,3.

УФ-спектр (этанол).

Макс. при 231 ммкм е=15150.

Макс. при 265 ммкм е= 14 450, Перегиб при 320 ммкм.

Спектр ЯМР.

76,5 — 81 гц (водороды сдвоенных метилов);

120 гц (водороды метила аллетролона);

294,5 †3 гц (водород метилена побочной цепи аллетролона); 344 гц (водород, этиленовый, побочной цепи аллетролона); 408—

416 гц (этиленовый водород циклопентилидена).

Таким же образом, но исходя из 0,840 r

2,2-диметил - ЗК (2 - оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан-I R-карбоновой кислоты получают 0,920 г dl-аллетролонового эфира

2,2-диметил — ÇR (2 - оксо (Е) циклопентилиденметил) циклопропан- I R-карбоновой кислоты; (а) z 23,5 (c=0,5о, этанол).

Вычислено, /о.. С 73,66; Н 7,66.

С 1Нд604 (мол. в. 342,42).

Найдено, /О. С 736; Н 7,6.

685 (OOR (I)

25 где R — водород, атом щелочного металла, алкил С вЂ” С6, который -иожет быть замещен галоидом, алкилом, алкоксилом; бензил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы алкпл, алкилен, алкадиенил, метилендиоксил, бензил, галоид, циклогексендикарбоксимидметил, имеющий двойную связь в любом положении шестичленного кольца, и который может быть замещен одним или несколькими атомами галоида, или метилом, или ацет40 оксилом; радикал формулы

1н н

45 где У< и Yg (одинаковые или разные), водород, алкил, алкилен, алкадиенил;

50 Y3 — водород, алкил, алкилен, алкадиенил, алкинил, арил или гетероциклзамещенные или незамещенные; радикал 1-оксо-2-Z-3-метил-2циклопентен-4-ил формулы

60 где Z — алкил, алкилен, алкадиенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалки65 лен, или гетероциклический радикал, 464993

ОООН

=0 н

Составитель Л. Епишина

Редактор Н. Джарагетти Техред М. Семенов Корректор В. Брыксина

Заказ 525!9 Изд. № 632 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что циклопропанкарбоновую кислоту формулы

Сн

СН5 подвергают взаимодействию с 2-оксоциклопентилидентриарилфосфораном общей формулы

Аг

P — Аг

+Ax с последующим выделением целевой кислоты

10 или превращением ее в одно из функциональных производных известными способами.