Способ получения эбурнамонина

Способ получения эбурнамонина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

" 465789

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Соаотсиих

Социал истииеских

Реслублии

К IlATEHT3 (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 16.05.73 (21) 1919370/23-4 (32) Приоритет 17.05.72 (31) К1-466 (33) ВНР

Опубликовано 30.03.75. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 20.10.75 (51) М.Кл. С 07d 43/34

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.9441. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Янош Крайдль, 1регь Калауш, Тибор Кеве, Петер Турчаньи, Иштван Полгар, Мария Фаркаш и Каталин Лакснер (ВНР) Иностраннос предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭБУРНАМОНИНА

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения алкалоида эбурнамонина, представляющего собой соединение с ценными терапевтическими свойствами.

Известен способ получения эбурпямониня путем окисления винкаминовой кислоты, получаемой в результате гидролиза випкамина, с помощепо трехокиси хрома в пиридине.

Однако применение известного способ» приводит к получению эбурнамопина с низким выходом (порядка 10%).

Целью предлагаемого изобретения является увеличение выхода целевого продукта.

Для этого винкаминову1о кислоту в органическом растворителе или в смеси растворителей окисляют с помощь1о окислителя, труднорастворимого в применяемом растворителе.

В соответствии с изобетснисм предложен способ получения эбурнамонина, закл1очающийся в том, что оптически активную (правовращающую или левовращающую) или рацемическую винкаминовую кислоту растворяюг в органическом растворителе или в смеси растворителей, приготовленный раствор, преимущественно при нагревании, вводят во взяимодеиствис с окислитслсм, труднорастворимым в применяемом растворителс, например с углекислым ссребром, окисью серебра или окисью марганца. Рсякцгно проводят при температуре в интервале 80 — 200, преимуще2 ственно 110 — 160 С, причем в зависимости от температуры реакции время составляет от

10 мин до 20 час, преимущественно от 1 до

3 час.

5 После завершения реакции окисления уд» IHIoT из реакционной смеси окислитель и полученный продукт выделяют из реакционной смеси посредством упаривания досуха илн частичного упаривания и зятем, в некоторых и случаях, подвергают перскристаллизац1ш.

Б качестве растворителя используют преимущественно алифатические нлп ароматические углеводороды, предпочтительно ксилол. в качестве окислителя применяют углекислос серебро, предпочтительно на носителе, например углекислое серебро, осажденнос на целит, причем реакцгно окисления проводят прн температуре кипения растворителя.

В качестве исходного вещества использу20 ют правовращающий винкамнн, BcTpL÷»10111IIéся в природе, который известным способом превращают в левовращающую винкаминовую кислоту, из которой с помощью описанного способа получают лсвовращающий эбурн»монин (винкамон).

Если исходят из рацемического винкампна, полученного синтетическим путем известным способом, то получаемую из этого соедиSo нения с помощью гидролиза рацемическую

465789 винкаминовую кислоту переводят в рацемический эбурнамонин.

Предлагаемый способ можно применить также в том случае, если в качестве исходного вещества использовать левовращающий винкамин, получаемый при разделении рацсмического винкамина, причем в данном случае получаемую из этого соединения в результате гидролиза правовращающую винкаминовую кислоту подвергают окислению с образованием встречающегося в природе правовращающего эбурнамонина.

Предлагаемым способом получают чистый продукт с высоким выходом — 70 — 90 "/o

Пример 1. Рацемический эбури ямонин.

А. 2,0 г рацемического винкамина растворяют в 10 мл 95 "/О-ного этилового спирта и приготовленный раствор в присутствии 0,5 r гидроокиси натрия выдерживают в течение

1 час при температуре кипения реакционной смеси. Затем гомогснный раствор упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в 20 мл воды и посредством прибавления разбавленной уксусной кислоты р1-1 раствора доводят до значения 7. Выделившуюc5I в осадок рацсмичсскую винкяминовую кислоту отфильтровывают и промывают сначала водой и затем ацетоном. Выход 1,8 г (94%); т. пл. 252 С.

Б. 1,0 r рацемической BHIII

Пример 2. Правовращающий эбурнамопин.

А. 8,0 г левовращающсго винкаминя (т. пл.

215 — 216 C) растворяют в 40 мл 95 Io-ного этилового спирта, и прнготовлснньпl раствор в присутствии 1,76 г гидроокиси натрия выдерживают в течение 1 час прп температуре кипения реакционной смеси. В дальнейшем обработку реакционной смеси проводят аналогично тому, как это описано в примере 1, А.

В результате проведенных операций получают 7,05 г (92%) правовращгнощей винкаминовой кислоты; т. пл. 255 — 258 С.

Б. 7,00 г правовращающей винкаминовой кислоты суспендируют в 280 мл безводного ксилола и суспензию в присутствии 7,0 г углекислого серебра, которое осаждено на 7,0 r

4 целита, выдерживают в течение 2 час при температуре кипения реакционной смеси. После фильтрования органическую фазу три разя встряхивают с 5 /o-ны м раствором углекислого натрия, причем для каждой экстракции используют по 30 мл раствора, органическую фазу отделяют, сушат над сернокислым магнием и затем упаривают в вакууме растворитель. После упаривания в остатке получают

)o 5,6 г продукта, который обрабатывают 20 мл мстилоиого спирта. В результате проведенных операций получают 5,1 г (85 о) правоврящающего эбурнамонина, температура плавления которого составляет 174 C.

l5 Пример 3, Левовращающий эбурнамонин.

А. 1,0 г правовращающего винкамина растворяют в 5 мл 95 "Iî-ного этилового спирта и приготовленный раствор в присутствии 0,22 r

20 гидрокиси натрия выдерживают при температуре кипения реакционной смеси. Дальнейшую обработку реакционной смеси производят таким же способом, который описан в примере 1, А. В результате проведенных опе25 раций получают 0,91 г левовращающей винкаминовой кислоты, что составляет 94% от теоретического; т. пл. 256 †2 С.

Б, Способом, описанным в пункте 2, Б, из левовращающей винкаминовой кислоты с выходом 77% получают левовращающий эбурнамонин; т. пл. 174 С.

Пример 4. Р а цемич сски и эбурнамонин.

1,0 г ряцемичсской винкаминовой кислоты (получена способом, соотвстствующим примеру 1, А) растворяют в 200 мл безводного ксилола. К приготовленному раствору прибавляют 2," г двуокиси марганца, которая осаждена на 2,5 г целита, и нспрерывном перемс4р шивании реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота при температуре кипения.

Затем реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат два раза экстрагируют 1,5 /О-ным водным раствором серной кислоты, используя

4 для каждой экстракции по 25 мл раствора кислоты. Органическую фазу отбрасывают, объединенные водные растворы доводят до значения рН 9 посрсдством прибавления водного раствора аммиака и полученный осадок отфилыровывают, промывают водой и сушат.

В рсзультате проведенных операций получают

0,80 г рацемического эбурнамониня (92,2% от теоретического); т. пл. 201 †2 С.

Пример 5. Правовр яща ющн и эбурнамонин.

1,0 г правовращающей винкаминовой кислоты (получена способом, описанным в примере 2, А) растворяют в 200 мл безводного ксилола п приготовленный раствор далее образо батывают в соответствии со способом, описанным в примере 4. В результате получают нравовращающий эбурнамонин с выходом

91,5 /о, т. пл. 173 — 174 С.

Пример 6. Левовр аща ющий б эбурнамонин.

465789 выхода конечного продукта, винкаминовую кислоту в органическом растворителе или в смеси растворителей окисляют с помощью окислителя, труднорастворимого в применяе5 мом растворителе.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя, труднорастворимого в органическом растворителе, применяют карбонат серебра или двуокись марганца.

1о 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют алифатические или ароматические углеводороды, преимущественно ксилол.

Составитель В, Пастухова

Техред E. Подурушина

Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 4362 Изд. М 1325

ЦНИИПИ Государственного комитета ио делам изобретений и

Москва, )K-35, Раушская

МОТ, Загорский филиал

1,0 г левовращающей винкаминовой кислоты (получена способом, описанным в примере 3, Л) растворяют в 200 мл безводного ксилола и приготовленный раствор далее обраба fbIBBIoT способом, описанным в примере 4. В результате получают с выходом 93,5 /о левовращающий эбурнамонин; т. пл, 173 — 174 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения эбурнамонина в рацемической или оптически активной форме посредством окисления винкаминовой кислоты, отличающийся тем, что„с целью увеличения

Тираж 529 Подинсиое

Совета Мшигстров СССР открытий наб., д. 4/5