Способ получения 15 ,16 метиленстероидов

Способ получения 15 ,16 метиленстероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН1У (»>466654

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 03.02,72 (21) 1745701/1922315/23-4 (32) Приоритет 24.02.71 (31) P 2109556.6 (51) М. Кл. С 07с 169/22

Государственный комитет

Совета Министров СССР (33) ФРГ (53) УД1 547,689.6.07 (088.8) Опубликовано 05.04.75. Бюллетень ¹ 13

Дата опубликования описания 24.11.75 по делам изобретений н открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Вихерт и Херманн Штейнбек (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

15а, 16а-МЕТИЛ ЕНСТЕРОИДОВ

ОН

СБ2

Изобретение относится к способу получения новых 15а,16а-метиленстероидо в андростанового ряда, обладающих высокой физиологической активностью. Предлагаемый способ основан на реакции восстановления кетостероидов в оксистероиды с помощью гидрида щелочного металла и на реакции окисления оксистероидов в кетостероиды.

Спо "оо получения 15а,16а-метиленстероидов общей формулы где R> — атом водорода или ацильный ра дпкал, .заключается в том, что 15а,16а-метилен4-андростен-3,17-дион восстанавливают комплексным гидридом металла и окисляют 3-оксигруппу образовавшегося соединения общей формулы после чего при желании этерифицпруют свободную 17Р-оксигруппу и выделяют целевой продукт известными приемами.

В качестве гидрида металла применяют преимущественно три-трет-бутокспгидрид лития.

Для окисления 3-оксигруппы целесообразно использовать дихлордицианбензохинон.

Исходное соединение, используемое для получения целевых продуктов, также новое.

Исходное соединение получают следующим

20 образом.

8,0 г 17а-окси-3р-ацетокси-5,15-прегнадиен20-она смешивают со 160 мл тетрагидрофурана и 16 г три-трет.-бутоксиаланата лития и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, слабо подкисленную минеральной кислотой, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат

З0 и концентрируют в вакууме. Остаток перекри466654

55 сталлизовывают из диизопропилового эфира.

Получают 6„2 г Зр-ацетокси-6,15-прегнадиен17а, 20 -диола, т. пл. 168,5 — 170 С.

6,0 г полученного соединения нагревают в

120 мл абсолютного эфира и 120 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с

9,7 мл метиленйодида и 12 г цинка-меди в течение 4 час с применением обратного холодильника. После этого отфильтровывают органическую часть от неорганического материала и последний вымывают метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором хлорида аммония, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают

4,6 г Зр - ацетокси - 15а,16а-метилен-5-прегнен17а,20,днола, т. пл. 182 — 202 С.

3,0 г образовавшегося соединения смешивают в 150 мл ацетона с 3,75 мл хромовой смеси (полученной из 26,7 г трехокиси хрома и 23 мл концентрированной серной кислоты и разбавленной водой до объема 100 мл) и перемешивают 15 мин при 0 С. Затем реакционную сме"ь вносят в ледяную воду, отсасывают выпавший осадок, промывают его и сушат.

Сырой продукт хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.,Получают 1,2 г 3Р-ацетоксиl5n,16à-метилен-5-андростен-17 - она, т. пл.

153 — 154 С.

1,1 г полученного продукта смешивают с

22 мл метилового спирта, 2,2 мл воды и 1,1 г карбоната калия и нагревают в течение !час с использованием обратного холодильника.

Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, вносят ее.в ледяную воду, отсасывают осадок, промывают его водой и сушат. Получают

980 мг Зр-окси-15а,16а-метилен-5-андростен17-она в виде сырого продукта.

980 мг этого сырого;продукта смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин так, что она медленно отгоняется. Затем реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу разбавленной серной кислотой и удаляют растворитель путем перегонки с водяным паром. Выпавший осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира..Получают

720 мг 15а, 16а-метил ен-4-а ндр о = те н-3,17-д иона, т. пл. 191 — 94 С.

П р и м е ip 1. 700 мг 15а,16а-метилен-4андростен-3,17-диона смешивают с 50 мл тетрагидрофурана и 2,75 мг три-трет.-бутоксиаланата лития и перемешивают в течение

1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, слабо подкисленную минеральной кислотой, экстрагируют метиленхлоридом, промывают метиленхлоридную фазу водой, сушат и концентрируют ее в вакууме. Получают 690 мг

15а,16а-метилен-4-андростен-3,17р-днола в виде сырого продукта.

5 !

l5

Зо

55 б0

690 мг образовавшегося соединения смешивают с 35 мл абсолютного диоксана н

690 мг дихлордицианбензохинона и выдерживают 16 час при комнатной температуре. 3атем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают хлороформную фазу водой и концентрируют ее. Получают 17р-окси-15а,16а - метнлен-4-андростен-3он в виде сырого продукта, т. пл. 198,5 — 202 С (перекристаллизация из диизопропилового эфира) .

500 мг полученного соединения смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл уксусного ангидрида и выдерживают 18 час при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 360 мг 17Р-ацетокси-15а, 16а-метилен-4-андростен-З-она, т. пл. 180,5—

182 С.

П,р и м е р 2. 350 мг 17р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 1,4 мл абсолютного пиридина и 0,7 мл пропионового ангидрида и выдерживают в течение двух дней при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой и сушат. Получают 370 мг 17Р-пропионилокси15а,16а-метилен-4-андростен-З-она, т. пл. 121—

122 С (из гекса на) .

Пример 3. 470 мг 17Р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл ангидрида энантовой кислоты и нагревают 90 мин до температуры 125 С. Затем реакционную смесь выливают в воду и удаляют растворитель перегонкой с водяным паром. Далее водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, экстракт сушат и концентрируют в вакууме. Получают

510 мг 17р-гептаноилокои-15m,16à - метилен-4андростен-3-она в виде масла.

П р и м eip 4. 400 мг 17Р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она растворяют в 2 мл абсолютного пиридина, 1 мл хлорида каприновой кислоты и 2 мл абсолютного бензола и выдерживают 20 час при 5 С. После разделения реакционной смеси по примеру 3 получают 450 мг 17р-деканоилокси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она в виде масла.

Пример 5. 300 мг 17Р-окси-15а, 16а-метилен-4-андростен-3-она смешивают с 1,5 мл абсолютного пиридина и 0,75 ангидрида циклопентилпропионовой кислоты и нагревают

3 час до 125 С. После разделения реакционной смеси по примеру 3 получают 320 мг 17р(3-циклопентилпропионилакси) - 15а, 16а - метнлен-4-андростен-3-о»а.

Предмет изобретения

1. Спосоо,получения 15а,16а-метиленстервпдов общей формулы

466654

ОН

Составитель В. Пастухова

Редактор 3. Горбунова Техред Л. Казачкова 1(орректор И. Симкнна

Заказ 900/1294 Изд. № 663 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4 5

Тип. Харьк, фил. пред. «Патент» где R — атом водорода или ацильный радикал, отличающийся тем, что 15а,16а-метилен-4андростен-3,17-дион восстанавливают комплексным гидридом металла и окисляют 3-оксигруппу образовавшегося соединения общей формулы

1 ио после чего при желании этерифицируют свободную 17р-оксигруппу и выделяют целевой продукт известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрида металла применяют тритрет-бутоксигидрид литания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

3-оксигруппу окисляют дихлордицианбензохиноном.