Способ получения -(фурилметил) -морфинанов

Способ получения -(фурилметил) -морфинанов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Сокиалистических

Ресоублик

О П И С А Н И Е >466658

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.02.72 (21) 1750069 1939076/23-4 (51) М. Кл. С 07d 43/32 (32) Приоритет 19.02.71 (31) P 2107989.0

Государственный комитет (33) ФРГ

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.93.07 (088.8) Опубликовано 05.04.75. Бюллетень № 13

Дата опубликования описания 24.11.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Викк и Клаус Штоккхаус (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ФУРИЛМЕТИЛ)МОРФИНАНОВ

1 2 где R — водо.род, К1 — водород, лей, заключается формулы метил или ацетнл; метил или этил, или их сов том, что морфинан общей

Изобретение относится к способу получения К- (фурил|метил) -мор финанов, которые обладают физиологической активностью и могут найти при менение в медицине.

Основанный на известной реакции получе,ния алкилированных аминов при взаимодействии соединений, со держащих а ктивный водород, с формальдегидом и аминами (реакция

Ман ниха), inредлагаомый способ получения

N- (фурилметил) -морфинанов общей формулы в которой R2 — водород, алкил, аралкил или ацил, обрабатывают формальдегидом,и производным фурана общей формулы где Z — водо род, метил, этил или заместитель, который может быть переведен в водород, метил или этил.

Реакцию обычно про водят в слабо кислом, например уксуснокислом, растворе, предпочтительно в 50%-Hoй уксусной кислоте, в присутствии растворителя, например воды, спирта, тетрагидрофурана, диоксана или их смеси.

Производные фурана могут быть взяты в небольшом избытке в виде раствора или суспензии.

Формальдегид можно применять в виде параформальдегида, но лучше в виде водного распвора в рассчитанном количестве или в избытке от стехиометрии.

Для получения целевых продуктов можно использовать рацемические или оптически активные производные морфинана.

Температура реакции находится в интервале от — 10 С до температуры к и пения растворителя, обычно она составляет 0 — 40 С. Целе466658 вые продукты выделяют известными методами в виде ос нования или соли.

Для получения солей чаще всего применяют соляную, серную, фосфорную, уксусную, щавелевую, винную, салициловую, аскорбиновую и метансульфоновую кислоты.

Пример 1. (+)-N-(5 -Метилфурфурнл)3-о;cv.морфинан.

2,43 г (0,01 моль) (+)-3-оксиморфинана и

l,l г 30 /о-ного формалина (0,011 моль формальдегида) растворяют в 10 мл 50О/о-ной уксусной кислоты, при перемешивании доба вляют 0,90 г (0,11 люль) 2.метилфурана, перемешивают 15 час,при комнатной температуре, упаривают в вакууме, добавляют к остатку 15 аммиак до аммиачной реакции, встряхивают с хлороформом и .водой, сушат над сульфатом натрия, у пари вают в вакууме, кристаллизуют сстаток из 10 мл ацетона и получают 2,9 г (86 /о) целевого продукта, т. пл. 200 — 203 С. 0

После перекристаллизации из водного метанола т.,пл. 206 — 207 С.

П р и,м е р 2. (— ) -N- (5 -Метилфурфурил)З-окснморфи нан.

Лналогично примеру 1, исходя из (— ) -3околморфинана, формальдегида и 2-метилфурана, получают целевое вещество в форме оснсванпя с выходом 77О/о, т. пл. 208 С.

Пример 3. (+) N-(5 -Метилфурфурил)(выход 56/о, т. пл. 209 C) и (— )-N-(5 -этилфурфурил) -3-оксиморфинан (выход 49О/о, т. пл. 160 — 163 С) получают аналогично примеру 1, исходя из рацемического или (— )-3-оксиморфинана, формальдегида и 2-метил- или 3этилфу рана соответственно.

Пример 4. N-(5 -Этилфурфурил)-3-оксимор(ринан.

Как в примере 4, из рацемического 3-оксиморфинана, формальдегида и 2-эгплфурана получают целевой продукт в форме основания 4О с выходом 63 /о, т. пл. 200 — 203 С.

П р и м ер 5. N-(5 -Метилфурфурил)- и

U- (5 -этилфурфурил) -3-метожсиморфинан получают, как в примере 1, из 3-метоксиморфинана, формалыдегида и 2-метил или 2-этилфу- 45 рана соответственно.

Пример 6. N-Фурфурил-3-ацетоксиморфинан.

Исходя из N-фурфурил-3-оксиморфинана и уксусного ангидрида в пиридине получают це- 50 левой продукт в виде хлорпидрата, т. пл. 165—

16T С.

Пример 7. N-Фурфурил-3-метоксиморфпнан.

Иапользуя N-фурфурил-3-оксиморфинан и диазометан в тетрагидрофуране плп гидроокись триметиламмония в диметилформамиде, зыделяют хлоргидрат целевого продукта, т. пл.

202 — 204 С.

Пример 8. (+) -N-фурфурил-3-оксимор 60 фпнан.

К .раствору 4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (+)-,N - фурфурил-3 - ацетоксиморфинана в

100 мл метанола прибавляют 25 мл 2 н. едкого натра, кипятят 10 мин с обратным холодильником, отгоняют метанол в вакууме, встрях ивают остаток с 25 мл 2 н. хлорида аммония и

50 мл хлороформа, <ëoðoôoðìíûé слой отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме и выделяют после охлаждения 2,9 г (80,5 /о) хло ргидрата, т. пл. 238 — 240 С.

Пример 9. (+) N-Фурфурил-3-оксиморфнна н.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (-)-N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана, 100 мл метанола и 25 мл 2 н. соляной к ислоты кипятят 5 мин с обратным холодильником, прибавляют аммиак, удаляют метанол в вакууме, добавляют к остатку хлороформ и воду, обрабатывают хлороформную фазу, как в примере 8, и выделяют 2,7 г (75 /о) хло ргидрата, т. пл. 238—

240 С.

Пример 10. (+)-N-Фурфурил-3-оксиморф инан.

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата ()-N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана встряхивают с

25 мл воды, 5 мл аммиака и 50 мл эфира, отделяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, растворяют остаток в 50 мл абсолютного эфира и при перемешиваяии и 10 С прикапывают раствор .в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютчого эфира. Затем перемешивают 15 час при комнатной тем пературе,,кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают льдом, при перемешивая ни;по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15 /о-ного едкого натра и 1,2 мл воды, отсасывают осадок и тщательно промывают эфиром. После упаривания фильтрата выделяют 3,0 г (83,5 /о) продукта реакциями в виде хлоргидрата, т. пл. 238 — 240 С (этанол— эфир) .

Пример 11. (+) -N-Фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 г (0,01 люль) хлоргидрата ()-N-фурфурил-3-метоксиморфинана и 35 г хлоргидрата пиридина нагревают 30 мин при 200 С на масляной ба не, прибавляют 20 г карбоната натрия и 50 мл воды, отгоняют пиридин с водяным паром, охлаждают, экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, фильтруют через 75 г окиси алю мин(ия (Ш степень активности, нейтральная), собирают по 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом, упаривают их в вакууме и получают 2,2 г (61" о) хлоргидрата, т. пл. 238 †2 С.

Пример 12. (+) -N-Фурфурил-3-оксиморф инан.

3,8 г (0,01 люль) хлоргидрата () -N-фурфурил-З-,метоксиморфинана и 21 г едкого кали в 140 мл диэтиленгли коля нагревают 5 час при 200 С на масляной ба не, разбавляют

860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, добавляют аммиак до аммиачной реакции, экстрагируют хлороформом, промывают объединенные эжстракты водой, сушат сульфатом натр(ия, фильтруют через окись алюминия, как в примере 11, и кристал466658 лизуют в форме хлоргидрата. Выход 2,5 г (б9,5%), т. пл. 238 — 240 С.

Bs т 1

Аналогично получают N- (фурилметил)морфинаны, в которых R — водород, перечис- 5 ленные в таблице.

Исходный Оптическое метилфуран вращение !

Т. пл., С

2-Метилфуран

То же

3-Метилфуран

То же

25 Приведена т. пл хлоргидрата.

Предмет изоб|ретения

Способ получения N- (фурилметил) -морфинанов общей формулы

Составитель В. Ластухова

Техред Л. Казачкова

Корпектор В. Гутман

Редактор Т. Шарганова

Заказ 900/1294 Изд. № 663 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушсхаа иаб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред, «Патент»

Н

Н

3-СНз

3-СНз

З-СН, 4-СНз

Н

Н

Н 2-СН»

2-СН»

2-СН»

4-СНз

5-СНз

2-С»Н5

2-С Н

2 С,11,(— ) (+)

Рацемат (†) (+) (— )

Рацемат (†) (+)

Рацем ат (†) (+) (†) (†)

Рацемат

То же (+) 206 †2

206 †2 235 *

108

108 !

72

206

243 242 180 †1

176 ,175

195 †1

196 †1

180 *

158 где R — водород, метил или ацетил;

Ri — водород, метил или этил, или их солей, отличающийся тем, что морфинан общей фор мулы

20 в которой Кз — водород, алкил, аралкил или ацил, обрабатывают формальдеги|дом и производным фурана общей формулы где Z — водород, метил, эпил или заместитель, который можно перевести в водород, метил или этил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли извест30 ными лриемами.