Способ получения производных - 7- - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из них

Способ получения производных - 7- - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из них

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I » 466662

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПЛ1 Е Нту (б1) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.02.72 (21) 1747095/23-4 (51) М. Кл. С 07d 99/24 (32) Приоритет 18.02.71 (31) 7105555

7105556 (33) Франция

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Опубликовано 05.04.75. Бюллетень № 13

Дата опубликования описания 24.11.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Хеймес (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Руссель — Уклаф» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

DL-7-R-АМИ НОДЕЗАЦЕТОКСИ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ

КИСЛОТЫ В ВИДЕ СМЕСИ ЦОС- И ТРАНС-ИЗОМЕРОВ

ИЛИ В ВИДЕ ОДНОГО ИЗ НИХ

1 2

Изобретение относится к синтезу производных 7-а мино-3-метил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, которые могут быть,использова,ны при получении антибиотиков ряда цефалоспорина.

Известные способы получения производных

7-амино-3-метил-цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты основаны на использовании цефалоспорина С или сульфоксида пенициллина, получаемых либо ферментативно, либо из ферментативно синтезлрова нных соединений.

С целью упрощения процесса предлагается для лолучения производных цефалоспорина общей фор мулы

СН1г1з

Y CН 91Í ь.

000K 7, 15 где R, Х и I имеют вышеуказанные значения, в:виде смеси трео- и эритро-пзомеров илл одного из них, конденсировать со сложным эфиром а-кето-, ×-метиленмасляной кз1слоты оо20 шей форм»;лы

ВМН (Н

0- N Cnç

cooR, снмн у-с (,0а, где R — как указало выше, в присутствии третичного амина, образующееся производное

З0 1,3-тлазана общей формулы где К вЂ” водород или тритил:, RI — линейный и.ти разветвленный С,—

Се-алкил, IKOTopbIH может быть замещен на один ил и несколько атомов хлора, или C7 — C ;аралкил, енамин общей формулы где Rq — линейный или разветвленный С,—

С,о-алкил или C7 — С 5-аралкпл;

Y — циклическая имидо-, бензоиламино или тиобензоиламиногруппа, обрабатывать сероводородом в,присутствии кислоты оощей формулы НХ,,в кото рой Х вЂ” анион галондводородной, серной или сульфоно вой кислоты, получеHHûé тиоампнал общей формулы

466662 -сн — С ООК, НО соо81 где RI, R и Y имеют указанные выше значения, независимо от конфигурации третьего и четвертого атомов углерода в виде смеси

I0 эритро- .и трео-изомеров или одного из них, обрабатывать дегидратирующим агентом, синтезированное производное 1,3-тиазина общей формулы

Т-СН

СООТГ М СН3

СООВ, 20 где Rl, Rz u Y —,как указано выше, .в виде смеси эритро- и трео-изомеро в или одного из них подвергать кислотному гидролизу или оо- 25 рабатывать гидразином с последующим избирательным щелочным омылением полученного а- карбалкокси-а-аминометил — 1,3-тиазина оощей формулы

НХ вЂ” Сн —

СООВ НХ СНЪ

COOR

35 где R, и R2 имеют вышеуказанные значения, в .виде смеси эритро- и трео-изомеров или одного,из них, тритил ированием образо вавшегося а-карбокси-а-амипометил-1,3-тиазина, об40 щей формулы

Н 11 СООТГ, где RI имеет указа нные выше значения, оорабатывают кислотой.

Соогношение между трео- и эритро-изоме45 Оами за(висит от услОВиЙ реакц ии, но толъко трео-изо|мер произ. водного я- карбокси-а-т ритиламинометил-1,3-тиазина ци клизуется с образованием сложного эфира DL-7-тритиламинодеза цетоксицефалоопорановой кислоты:кон50 фигу рац ии 6Н, 7Н-цис, кото|рая свойственна производ ньгм цефалоопорина при родного,npomсхождения.

Поэтому желательно получение указа нных ,произ во дных в виде трео-изомера,,который

55:может быть ци клизо ван с хорошим выходом ,в цис-изомер.

Из кислот общей формулы НХ можно использовать безводную соляную, серную, п-толуолсульфоновую и метансульфоно вую кис60 лоту.

В качестве претичного амина можно применять триэтилами н, N-метилпиперидин, лвр идин, триметиламин, N-метилпи рроли дин или . инол ин.

Дегидратирующим агентом могут служить н,н-сн —

СООН Н" %

СООК, (С,Н,1,-Нж-СН—

СО0Н

СООТГ, где RI — как указано выше, в виде смеси эритро- н трео-изомеров или одного из них, очисткой и ци кл изацией полученного производного а-карбо кси-а-тритиламинометил - 1,3-тиазпна общей формулы где К, имеет вышеуказанные значения, в виде смеси эритро- и трео-изомеров или одного из них, в присутствии средства лактамизацип

Полученное соединение формулы I, где R— тритил, выделяют или обрабатывают его кислым агентом для образова ния соединения формулы I, где R — водород.

П ри необходимости соединение формулы I, находящееся в;виде смеси цис- и транс-азомеров или одного из них, обрабатывают оптически а,ктивной ортаничеокой кислотой и получают оптически активные изомеры извеcTными приемами.

Промежуточные а-карбалкокси-а-аминометил-1,3-тиазин и а-карбокси-а-тритиламинометил-l,Ç-тиазин перед дальнейшим превращением обычно очищают. а-Ка рбалкокси-а-аминометил-l,Ç-тиазин обраоатывают кисло; îé общей формулы НХь где Х| — анион галоидводородной или органической карбоновой,кислоты, и образовавшуюся соль общей формулы х, нр -сн

СООТГ "" - "5

Z 1

COOR1 где RI, К2 и XI — как указано, выше, подiBopI àþò взаимодейсввию со щелочью. а-Ка1рбакси-а-тритиламинометил - 1,3-тиаз11н сначала под верга1от взаимодействию с вто ричным ам ином и образовавшуюся соль общей формулы (СвН5), С1 1Н вЂ” CH соо-нх сн, 466662

65 водный, раствор соляной Н711 щавелевой кислоты. В том случае, когда Y представляет собой циклическую имидогру1ппу, реакцию, предпочтительно проводят:в присутствии гидразина. Если Y представляет собой бензоиламино- или тиобензоиламиногруппу, то проводят ,п рсдпочтительно гидрогенолиз, В этом случае можно алкилиро вать кетон или тиокетоH диалки7сульфатом или реактивом Меервейна и полученный соответствующий иминоэфир или тиоиминоэфир гидролизо вать в п|рисутствии минеральной или органической IKHlc 70 TbI, такои, ка к уксусная или разбавленная солярная кислота.

Из щелочных реагентов для избирательного омыления а-карбалкокси-R-аминометил1,3-тиази|на по группе COOR> чаще, всего применяют гидроо1кись лития, едкое кали, ед1кий натр, карбонат,натрия или калия.

Для трит илировяния а-карбокси-а-аминометил-1,3-тиазина обычно используют хло|ристый тритил и:проводят,реакц:1ю в присутcTIBHH щелочного агента, T IKQI как третичный амин, например триэтиламин, триме тиламин, N-мети.7пипсридин, пиридин, N-метилг1ияэ pолидин !и кино 7ин.

В 1качест ве агента лактамизации для циклизации производного а-карбокси-сс-тритиламинометил-1,3-тиазина употребляют диалкилили дициклоалкилкарбодиимид,,например дициклогексилкарбодиимид или диизо11ропилкарбоди имид, и проводят реакцию !В полярном растворителе, таком, как нитрометан, двузамещенный амид, сульфоксид, ацетон или ацетонитрил, иногда с,дооавкой хло ристого метилена ил|и хлороформа,,в присутствии т ретичного à»H!Ha, например,пиридина, коллидина или,диалкил анилвна.

Из щелочных реагентов, употребляемых для превращения эритро-изомера а-карбокси сс-тритиламинометил-1,3-тиазпна в трео-изомер, применяют гидроо кись:ще7очного металла, например гидроо кись натрия,или гидроокись лития и проводят реакцию в среде спирта, например метанола или этанола.

Приме ром кислых агентов, используемых для получения соединений формулы 1, 1.7e R— водород, из соединений формулы I, где R-тритил, могут служить минеральная или органическая кислота, танская, как соляная или у ксусная. Реакцию проводят в,ореде органического ipBcTBopHTcля, например нитрометана, хлороформа, хлористого метилена или метанола.

П р.и м eip 1. Получение трет-бутилового эфира R- êeòo+!ìåòH.7åíмасляной 1кислоты.

К раствору 11,5 г этилового эфира а-кетоР-метиленмасляной кислоты в 77 л1л диоксана прибавляют при перемешивании и охлаждении 65 мл 1 н. едкого патра, выдерживают

5 лшн, .выпаривают досуха,в вакууме, растворяют остаток,в 50 мл этанола, выпари1вают раствор досуха, расти1рают остато1к с эфиром, отсасывают, промывают эфиром, сушат в вакууме .и получают 8,72 г натриевой соли а-,кето-р-метилеимасляной кислоты, бесцветные кристаллы, 1ря створяющиеся в 1воде и плохо растворяющиеся в обычных органических растворителях. ,Вычислено, %: С 42,89; Н 3,95.

С5Ня03Ка ° 0,2оН О (140,08) .

Найдено, %: С 42,7; Н 3,9.

УФ-спектр (этанол): 215 ммк, Е = 542, максимум; 352 ммк, E,";, = 3, максимум.

13,6 г натриевой соли а-кето-р-метиленмасляной кислоты в течение 10 мин охлаждают до — 40 С, прибавляют 200 мл жидкого изобутилена,и 5 мл концентрированной серной кислоты, .доводят до комнатной тем перату ры, неремешивают 21 час, охлаждают до — 40 С, отгоняют избытс к изобутилена, нагре вая до 30 С, и выпя р ива1от досуха. К остатку прибавляют 100 л1л хлористого метилена и 60 л1л 2 н. едкого патра до рН 8, перемешивают, декантируют с1рганический слой, промы вают его,водой, экстр агируют,во дный слой хлористым метиленом, сушат соединенные органические слои сернокислым магнием, фильтруют на воронке Бюхнера,,промывают фильтрат хлористым метиленом, упаривяют досуха и вакууме и получают 13,7 г целевого проду|кта, маслянистая жидкость, растворяющаяся,в спиртах, хлорированных углеводородах и эфире и не растворяющаяся в воде.

ИК-спектр (х7о роформ), см — : 1730 и

1683 (С = О); 1650 (С = С) .

УФ-спектр (этанол): 225 л1л1к, E,"; = 231, максимум.

Пример 2. трет-Бутиловый эфир DL-7тритиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты, цис-изомер.

12 г серо1водорода, 8 г газообразной, соляной |кислоты и 50 г метилового эфира 2-фталимидо-3-аминоакриловой к ислоты растворяют в 400 мл охлажденного,до — 10 С ни71рометаня, выдерживают 2 час при комнатной тем. пературе, охлаждают, отсасывают, п ромывают смесью нитрометан — эфир (50: 50) и эфиром, сушат и получают 17,1 г хлоргидрата тпоаминаля метилового эфира фталимидоформилу ксусной кислоты,в виде трео-пзс»ер а.

При стоянии раствора в течение 3 час BI!деляется еще 3,6 г,продукта. К маточном раствору, охлажденному до — 10 С, приба вляют 4 г газообразной соляной кислоты и

6 г сероводорс1да, о ставляют на,ночь при комнатной температуре и получают еше

18,6 г продукта.

Из раствора, выдержанного в течение трех дней, выделяют 3,2 г эритро-изомера. Общий выход 42,5 г.

Продукт, т..пл. — 180 С (разл.), имеет вид бесцветных кристаллов, растворяющихся в воде, плохо растворя1ощихся IB этаноле и метаноле и не !растворяющихся в эфире и хлс!роформе.

Вычислено, %: С 45 49; Н 4 13; N 8 85;

$10,13; С1 11,20.

466662

Е, „= 100, перегиб

С12Н1зС1Х2043 (316,77) .

Найдено, %: С 45,2; Н 4,1; N 8,7; S 10,2;

С! 11,3.

ИК-спектр (вазелиновое ыасло), см — :

С вЂ” С-ОВ

1782 и 1718 (ка рбонил), 1748

О и полосы, характерные для ароматического соединения.

К охлажденной до 10 С смеси 32,8 г третбутилового эфира а-кето-Р-метиленмасля ной кислоты, 100 мл диоксана и 43 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты Ори перемешиванив .в атмосфере азота п риба вляют,раствор 18,9 мл триэтиламина,B 100 л л диоксана, поддерживая температуру 13 С, дают нагреться до

23 С, прибавляют 100 мл эфира, отсасывают, промывают фильтр эфиром и концентpHipvIoT досуха объединенные фильтраты. Остаток растворяют в 135 мл этанола, прибавляют

13 мл,воды и 12 мл í. coëÿíoé,кислоты, BHDсят затравку для кристаллизации, перемешивают 1 час .в атмосфере азота, отсасывают, промывают осадок этаяолом, охлажденным до — 40 С, затем петролейным эфиром и сушат, получая 27,4 г а-метоксикарбонил-2фталимидометил — 4 - трет-бутоксикарбоннл-5метил-2,3-дигидро-бН-1,3-тиазина в,виде треоизомера, т.,пл. 138 С, желтые lalplHCTaллы,,расpBolpIII0щиеся fB хлороформе, плохо растворяющиеся в этаноле и эфире и не раство ряющиеся в воде.

При упа ривании маточного,pacTlaopa выделяют еще 2,5 г трео-изомера.

Вычислено, %: С 58 33; Н 5 59; N 6,48;

$7,40.

CgIHg4NgOgS (432,5) .

Найдено, %: С 585; Н 5,4; N 6,4; $7,6.

УФ-спектр (этанол): 219 ммк (в 41500), Е, = 964, максимум;, 231 як, Е, ;- „= 459, перепиб; 239 ммк, Е,", = 274, перегиб;

290 ммк (в = 5050), E," " = 117, максимум.

Суспе нзию 2,55 г трет-бутжлового эфира а-кето-Р-метиленмасляной кислоты и 3,96 г хлоргид рата тиоаминала метилового эфира фталнмидоформилуксусной KHcлоты IB 12 мл этанола охлаждают до — 10 — О С,,п рибавляют 1,75 мл триэтила мина, выдерживают

90 льин при комнатной температуре, вносят затравку для кристаллизации, оставляют на

30 мин, отсасывают, иромывают осадок эта нолом и петролейным эфиром, сушат в ва,кууме, хроматографируют на двуокиси .кремния и получают 1,9 г эритро-изомера а-метоKclHKalpi6oHHJI-2-фталимидометил - 4 - трет-бутоясика рбо нил-5-мет ил-2,3-дитидро-бН - 1,3-тиазина, т. пл. 138 С, с ветло-желтые, кристаллы, растворяющиеся в хлороформе,:плохо растворяющиеся в этаноле и эфире и не |растворяющиеся в воде.

Вычислено, %: С 58,33; Н 5,59; N 6,48;

S 7,40.

I0

Зо

CgIHg4N O S (432,5).

Найдено, %: С 58,2; Н 5,5; N 6,5; S 7,4.

УФ-,спектр (этанол); 219 ммк, Е, „", = 1042, максимум; 231 — 232 mm, Е, : = 392, перегио;

239 ммк, Е, = 270, максимум; 291 лл к (в 5200), Е, = 120, максимум; 301 лык, 28 г трео-изомера а-метокси ка рбонил-2фталимидометил-4 - трет — бутоксикарбонил - 5метил-2,3-,дигидро-бН-1,3 -тиазвна, 340 л л хлороформа, 65 мл метанола и 39 мл метанольного раствора гидразингидрата (5 г .на 50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение одной ночи,при перемешивании в атмосфере азота, охлаждают льдом, фильтруют, ополаскивают фильтр хлористым метилеиом, концен прируют объединенные фильт раты досуха, растворяют остаток |в 130 л л эфира, перемешивают 10 мин iB атмосфере азота, фильтруют, ополаскивают, фильтр эфиром, об рабатывают фильтраты животным углем, перемешивают 5 мин в атмосфере азота, отсасывают, ополаск ивают фильтр эфиром и концентрируют фильтраты,досуха.

Остаток распворяют в 33 мл диокса на, приба вляют 16 мл,воды, охлаждают,до 0 С и добавляют 62,5 мл 1 н. гидроокиси лития, поддерживая температуру 0 — 2 С, перемешивают 5 мин в атмосфере азота, добавляют уксусную кислоту,до;рН 6, концентрируют в вакууме до небольшого объема, прибавляют

65 мл а цетона, перемешивают 5 мин, отсасывают, промывают осадок ацетоном и эфиром, сушат и получают 5,83 г трео-изомера а карбокси-2-аминометил-4-трет - бутоксикарбонил-5метил — 2,3 - дигидро - 6Н - 1,3 - тиазина, т, пл. — 200 С (разл.), бесцветные кристаллы, растворяющиеся в подкисленной воде, плохо растворяющиеся в этаноле и не растворяющиеся в эфире.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см- : 1727 (С=О сложного эфира).

УФ-спектр (этанол): 280 ммк, Е, ;„" = 103, максимум.

Для выделения эритро-изомера концентрируют маточный раствор, не отгоняя воду, .п рибавляют эфир,,перемешивают I час при комнагной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром, обра батывают его эфи,ром, водой и эфиром, сушат в вакууме при комнатной температуре и получают 5,27 г эритро-изомера, т. пл. —. 170 С (разл.), желтые иристаллы.

Вычисле.но, %: С 48,46; Н 7,12; N 9,42;

$10,78. С „HqdN O4S 0,5Н О (297,36), Найдено, %: С 48,4; Н 6,9; N 9,4; S 10,4.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см — :

1718 и 1689 (iHalpi6oHHJI).

УФ-спектр (этанол): 282 ммк, Е, „ =99, максимум.

Смешивают 6,62 г трео-изомера а-ка рбокclH-2-аминометил - 4 - трет - бутоксикарбонил-5466662

05 мет|ил -2,3-дигцдро-бН - 1,3- тиазина ..I 46 мл хлороформа при перемешивяпии в атмосфере азота, охлаждают до — 4 С, прибавляют tpacmotp хлористого Tp!11TIIrra в хлороформе (10,4г на 30 мл) и 30 мл 2М хлороформного ра твора триэтиламина, оставляют,в холодильном ш кафу:на 3 час,,доводят до 20 С при перемешивании, концентрируют досуха, обрабатывают остаток 110 мл эф11ра:и 45 мл Воды, перемешивают, декантируют, промывают эфирный слой смесью 45 мл воды и 22 мл 1 н. соляной кислоты, дакантируют, экстрагируют

lBogIIHb1Q слои эфиром, объединенные эфир ные слои концентрируют досуха:в .вакууме, расTiIIipaIoT остаток с 23 мл эфира, прибавляют

23 мл метанола, первмешивают 20 мин, отсасывают, промывают осадок смесью метанол— эфир (1: 1), затем эфиром, сушат и получают

7,38 г трео-изомера а-ка рбокси-2-тритиламиномевил-4-трет- бутоксикарбонил - 5 - метил2,3-,дигидро-бН-1,3-тиазина.

Маточный раствор упаривают до небольшого объема, чрибавляют 90 лл,11зопропилового эфира и 1,8 мл 4 .н. раствора гкдроокиси лития, перемешивают, прибавляют

9 мл воды, перемешивают, деканти руют, подкисляют у1ксусной кислотой до рН 4, экстрагируют смесью 18 мл метанола и 9 мл воды. затем .водой, мета ноль1но-,водные слои подкисляют уксусной кислотой до рН 4, выпархивают мета нол, отсасывают и п)зомывяют остаток водой, сушат, замешивают с 5 мл метанола, отсасывают, промывают осадок метанолом, затем .водой, сушат и получают еще 0,860 г трео-изомера, т, пл. 210 — 220 С (разл.), бесцветные кристаллы, растворяющиеся в хлороформе, плохо растворяющиеся в этаноле и эфире 11 не растворяющиеся в

Воде и мета ноле.

Вычислено, %: С 70,15; Н 6,45; Х 5,28;

S 6,05.

С,Н .X O S (530,70) .

Найдено, %: С 69,9; Н б,б; N 5,5; S 6,3.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см : 1703 и 1691 (сопряженный сложный эфир и ки"лота), 1643 (С = С) и полосы поглощения, характерные для ароматического соединения.

УФ-спектр (этанол): 227 л1мк, E;-, = 274, перегиб; 255 мл1к, Е, ;";, = 53, перегиб; 263 ммк, E, "" 53, максимум; 272 ммк, E," = 54, максимум; 285 м.11к, Е, ";" „=57, максимум.

Сус11е нзию 5,22 г эритро-пзомера в 36 мл хло|роформа охлаждают до — 5 С, прибавляют раствор 8,1 г хлористого тритпла в

24 мл .хлороформа и 23,4 мл 2 М хлороформного .раствора триэтиламина, оставля1от на

3 час В холодильнике и на 30 мин при комнатной температуре, концентрируют досуха в вакууме, растворяют остаточек.:в 100 мл эфира

iH 20 мл IBQJbt, декантируют,водный слой, к органическому слою прибавляют 10 лл воды л 20 мл 1 н. соляной кислоты, перемешивают, декя нтируют и экстрагируют водные слои

40 эфиром. Объединенные эф и рные слои сушат над сернок 1слым натрием, отсасывают, упаipItBBIoT досуха, растворяют ocTBTQIK в 100 .11л изопропилового эфира,и 20 мл метанола, прибавляют 4,5 мл 4 н. раствора пидроокиси л 11тия, перемешивают, прибавляют 20 мл воды и декантируют. Метанольно-водный слой,падки сляют у ксусной кислотой, экстр агир уют эфирный слой метанолом и:водой, объсдипенные метанольно-,вод ные слои подкисляют, удаляют метанол в вакууме, экстрагируют остаток хлороформом, сушат экстра|кт над

cetpBoIt1Iicлым .натрием, упар ивают |досуха, обрабатывают остаток 5 мл эфира и 2 мл метанола, отсасывают, промывают осадок эфиром, сушат и получают 1,28 г трео-;1зомсра.

В атмосфере азота суспендиру7от 7,44 г трео-1 гзомера а-ка рбокси-2-тритилам11нометил4-трет-бутоксикарбонил-5-метил-2,3 - дигпдро6Н-1,3-тпазина в 700 мл нитрометана, охлаждают, приливают раствор 3,36 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл хлороформа, перемешивают 15 мин в атмосфере азота, прибавляют 14 мл пиридина, перемешивают!В течение ночи в атмосфере азота и зятем 1 час

IlpIt 25= С, отсасывают, ополаскивают фпльтр эф;,.Iром упа11НВаIот фH;IbTpят досхъха,В Вя кууме, обрабатывают oстяток 50 мл смеси хлорпстый метилен — эфир (1: 1), фильтруют, концентрп ру1от фильтрат досуха, перемешивают остаток с 23 мл эфира, добавляют 23 мл изо7ропилового эфира, заморажива1от, фильтруют, промывают осадок изопропиловым эфиром, сушат и получают 5,34 г цис-изомера трет-бутилового эфира DL-7-тр11т11лям41нодезацетоксицефалоспорановой ч11=лоты, т.::-.,1.

204 С, бе" цветные кристаллы, растворпо1цисся,в хлороформе, плоxo растворяющиеся в эфире и метаноле и ие растворяющиеся з воде.

Вычислено, %. С 72,62; H 6,29; ч1 5,46:

$6,25.

С 1НзгХ.,Оя$ (512,7).

Найдено, %. .С 72,3; H 6,3; 1х1 5,5; S 5,9.

УФ-спектр (этанол): 227 ллк, E,,", =- 329, перегиб; 265 л.11к (c 6000), E,," „= 117, макс,имум.

Пример 3. Этиловый эфлр DL-7-тритиламинодезацето ксицефалос.1орановой кис лоты, 11ис- и транс-изомеры.

К 10 лл этапола, охлажденного до — 15 С, прибавляют 1,65 мл этилового эфира а-I ;IPToP-метнленмасляно "» кислоты и 3,16 г хлоргпдрата тиоамичала метплового эф11ра фта tttмплоформ11луксуспой кислоты, затем при — 15 С добавляют 1.3 лл триэтиляминя, оставляют на 30 мин зри комнатной температуре, 7рп ливгпот хлорпстый метилен до полного раствореппя и,концентрируют досуха. Остаток растворяют в хлор1гстом метплене, гвро»tlB,":IoT водой, экстрагпруют промывныс воды хлор 1*стым мстнленом, сушат объединен:1ы .. органические слои над сернокислым магнием.

466662

12 фильтруют, промывают фильтр хлористым метилепом, концентрируют досуха, обрабатывают остаток 15 мл этанола, вносят затравку для кристалл изац ии, отделяют о садок, промывают его эта иолом iH эфиром и сушат.

1,9 г полученного продукта растворяют в

6 мл хлористого метиле на, фильтруют, еполаеки вают филь пр хлористым метиленом, концентрируют до неболь шого объема, fIlp!Hбавляют 5 мл этанола,,вносят затравку для кристаллизации, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиром, сушат и,получают

1,64 г трео-изомера и-метоксикарбонил-2фталимидомегил-4-этоксикарбolHHJI-4 - oKOH - 5 метил-1,3-тиазина, т. пл. 152 С, бесцветные кристаллы, которые растворяются,в хлоро форме и хлористом метилене, плохо растворяются в этаноле и не растворяются,в воде и эфире.

Вычислено, /о. С 54,02; Н 5,25; N 6,63;

$7,58.

С19Н22К207$ (422,47) .

Найдено, /о. С 53,8; Н 5,2; N 6,5; $7,8.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3298 (NH);

3531 (ОН); 1742, 1725 и 1779 (С = О); 1615 (ароматика) . . Смесь 422 л г трео-изомера а-мето коикарбонил- 2-фталимидометил-4-этоксика рбонил-4окси-5-метил-1,3-пиазана, 1,5 мл этанола (90 ) и 0,5 мл хлористого метиле на с одной каплей

1 и. раствора IDoJIHHQH iKHслоты выдерживают

1 час п ри комнатной температуре, удаляют хлористый метилен, фильпруют,,промывают осадок этанолом (75 ), сушат и получают

176 мг трео-изомера а-метоксикарбонил-2фтал имидометил-4-3TolKcика рбонил - 5 — метил2,3-дипидро-бН-1,3-тиазина, т.,пл. 120 С, желтые,кристаллы, которые растворяются в хлорированных органических растворителях, плохо распворяются,в этаноле и не растворяются в воде.

Маточный раствор оставляют .на ночь, отсасывают, .промывают осадок эта налом (75 ) и петролейным эфиром и отделяют

103 .чг трео-изомера.

Вычислено, /о. С 56,43; Н 4,99; N 6,93;

$7,91.

CfgHggNgOf;S (404,45).

Найдено, о/О. С 56,6; Н 5,2; N 6,9; S 7,7.

УФ-спектр (этанол): 219 — 220 ммк, Е, ";„= 1050, ма|ксимум; 239 — 240 ммк, Е,": = 296, нерепиб; 290 ммк, Е, ;, = 125, максимум.

В ЗЗ мл этанола, охлажденного до — 15 С, IBводят 5,5 Jlfrl этилового эфира а-кето-а-метиленмасляной кислоты и 10,5 г хлорпидрата тиоам инала метилового эф ира фтали|мидоформилу ксусной к ислоты, при перемешиваБии ia атмосфере азота охлаждают до — 15 С, прибавляют 4,6 AM триэтиламина, поддерживая температуру — 15 С, при 27 С добавляют

2 мл н, соляной кислоты, выдерживают

30 л ин, отсасывают, .Промывают осадок этанолом, охлажде н ным до — 50 С, затем пет65

Нагревают с об ратным холодильником в

1ролейным эфиром, сушат и получают 11,2 г сырого продукта.

Маточный раствор выдерживают,B течение ночи и получают еще 3,9 г продукта. Оба

5 осадка распворяют в 25 л л хлористого мети лена, приливают 120 мл этанола, удаляют хлор истый мегилен, отсасывают, промывают оса1док этанолом и петролейным эфиром If получают 8,95 г эритро-изомера сс-метокси10 карбонил-,2-фталимидометил - 4 - этоксикарбонил-5-метил - 2,3 дигидро - бН - 1,3-пиазина, т..пл. 160 С.

ИК-спектр (хлороформ), сл — : 1779 и 1722 (карбонил); 1746 (N — С вЂ” COOR); 3413 (NH).

УФ-епе ктр (эта,пол): 219 млк (в 45500),, ",, = 1120, ма кеимум; 239 — 240 ля к,, " „, = 292, перегиб; 291 л,як (е 5700), Е, „= 141, максимум; 299 ллк, E,", = 125, 2о .перегиб.

Аналопичным образом,,исходя из 31,7 г хлоргидрата тиоаминала метиловото эфира фталимидоформилуксусной кислоты, получают 27,3 г смееи трео и эритро-изомеров-сс25 м ето кси карбонил - 2 - фталимидо метил-4-этоксика рбонил-5-.метил — 2,3 — дигидро - 6Н-1,3тиа.зи на, т. пл. 100 С.

В течение ночи ври перемешива ни и B атмосфере азота нагревают смесь 4,04 г трео30 изомера а-метокси карбонил — 2 — фтали1мидометил-4-это ксикарбонил - 5 - мепил - 2,3-дигидро-бН-1,3-тиазина, 52 мл хлороформа, 10 л л метанола и б мл метанольного;раст вора гидразингидрата (10 г на 100 лл), охлажЗ5 дают, фильтруют, промывают ф ильпр хлористым мепиленом и концентрируют соединенные органические слои досуха. К остатку ,прибавляют 5 мл воды и 10,5 мл 1 н. соляной кислоты, отсасыв ают, промывают фильтр

4p,водой и водный слой выпа|ривают досуха, прибавляют к остатку 3 лл этанола и 10 лл эфи!ра, отсасывают, п ромывают осадок смесью эфир — этанол (80: 20) IH эфиром и получают

1,28 г трео-изомера хло ргидрата а-метокси45 карбонил - 2 аминометил - 4 - этохси ка рбонил-5-метил-2,3-дипидро-бН-1,3-тиаэина.

После упаривания маточного !раствора досуха и обработки остатка этанолом и эфиром выделяют еще 290 л г трео-изомера, т. пл. 170 С, бесцветные кристаллы, растворяющиеся в воде и этаноле и плохо растворяющиеся в эфире. Общий выход 1,57 г.

Вычислено, /о. С 42 51; Н 6 16; N 9 02;

$10,30; С1 11,41.

СiiHIQC1N204$ (310,8).

Найдено, о/о. С 42,6; Н 6,3; N 8,8; S 10,0;

С! 11,4.

ИК-спектр (вазел и новое масло), см — :

6р 1752 (карбонил); 1681 (сопряженный эфир);

1637 (С=!C).

УФ-спектр (этанол): 226 ммк, E, = 90, перегиб; 277 ммк (e = 3400), Е, "„= 109, ма,кси мум.

466662

7,30; течение .ночи пр1и иеремешивании в атмосфере азота смесь 6,07 г эритро-изомера а-метоксикарбонил — 2 — фталимидометил - 4 - этоксикарбонил - 5 - метил - 2,3 -,дигидро - 6Н1,3-тиазина, 79 мл хлороформа, 15 мл метанола и 9 мл метанольного раствора гидрази нгилрата (10 г на 100 мл), охлаждают, фильтруют, ополаскивают фильтр хлор истым метиленoì, объединенные фильтраты упарпвают досуха, расти рают остаток с 40 мл этилацетата, фильтруют, промывают фильтр этилацетатом, обрабатывают фильтр ат а ктииирова нным углем, фильтруют. промывают фильтр этилацетатом, приоавляют 1,85 г щавелевой кислоты (к ристаллогидрат с дву мя молекулами,воды) и затравку для кристаллиэации,,перемешива;от 15 мин,в атмосфере азота, отсасывают,;промывают осадок этилацетатом, сушат и получают 4.74 г оксалата эритро-изомера а-метоксикарбонил-2аминометил - 4 этоксикарбонил - 5 - метил2,3-дигидро-бН-1,3-тиаз|ина, .т. пл. 1-40 С.

Вычиглено, %: С 42,86; Н 5,53; N 7,69;

S 8,78.

CIgHgpNgOsS (364,38).

Найдено, %: С 42,0; Н 5,5; N 7,9; S 8,8.

ИК- спектр (вазели но вое магло), см — . 1733 (карбонил) .

УФ-спектр (этанол): 280 ммк, Е „-"„=86, максимум.

Нагревают с об ратным холодильником .в течен|ие ночи,при перемешивании в атмосфере азота 20,2 г смеси трео- и эритро-изомеров а-метоксикарбонил-2-фта IHìèäoìeòèë-4 — этоксикарбонил - 5-метил-2,3-дигидро-бН-1,3-тиази на, 260 мл хлороформа, 50 мл метанола и

30 мл,метанольного .раствора гидразингидрата (10 г на 100 мл), замо раживают, фильтруют, oIIIoëàñ êèâàþò фильтр хлористым .метиленом, упаривают фильтраты досуха, растворяют остаток в 150 мл эфира, перемешивают

15 мин, отсасывают, промывают фильтр эфиром, обраоатывают объеди|ненные фильтраты активированным углем, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают фильтр эфиром, выпаривают досуха и получают 14 г трео- и эритро-,изомеров а-метоксикарбонил - 2-aMIHHOм ет ил-4-э покс ика р бо н ил — 5- метил-2,3-ди гидр о6Н-,1,,3-тиазина.

К охлажденной смеои 14 г полученного сыipoIo,продукта, 25 мл этанола и 25 мл воды прибавляют 11,25 мл 4 н. раствора гидроокиси лития, выдерживают 20 мин, прибавляют 4 мл конце нтри ро ваннoй соляной кислоты, при ком натной температуре,вносят затравку для кристаллизации, перемешивают 30 мин в атмосфере азота, прибавляют 150 мл смеси эфиртетрагидрофуран (50: 50), оставляют на

10 мин, отсасывают, промывают осадок ацетоном и эфиром, сушат .и получают 7 г а-карбокси - 2 - аминометил-4 - этоксикарбонил - 5метил-2,3-дипидро - 6Н-1,3-тиазина, состоящетю гла в ным об р азом из трео-из<тера, т. пл.

160 С (разл.), бело-кремовые кристаллы, ко5

10 (5

25 зо

65 торые растворяются в этаноле, плохо растворяются в воде,и ацетоне IH не растворяются в эфире.

Вычислено, %: С 44,60; Н 6,37; N 10,40:

S 11,90.

CIpHIgNg04S 0,5Нз0 (269,32).

Найдено, %: С 44,4; Н 6,4; N 10,1; S 11,2.

ИК-с пектр (вазели навое масло), см — . 3478, 3287, 1727, 1637 и 1595.

УФ-спектр (этанол): 280 — 281 ммк, E 126, максимум.

Подобным образом, исходя из хлоргидрата трео-изомера а-метоксикарбонпл-2-аминометил-4-этоксикарбонил-5 - метил-2,3-дигпдро бН-1,3-тиазина и оксалата эритро-IIao»cpa в присутствии пидроокиси лития,получают треои эритро-изомеры а-;ка роокси-2-аминометил-4 этс кслкарбонил-5- метил-2,3-дипидро - 6Н-1,3ти азина.

K охл ажденной до 3 С |смеси 2,6 г треоизомера а-карбокси-2-аминометил — 4-этоксикарбонил-5-метил-2,3-дигидро - 6Н - 1,3- тиазина и 20 мл хлороформа прибавляют 12,5 мл хлороформного раствора триэтиламина (5,6 мл .на 20 мл), а затем раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, поддерживая температуру 0 С, выдерживают 55 мин, промывают органический слой .смесью воды и 1 н. соляной кислоты (50: 12), а затем водой, э|кстрагируют водяные соли хлористым метиленом, сушат соединенные органические слои над сернокислым нагрянем, отсасывают, промывают ф ильтр хлористым метиленом, выпаривают фильтраты досуха, обрабатывают остаток 40 мл эфира, п ри охлаждении добавляют 0,8 мл диэтиламина, вносят затравку для к ристаллизации, оставляют на 10 мин, отделяют осадочек, промывают его эфиром, суIIIaT IH получают 2,715 г диэтилампнной соли а-кар бокси-2-тритил - аминометил-4 - этокоикарбонил-5-метил - 2,3-дигидро-бН-1,3-тиазина, состоящей главным образом нз трео-изомера, т.:пл. 150 С (дазл.), бесцветные кристаллы, которые растворяются в хлороформе, плохо растворяются:в метаноле и не растворяютгя,в воде и эфире, Вычислено, %. С 68,86; Н 7,18; N

S 5,55.

СззН4Лз048 (575,78) .

Найдено, %: С 676; Н 7,1; N 7,1; $52.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3292, 1722, 1696, 1682 и 1601.

УФ-спектр (этанол): 230 ммк, Е,,"„, =205, перегиб; 288 ммк, E II,"„=50, максимум.

Раствор 2,3 г трео-изомвра диэтиламинной соли а-,карбокси-2-тритиламинометил - 4-этоксикарбонил-5-метил-2,3- дигидро-6Н-1,3 - тиазина в 40 мл хлороформ а смеш|ивают с 20 мл

0,5 н. соляной кислоты, дека нти руют, промывают органический слой водой, экстратируют .водные слои хлороформом, сушат органические голи над сернокислым натрием, выпаривают досуха, растворяют остаток .в 100 мл эфира, обрабатывают раствор активирован466662

16

15 ным углем, фильтруют IH )выпаривают досуха.

Остаток растворяют в 200 мл нитрометана, охлаждают, добавляют 0,88 г дпциклодпимида, выдерживают при 0 С, приливают 2 мл пирид)и на и оставляют на ночь прои комнатной температу ре. После отсасывания и упарива)ния досуха )в вакууме при 30 С растворяют остаток в эфире, фильтруют,,выпа ривают досуха, обрабатывают остаток десятью объемами метанола, выпаривают .половину метанола, прибавляют 2 мл эфира,:выдерживают 1 час, отсасывают, .промывают осадок метанолом, содержащим 15 О/о эфира, сушат и получают

0,7 г ггис-изомера этилового эфира DL-7-притиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. inл. 184 С, бесцветные )кр исталлы, растворяющиеся,в хлороформе, плохо растворяющиеся .в эт аноле и эфире и не раство)ряю:циеся,в:воде.

Вычислено, : С 71,88; Н 5,83; N 5,78;

S 6,60.

CggHggNgOgS (484,53).

Найдено, /о. С 71,5; Н 5,7; М 5,7; S 6)8.

УФ-спектр (эта нол): 227 лгмк, Е,,"„=340, перегиб; 260 ммк (е 6300), E,":, =130, максиму,м.

После упарявания маточных раствсров, хрохгатогра фирования остатка на силикагеле (элюент клозери)стый метиле)н, содержащий 5 " эфира) и переиристаллизации из метанола получают 120 мг транс-изомера, т. )пл. 174 С.

УФ-спектр (этанол): 226 лглгк, Е, ;" „— 340, перегиб; 263 — 264 млгк (е 6400), Е, „132; максвмум.

П р и м е.р 4. Бензиловый эфир DL-7-тритилам инодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

К 21,9 г бензилового эфира а-кето-Р-метиленмасляной к)ислоты, охлажденным до — 1 С, прибавляют 31,6 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталим идоформилуксусной кислоты и 14 мл триэтиламина, доводят до комнатной темле ратуры, отсасывают, промывают осадок этанолом, сушат и получают 33 г трео-изомера а-метокси к)арбонил-2-фталимидометил-4-бе нзило кси)ка)рбо)нил - 4-окси-5-метил1,3-тиазана, т. пл. 180 С, желтые кристаллы, растворяюгциеся ia хлороформе,,плохо растворяющиеся в эфире и метаноле и не раствор яющи еоя,в воде.

Маточные растворы упаривают досуха, добавляют метанол и 1 н. соляную кислоту и ,выделяют 1,8 г эритро-изоме ра.

Вычислено, : С 59,50; Н 4,99; N .5,78;

S 6,61.

С 4Нг41Х1гОг$ (484)53) .

Найдено, %. С 58,9; Н 4,9; N 5,8; S 6,4.

24,2 г трео-изомера а-метокснкарбопил-2 фталимидометил - 4-бензилоксика рбоипл — 4окси-5-метил-1,3-тиазина растворяют при перемешиван ии в 120 мл диокоана, -.,рпбавляют

12 мл воды и 2,5 мл 1 н, соляной ки лоты, выдерживают 45 лгин при комнатной темпе5

Зо

65 ратуре, удаляют растворитель,в вакууме, растворяют остаток в 50 лгл хлористого метпленз. промывают органические слои водой, экстрагируют IBодные слои хлористым метнленом, сушат объединенные органичес кие слои над сернокислым магнием, фвльтруют, концентрируют досуха .и получают 23,9 г трго-изомера а-метоксикBipбонил-2 фталнмидометил-4-бензилоксикарбонил-5-метил - 2,3-лгидро-бН-1,3 тиазина.

К смеси 2,55 г бензилового эфира а-кетор-метиленмасляной ки)слоты и 10 м,г этанола при — 10 С прибавляют 3,16 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 1,4 м.г триэтиламина, доводят до комнатной температуры, упарпвают досуха, обрабатывают остаток хлористым метилсном, lnp) áàâëÿþò 20 мл воды, декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат органические слои над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют досуха, pBcTIBOpBIQT остаток в 20 м.г метанола,:пр иливают 0,5 мл 1 н. соляной кислоты, вносят затравку для кристаллизации, выдерживают 10 мин, отсасывают кристаллы, промывают,их метанолом, сушат и получают

2,61 г эритро-изомера а-метоксикарбокпл-2фталимидометил-4-бензилоксикарбонил — 5-метил-2,3-дивидро-бН-1,3-тиазина. П ри упаривании маточных растворов выделяют еще 770 мг эритро-изомера, т. пл. 138 С, растворяющегося в хлороформе, плохо растворяющегося в метаноле, этаноле и эфире и не растворяющегося в воде. Общий выход 3,38 г. Для анализа продукт растворяют B хло ристохг метилене и осаждают метанолом.

Вычислено, /о. С 61,80; Н 4,75; 1 6,01;

S 6,86.

Сг4Нг Кг0 $ (466,52) .

Найдено, /о. .С 61,5; Н 4,7; N 5,9; S 6,7.

К раствору 23,9 г смеси эритро- и трео-изомеро в а-метоксикарбонил-2-фтал имидометил4 - бензилоксикарбонил-5-метил-2,3 - дигидро6Н-1,3-тиазина в 250 лгл хлороформа прибавляют 50 мл метанола и 30 мл метанольного раствора гидраз)ингид рата, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночки, охлаждают лндом, фильтруют, концентрируют фильтрат досуха, перемешивают

1о мин остаток со 130 мл эфира, отсасывают, обрабатывают фильтрат активированным углем, выдерживают 15 мин, отсасывают, концентрируют досуха и получают 15,9 г смеси трео-,и эритро-изомеров а-метоксикарбонил-2ахгипометил4-бензилоксикарбонил-5 - метил2,3-дигидро-бН-1,3-тиазина.

15,9 г полученного вещества растворяют в

25 лл диоксана, прибавляют 10 м г воды, охлаждают, добавляют 12,5 мл 4 н, раствора гидроокиси лития, оставляют на 10 мин, приливают концентрированную соляную кислоту до рН 4, удаляют диоксан, прибавляют 80 мл эфира и 10 мл воды, перемешивают 2 час, от466662

18

5

65 сасывают, замешивают осадок с эфиром, затем с водой и опять с эфиром, сушат в вакууме при 45 С, растворяют остаток в 99 мл этано 13,,фильтруют, сушат осадок и получают

8.5 г а-карбокси-2-аминометил-4-бензилоксикар бои ил-5-метил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.

При упаривании маточного раствора получают еще 0,43 г продукта. Общий выход 8,93г.

Для анализа растворяют продукт в десяти обьемах этилацетата, содержащего 5О/о воды, и небольшом избытке триэтиламина, прибавляют уксусную, кислоту до рН 4, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиром, сушат и получают кристаллы кремового цвета, растворяющиеся в разбавленном водном растворе едкого натра, плохо растворяющиеся в этаноле и не растворяющиеся в воде и эфире, т. пл — 160 С (разл.).

Вычислено, о/о. С 53,78; Н 5,83; N 8,36;

S 9,57.

С „-Н ) Я\ 04 ) 0,7Н О (335,0) .

Найдено, j) .С 53,7; Н 5,6; N 8,5; S 9,1.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см — . 1701 (карбонил) и 1611.

УФ-спектр (этанол): 283 ммк, Е, ;" „=106, максимум.

Суспензию 3,224 г а-карбокси-2-аминометил-4-бензилоксикарбонил-5-метил-2,3-дигид ро-6Н-1,3-тиазина в 20 мл хлороформа охлаждают до 3 С, прибавляют раствор 5,6 мл триэтиламнна в 15 мл хлороформа и раствор

4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, перемешивают 1 час при 6 С, промывают органические слои 50 мл воды, содержащей

16 мл 1 н. соляной кислоты, и 30 мл воды, концентрируют досуха, обрабатывают остаток

100 мл эфира, фильтруют, упаривают досуха, растворяют остаток в 60 мл изопропилового эфира и 40 мл метанола, прибавляют 4 мл

10 / -ного водного раствора бикарбоната натрия и 16 мл воды, перемешивают, декантируют водный слой, экстрагируют его изопропиловым эфиром, отгоняют метанол из соединенных метанольно-водных слоев, подкисляют уксусной кислотой, отсасывают, промывают осадок водой, сушат и получают 2,06 г а-карбокси-2-тритиламинометил-4 - бензилоксикар бонил-5-метил-2,3-дигидро-6Н-1,3-тиазина.

Раствор 1,68 г полученного вещества в

168 мл нитрометана охлаждают до 0 С, приоавляют 0,66 г дициклогексилдиимида, перемешивают 30 мин, прибавляют 1,5 мл пиридина, оставляют на ночь при комнатной температуре, фильтруют, упаривают досуха в вакууме при 30 С, растворяют остаток в 30 мл эфира, фильтруют, упаривают досуха, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, перекристаллизовывают из метанола и получают 151 мг цис-изо15

Зо

45 мера, 167 мг смеси цис- и транс-изомеров и

77 мг транс