Способ получения производных бензо (в) тиофена

Способ получения производных бензо (в) тиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

РР ЕООЮ Ь L АИ

О м ™ И Е! 467523

СОюз Советских

Социалистических

Республик

N3QS»eXeн ия

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.05.73 (21) 1917607/23-4 (32) Приоритет 01.06.72 (31) 25698 (33) Велпкобрпта11ия

Опублпкова1;о 15.04.75. Бюллетень № !4

Лата опубликования описания 20.02.76.

15)) Ч. I(.1. С 071) 63,!22 (асударстаенный комнтет

Саеета Мнннстров СССР еп делам нзобретеае и открытий (53) У (К 547,735.07 (0S8.8) (72) Лвтор1,1

i 130() P 2TC il:111

Иностранцы

Марсель Декан и Этьен Ван Дюрм (Бельгия) Иностранная фирма

«Лабаз С. А.» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗО(В)ТИОФЕНА

R,!

СН ГООК, 20

0 -(.11 (;0() I 1, 1 де

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных бензо(в)тиофена общей формулы 1 где Ri — водород, диалкиламино .1кильная группа или алкильньш радикал, причем ка>кдый алкил — прямой или разветвленный, содер>кащий 1 — 4 атомов углерода;

Ве — фтор, хлор, бром или метоксигруппа, или их солей, обладающих физической актпт,но;тbio.

Известен способ получения производных бензо(в) тиофе уксуспой кислоты общей форМУЛ 1>1

К, где Ri — водород илп низший алкил с числом атомов углерода не более 4, а

W — фенилбсо1зо(в) тиофен-3-, 7-фспилбензо(в)тпофеп-3- и т. д., заключающийся в том, что соединение общей формулы A (.i-) —, где Y — пиано-, алкоксикарбонил-, арилокспкарбонил-, аралкоксикарбонил- и т. д., подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей форlo мулы 1, которые обладают ценными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1, где Ri — водород, заключается в том, что ацетильное производное бепзо(в) тиофена общей формулы 11 где R — имеет указанные значения, подверга1от взаимодействию с серой и первичным или

25 вторичным амином, предпочтительно метиламином или морфолином; образующийся при этом тиоамид гидролизуют и полученную бензо (в) тиенилуксусную кислоту общей формулы 1 выделяют в свободном виде нли переводят в соль аммония или щелочного металла при

467520

l0

65 взаимодействии с соответствующим основалисм. Соединения оощей формулы I, где Рх! не является водородом, получают взаимо сейст вием соответствующей бензо (в) тиепилуксуспой кис,1оты илп ее хлорянгидрида со спиртом общей формулы III

Я: — ОН, где 1с;! — диалкиламипоалкильняя группа или алкильный радикал, причем кансдый алкил— прямой или разветвленный, содержащий 1 — 4 атомов углерода, с последу1ощим выделе!11!Ох! целевого продукта в свободном виде или в виде соли при взаимодействии с органической илн пеорга1111ческой кислотой.

) I р и ы е р 1. (5-хлор-3-метил-бепзо (в) тиен2-иг1) -уксусная кислота я) 2-ацетил-5-хлор-3-метил-бепзо (в) -тиофен.

660 г (3,62 моля) 5-хлор-3-метил-бепзо- (в)тиофепа и 285 г (3,62 м) ацетилхло)зида помещают в 4,5 л сухого бензола. Смесь охлажда1с11 lo 0 С и выдерживают при этой температуре Io теx пор, пока пе !1рибавят по каплям

943 г р!!с Гворя тетрахлорида олова в 1,5 л сухого б-I!30.1 I. До копия этой операции раствор п«реыепп1ва!от в течение 1 ч при 0 С, а затем в течение посс!еду1ощих 24 ч при комнатной теы1!ературе. Во время Охлаждения образовавшийся коыплекс разлагают 5%-ным раствором соляной кислоты. Орга1!ическую фазу промывают водой, затем раствором бикарооната натрия и снова водой. После сушки над безводным су,п фатом натрия отгоняют бензол, после чего идет быстрая кристаллизация образовавшегося в результате осадка.

После кристаллизации из абсолютного этапола полу Гяют 637,7 г чистого 2-ацетил-5х Iop-3-метилбеllo(B) -тиофепа, плавящегося при 1)3 — 115 С, что составляет 78% теоретиЧЕСКОГО ВЬ1ХОД11. б) (5- хлор-3-метил-бецзо(в) rile!I-2-ил)-уксус!

11111 К!!СЛ01;!

Смесь 637,7 г (2,83 моля) 2-ацетил-5-.хлор3-ыетилбепзо (в) -тиофена, 136 г (4,25 моля) серы н 370 r (4,25 моля) морфолина нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения добавляют 6 л 5%-ного раствора соляной кислоты. Реакционную массу интенсивно переыешива1от до тех пор, пока не диспергнруется твердая масса на дне колбы. (5 - Хлор-3-метил-бензо (в) -гиен-2-ил) — ацетилтиоморфолид фильтруют, промывают, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Таким образом получают 692,2 г вещества, плавящегося при 174 С, с выходом порядка 74%.

Полученные этим способом 692,3 г (2,12 моля) тиоыорфолида кипятят в мягких условиях в течение 6 ч в растворе 350 r (8,75 моля) гидроокиси натрия в 3150 мл этанола и 350 мл воды. Большую часть этаноля отгоняют, после чего добавляют количество воды, требуемое для обеспечения полного растворения натриевой соли кислоты. Полученный в результате раствор подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты, что вызывает осаждепие (5-хлор-3-метил-бензо (в) -тиен-24 ил)-уксусной кислоты. Полученный таким ооразом продукт фильтруют, промывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси бензола с этацолом. В результате получают 359,4 г кислоты, плавящейся при 178 Ñ, с выходом 70%.

Пример 2. Этил- (5-хлор-3-метилбензо (в)тиен-2-ил) -ацетат

Смесь, состоящую из 25 r (0,10 моля) (5хлор-3-метилбензо (в) -тиен-2-ил) -уксусной кпс;IoTbI, полученной способом, описанным в примере 1, 500 мл абсолютного этанола и

2 мл серной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Большую часть этацола отгоняют и раствор охлаждают. Дооавляют ледяную воду и раствор экстрагируют эфиром, дважды п ромывают ра!створом оНкарбоната натрия и наконец водой. Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия, а эфир выпаривают. Полученный маслообразпый остаток перегоняют с образованием 18 5 г требуемого продукта, кипящего при 132—

136 С при 0,01 ым рт. ст., с выходом порядка

66%. Продукт затвердевает и имеет т. пл, 47 — 49 С.

Пример 3. Этил-(5-хлор-3-метил - бензо (в) -тиеп-2-ил) ацетат

Смесь, содержащую 25 r (0,10 моля) (5хлор-3-метилбензо (в) -тиен-2-ил) -уксусной кислоты, 100 мл тионилх; орида и 200 мл гексапа кипятят с обрати!>1м холодильником в тече не 2 ч. Зятем гексан вместе с избытком тионил хлорида отгоняют. Полученный в результате сырой хлорид кислоты помещают в

300 мл абсолютного этанола. Раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего его переливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают эфир. Полученный масляный остаток перегоняют с образованием 26,8 г желаемого продуктая, кипящего при 33 — 140 С при 0,01 м м рт. ст., с выходом 96%. Продукт затвердевает и имеет т. пл. 47 — 49 С.

По методикам, описанным выше, при использовании соответствующих исходных соединений получают следующие вещества общей формулы I: метил- (5-хлор-3-метилбензо (в) -тиен-2-ил)ацетат, т. пл. 77 С; (5-бром-3-метилбензо (в) -тиен-2-ил) -уксусная кислота, т. пл. 185 — 187 С (из бензола); (5-фтор-3-метил-бензо (в) -тиен-2-ил) -уксусная кислота, т. пл. 166 — 167 С (из бензола); (5-ыетокси-3-метилбензо (в) -тиен-2-ил) -уксусная кислота, т. пл. 125 †1 С (из бензол/гексапа) .

П р и ы е р 4, Диметиламиноэтил- (5-хлор-3метилбензо (в) -тиен-2- ил)-ацетат и его гидрохлорид

Смесь, содержащую 10 r (0,04 моля) (5хлор-3-метилбензо (в) -тиен-2-ил) -уксусной кислоты, 40 мл тионилхлорида и 80 мл гексана, нагревают с обратным холодильником 2 ч, 10 (11-.

Й

10111

15 сн

С11„— 1 00 8, Составитель Т. Титова

Техред Е. Подурушнна

Корректор Л. Брахнина

Редактор Л. Емельянов

Заказ 4257 Изд. М 1344 Тираж 529 Подписное

UHHIIHH Государствениого комитета Совета Ми)шстров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Об)л. тии. Костромского управления издательств, полигр))11ии) It к tll."otîé торговли

11:)дукцио)нный ф;)зовращатель, содержа1осле чего отгоняют гексап и избыток тиопилхлорида. Полученный таким образом сырой .<лорид кислоты растворяют в 50 it 1 хлороформа и 25 мл оезводпого эс))ира. Полученный

В 1)3 Iii t 1> 1 <11ге Растt)oi) пРи1<сп1ыв»1от к РВОТВо ру 37 г (0,041 ito..1я) 2-дпметнламиноэта)юл» в 50 мл хлороформа и 25 мл безводного эфир», поддер)кивая тем пер атуру 25 С. После окончания 011hlò» полученньш раствор перемешивают 12 ч прп 25 С, экстрягиру)от 100 мл 5 -ного раствора соляной кислоты, подщелачив)от и сложный эфир экстрагируют серным эфиром. Полученный рал вор сушат над безводным сульфатом натрия, а эфир оТгоняют, Маслообразный остаток перегоняют с образованием 5,4 г целевого соединения, кипящего при 160 — 165 С при 0,01 мм рт. ст., с выходом 37 о

Затем полученное вещество растворяют в безводном эфире и добавляют раствор соляной кислоты. Полученный осадок фильтру)от и перекрисгаллпзовывают из смеси абсолютного этапола и безводного эфира, с образованием 4,2 г соответствующего гидрохлорида, n;I»вящегося при 166 С.

При использовании спосооа, описанного в предыдущем примере, и соответству)ощнх исходных реаген I o)3, получают диметиламино-ипропил- (5-хлор-3-ме гилбензо (в) -тиен-2-пл1яцетат гпдрохлорид, т. пл. 141 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производны х бензо (в) тиофена общей формулы 1

67520 щий входную и выходные обмотки, в цепь когде Rt — водород, диалкилампноа.ткильная гру)п)я плп алкильный радикал, причем каж,IhIII а,)к)11 — прямой илп разветвленный, содержит 1--4 атомов углерода, 5 Рз фтор, хлор, бром и In метокспгруп1IH. H.IH Hx солей, отличп)ои1ийся тем, что ацетильпое производное бен".î (в) -тиофена об1t;oi формулы II где R имеет указанные значения, подвергают

1)за)1модсйствию с серой и первичным пли вторичным амином при нагревании и ооразую20 щпйся при этом тиоамид гидролизуют и полученный продукт выделяют или в свободном виде, илн в виде соли, или в виде кислоты, плп хлорапгидридя обрабатывают спиртом об)цей форму, Ihl III

Ш, где RI — - дпалкиляминоалкп Ihll»B группа или

»лкпльпый радикал. причем каждый алкил— прямой илп разветвленный, содержащий 1 — 4 атомов углерода. с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Спосоо 110 и. 1, отла1аюиийся тем, что в качестве первич)юго или вторичного амина используют метил»ми или морфолин.