Способ получения циклопептидов

Способ получения циклопептидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 467.899

К АВТОе СМОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт.- свид-ву— (22) Заявлено 08.05.73. (21) 1922246/23-4 (51) М. Кл. С 07с 103!52 с присоединением заявки №вЂ” (32) Приоритет

Опубликовано 25. 04.75 Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 14.Î5.75

Гасударственный намнтет

CDBsT& Мнннстрав СССР па делам нзааретеннй н аткрытнй (5З) У ДК 547- 964. 4. 07

1000.01 (72) Авторы изобретения

1 . П. Власов и В. Н. Лашков

Институт высокомолекулярных соединений AH СССР (71) Заявитель (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11ИКЛОПЕПТИДОВ

) Изобретение относится.к усовершенствованию способа получения циклических пептидов.

Известен способ получения циклопептидов, заключающийся в том, что Я -бензил- 6 оксикарбонилпептид обрабатывают реактивом

;Ву-дварда и с полученной изоксазолиевой соли Щ -бензилоксикарбонилпептида снимают Я -бензилоксикарбонильную защиту каталитическим гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора с последующей циклизацией полученной изоксазолиевой соли соответствующего пептида и выделением целевого продукта известным способом. 15

Такой способ характеризуется трудностью получения изоксаэолиевых солей /1/-бензилоксикарбонилпептидов и возможностью рацемизапии С-концевой аминокислоты 20 в процессе получения изоксазоливой соли

g --защшпенного пептида.

Эти недостатки устраняются использованиел в процессе активации карбоксильной группы соответствующего пептида пента- 25

2 хлорфениловых или о-бензилоксифениловых эфиров.

Сущность предложенного способа пол чения циклопептидов заключается в том, что с пентахлорфенилового или о-бензилоксифенилового эфира соответствующего

Я -бензилоксикарбонилпептида удаляют

N -бензилоксикарбоиильную защиту путем каталитического гидрогенолиза в присутствии палладиевого катализатора с последующей циклизацией полученного активированного эфира соответствующего пептида.и выделением целевого продукта известным способом.

Использование пентахлорфениловых или о-бензилоксифениловых эфиров позволяет избежать рацемизации С-концевой аминокис лоты при циклизации.

Получение активированной С-концевой кислоты осуществляется на стадии карбобенэоксил инокислоты, что не дает рацемизации.

Предложенный способ может найти широкое применение в синтезе физиологически активных циклопептидов. !

467899,: тона актиномицина 9 циклизацией между пролином и саркозином при использовании о-бензилоксифенилового эфира.

К раствору 394 мг (0,431 ммоль) о-бензилоксифенилового эфира N -трет-буi. . тилоксикарбонил-О-карбобензоксисаркозил(. -метилвалил- I -треонил-Д-валилL -пролина в 320 мл тетрагидрофурана добавляют 0,2 мл уксусной кислоты и 1 г

1О палладиевой черни. Смесь гидрируют 10 час при комнатной температуре и оставля-: ют на ночь. Продукт выделяют аналогично примеру 1. Получают 247 мг светло-желтого масла, которое растворяют в минималь15 ном количестве метанола и хроматографируют на колонне с сефадексом 1 H-20 (ко лонка 2 х 95 см, элюант - метанол, ско,рость элюирования 45 мл/час, объем фракций 3,8 мл). Фракция 150 198 мл упа20 ривают в вакууме. Выход 169 мг (68%): .. 32

Щ 48+4 (с 1, Меон); н 0,72

9, (этилацетат-петролейный эфир = 8:2); ИК . спектр, элементарный анализ и электрофо рез гидролизата идентичны характеристикам, полученным для продукта, синтезированного с помощью пентахлорфениловых эфиров (циклизация между Д 0 и SQt ), а также для лактона,,полученного циклизацией между Q-! валином, и 1, -пролином.

Пример 1.. Синтез пентапептидlit)cToHB актиномицина Д, Синтез N -трет;-бутилоксикарбонил- -треонил-Д-валил- L -пролилсаркозил- g-метилвалин лактона.

BOC-Т

К раствору 190 MI (0,193 ммоль) пентахлорфенилового эфира O- (И -карбобензоксисаркозил- Q -метилвалил)- Я -трет;

-бутилоксикарбонил- L, -треонил-Ц-валилД «дролина в 230 мл тетрагидрофурана добавляют 0,1 мл уксусной кислоты и 0,8г папладиевой черни. Смесь гидрируют 6 час при комнатной температуре и оставляют на ночь. Катализатор отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, объединенные фильтраты испаряют в вакууме, остаток ра- створяют в 50 мл этилацетата и промывают последовательно насыщенным раствором хлористого натрия, 1 н. раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната, натрия, насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. Этилацетат"! ! испаряют в вакууме, остаток (108 мг свет- ло-желтого масла) растворяют в метаноле и хроматографируют на колонке с сефадексом LH-20. (Колонка 2 х 95 см элю7

ik!IT - метанол, скорость,элюирования

50 мл/час, объем фракций 4 мл), фракции

145-182 мл испаряют в вакууме. Выход

31 мг (72%), Ь) 48,0 + 4,0 (с 1, СН ОН).

35 Предмет изобретения

Составитель A.Ôîêèíà

Редактор 1 .3агребельнайехред Н.д «пеева Kopp« rорь : НЛебедева

Тираж Подписное

Иад. № б5

Заказ / -О

111тИ1зПИ l îñóäàðñòâåííîãî комитета Совета Министров ССС1 ио делам изобретений и открьпий

Москва, 113035, Рауьнскал наб., 4

Предприятие «1 1атен r>, Москва, l -59, Бе1и:ж кои< к а я иаб., 24

Способ получения циклопептидов взаимоН 0 .действием И - защищенных и активированI (28 47 5 8 ных по С-концу g -бензилоксикарбонилВ« 581) 4п. пептидов, удалением защитных групп гидНайдено, %: С 57,45; Н 8,17: И 12,92.. рогенолизом в присутствии палладиевого

ИКС (КВч) трифторацетата пентапентид- I катализатора с последующей циклизацией ь лактона после снятия BOC защиты действи- образующегося продукта, о т л и ч а юем трифторуксусной кислоты УС-О 1720 UI и и с я тем, что, с целью упрощения

1 нм, 1650 нм, Д С-О-С (сложноэфир- 4Ь процесса, в качестве активирующей г рупная) 1185 нм. пы используют пентахлорфенильный или

П р и и е р 2. Синтез пентапептидлак-,, о-бензилоксифенильный радикал..