Способ получения 6-аза-3н-1,4-бензодиазепинов

Способ получения 6-аза-3н-1,4-бензодиазепинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социапистимесюа

Республик .. (((>) 468423

К ПАТИВТУ (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.12.72(21) 1855103/23-4

Ф (32) ПРиоРитет 09.12.71 (31) A 10604/71 (33) Австрия

Опубликовано 25.04.75- Бюллетень № (И) М. Щл. С 07453/06

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР во делам нзворетеиий и открытий (53) УДф(547,892 (688.8) Дата опубликования описания 10.06.75 (72) Авторы Иностранцы изобРЕтЕниЯ Вальтер фон Бебенбур и )(ериберт Офферманнс (ФРГ)

Иностранная фирма

Дегусса» (ФРР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-ЗН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

Изобретение относится к способу полу(чения новых производных 6-аза-ЗН-1,4-бензодиазепинов, обладающих цельными фар-!

: макологическими свойствами. Основанный на применении ряда известных реакций (на- б пример, ацелирование аминов хлорангидри:дами кислот, конденсация аминосоединений i с кетонами, айкилирование аминов и т. д.) предлагаемый способ позволяет получать

;новые производные диаэепина, обладающие 1Î

;.лучшими свойствами, чем структурные аналоги подобного действия.

Описывается получение соединений общей формулы Я е, Ц ыь

2 где Я - атом галогена;

R и 83 одинаковые, различные и » чают водород, галоген, трифторметильвую, нитро-, нитрильную, окси-, нйзкомолекуляо„ную алкильную или - ниэкомолекулярную алкокси группу „٠— атом водорода, оксигруппа, ацилированная алифатическими моно- или ди -карбоновыми кислотами с 2 -. 6: атомами углерода оксигруппа, ннзкомолекулярная алкокси-, ниэкомолекулярная . алкильная, бензильная, низкомолекулярная, алифатическая ацильная, карбокси- или низкомолекулярная карбалкоксигруппа; - атом азота или группа О;

Я вЂ” атом водорода, низкомолекулярная, алкильная группа, замешенная циклоалкнльным остатком с 3 — 6 атомами углерода, ниэкомолекулярная алкенильная группа, циклоалкильнвя группа с 3 - 6 атомами угле.рода, низкомолекулярная оксиалкильная, бен-зильная группа, алифатическая ацильная группа с 2 - 6 атомами углерода или аминоалкильная группа с 2 — 7 атомами угле.468423 . 3 рода, которая может быть замещена цо азоту одной или двумя алкильными группами, причем две алкильные группы вместе с атомом азота могут также образовывать 5 -7-членное гетероциклическое кольцо, которое 5 .может содержать еше один гетероатом азо- та или кислорода;

А — атом кислорода или серы или груп- . па — NR, — NOR, - КН вЂ”,NHR или два

5 5 5

ay mme формуле 4, или же полученные со; единения ацилируют алифатическими кислотами или производными кислот с 2 - 6 атомами углерода в полржени@ 1,2 или 3;

Конденсацию $ и JJJ осуществляют в полярных растворителях при 0 -200 С, пред, почтительно при 20 - 150 С. Часто амино,группа соединений формулы П в положении

: 3 или аминогруппа соединений формулы Щ . содер)кит защитную группировку, наличие которой может быть необходимым уже на стадин приготовления исходных соединений.

) Во многих случаях снятие такой защит) ной группировки происходит уже на стадии

; циклизации.

Конденсацию Ц и Щ можно осуществлять, ;выделяя предварительно промежуточное соединение атома водорода, или их солей.

Соединения общей формулы получают „конденсацией соединений формулы

Ч7 (Б) 20 где Й1, Я2, Цз, К, имеют у азанны9 значения, М(— либо атом кислорода, либо группа — ЙН или КОН, в присутствии связующего кислоту сред ства с соединением общей формулы и

8,— с- с а,----x цц где Я имеет указанное зйачение;

А — атом кислорода или атом серы,или два атома водорода или группа — Цу — гидроксигруппа, атом галогена, низкомолекулярная алкрксигруппа,м ркапто.группа, низкомолекулярная алкилмеркаптогруппа, аминогруппа или низкомолекулярная алкиламиногруппа; структурный элемент

-С(-А) Я может быть также нитрильной группой;

Х - аминогруппа или атом галогена.

Причем, если в формуле и W означает атом кислорода, а в формуле Щ Х соответствует атому галогена, то койфенсйрию ведут в присутствии аммиака или его производного.

Иногда в соединении формулы один

:или несколько символов R>, й,, А и Я превращают в другие значения, соответсткоторое циклируют далее очищенным или

° : неочищенным в соединение формулы 1.Может быть, чго при циклизации образуется соединение, соответствующее формуле

Eg

1 -аК-ыаь (7) 40) В этом случае требуется последующая ,обработка в щелочной среде с тем, чтобы

)получить соединение формулы 1

Исходные соединения формулы 11 получв

)ют из производных фенилуксусной кислоты 4ормулы У1 или Vll .

468423 7. ,ремешивают еще 20 мин, затем отсасываjiov. Натриевую соль растворяют в 1 л во-, ды, смешивают с разбавленной уксусной

:кислотой до изменения окраски. Образую щийся 2-(й -цианобензил)-3-нитро-6-хлорпиридин выкристаллизовывается чистым, Т, пл 165 С; выход 146 r, Смесь 200 r 2-(И -цианобензил)-3-ни .тро-6-хлорпиридина; 600 мл ацетона и

160 мл 30%-ного раствора перекиси водоо рода при перемешивании при 35 — 40 С, по каплям смешивают с концентрированным раствором гидроокиси калия (из 75 r КОН и 50 мл воды). Прикапывают так быстро, что не происходит изменение цвета. После изменения цвета, которое указывает на окончание реакции, реакционную смесь охлаждают и декантируют раствор с кристаллического вещества. Этим веществом, ко- ) личество которого может колебаться между 30 и 40 г, является 2-бензоил-3-ния- ро-б-хлорпиридин, который очищают парр.—.. кристаллизацией из метанола. Т. нл. 106 С.

Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой, после чего выпадает 2-бензоил: -3-нитро-6-оксипи идин в количестве 120 ; 140 r т.. пл. 211 С.

Гидроксисоединение путем хлорирования переводят в 2-бензоил-3-нитро-6-хлорпи ридин. Для этого 190 r 2-бензоил-3-нитро — 6-оксипиридина перемешивают с 200 мл треххлористого. фосфора, 500 мл оксихлооида фосфора и 190 г пятихлористого -о фосфора в течение 4 час..при 72 С. Затем, галогениды фосфора упаривают в вакууме ,:на роторном испарителе, остаток забирают

:;в 1 л хлороформа, промывают ледяной во;дой, 2 раза разбавленным раствором едкого натра и 2 раза водой. Органический, раствор высушивают, упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают о из метанола. Выход 145 г, т. пл. 106 С.

110 г 2-бензоил-3-нитро-6-хлорпиридина каталитически гидрируют в 500 мл о диоксана при 60 атм и 20 С над 30 r никеля Ренея. Отфильтрованный раствор концентрируют в вакууме охлаждают до о

5 С, 2-бензоил-.З-амино-б-хлорпиридин отсасывают и перекристаллизовывают из о этанола. Выход 78 г; т, пл. 159 С.

Пример 2. 5-фенил-6-аза-7 хлор-1,2-ди гидро-3 Н-1,4-бензодиазепи—, нон-2 °

15 мл бромацетилхлорида перемешивают 2 часа при комнатной температуре с

, 33 г 2-бензоил-3-амино-6-хлорпиридина в 200:мл:диоксана в присутствии 11,5 г пиридина. Отсасыва от, промывают эфиром и затем 25 г.промежуточного продукта растворяют в 900 мл 12%-ного метанольного раствора аммиака и оставляют стоять ., в течение ночи. Раствор упаривают в ваку .уме досуха, остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор промывают водой. Вы. ! сушенный раствор подкисляют 6 н. соляI у ной кислотой и смешивают с бензолом до

; помутнения. Выкристаллизовавшуюся НС11соль через 2 часа отсасывают, растворя ют в метаноле и с помощью аммиака получают основание, которое выкристаллизо, )g вывается при добавлении воды. Выход .10 г; т. пл. 198 — 200 С.

Пример 3. 5-фенил-6-аза-7: хлор-1, 2-ди гидро-3Н-1,4-бензодиазепинон-2-4-оксиц.

2О

2-оксиминобензоил-3-амино-6-хлорпи.ридин (сырой продукт), полученный из . 46 г 2-бензоил-З-амино-б-хлорпиридина, 70 г гидроксиламингидрохлорида, растворяют в 400 мл ледяной уксусной кислоты 25 и добавляют 32 мл хлорацетилхлорида.

Смесь оставляют стоять 2 дня, затемпро пускают хлористый водород до насыщения и оставляют стоять еще 3 дня. Раствор

ЗО выпаривают в вакууме, остаток забирают в метиленхлорид и органический раствор промывают водой и холодным раствором соды. Высушивают, концентрируют до 150 мл и добавляют петролейный, эфир о

36,, (4Q — 70 С) до помутнения, Спустя 2 часа отсасывают выделившиеся кристаллы

5-аза-6-хлор-2-хлорметил-4-фени лхиназолин-3-оксида (выход 23 г, т, пл.

146 С), 6,5 r этого вещества добавляют к смеси 8 r гидроокиси натрия, 20мл воды и 100 мл этанола при комнатной температуре.

После перемешивания в течение одно

;го часа раствор разбавляют водой и подкисляют соляной кислотой. Р ыкристалли-! ,зовавшееся соединение отсасывают и ne-.

l рекристаллизовывают из этанола. Выход 4,5 г; т. пл. 21 5 С.

К

50 Приготовление исходного соединения, ;:Смесь 46. r 2-бензоил-3-амино-6-хлор пиридина, 100 мл пиридина и 400 мл

;.этанола кипятят в течение 6 час при пе ремешивании. Растворители упаривают в

® вакуум; продукт реакции выделяется в виде сиропа. Он непосредственно перера,:батывается далее.

468;433,9.

Пример 4. 3-Метил-5-фенил< 6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2.

Смесь из 26 г 2-бензоилЗ-аминоб-хлорппридина,- 28 г бензилоксикарбонил- „, I, -аланина, 28 г пятихлористого

,фосфора и 0 мл эфира перемешивают

1 час при комнатной температуре. Затем упаривают досуха и сиропообразный остаток (50 r) обрабатывают раствором 70 г НВр, : в 20 мл ледяной уксусной кислоты, как

1указано в примере 1, Продукт, выпадающий

I иэ аммиачного раствора, частично циклиэо1 ! ван и циклизуется до конца путем 3 — 4I ,!час перемешивания в 200 мл кипящего то1 луола в присутствии 3 мл пиридина, Искомое соединение выкристаллизовывается из толуольного раствора и перекристаллизовыо вается. Выход 26 r; т. пл. 182 С, ...20

Пример 5, 3-Изопропил-5-фенил6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2.

Смесь из 26 r 2-бензоил-3-амино-6хлорпиридина, 30 г бензицоксикарбонилД„, (, -аланина, 26 г пятихлористогофосфора и 400 мл эфира перемешивают 1 час при комнатной температуре, Затем упарива» ют досуха и сиропообразный остаток (40г) обрабатывают раствором 50 r HBX в ЗО

160 мл ледяной уксусной кислоты аналогично примеру 1.

Из аммиачного раствора выпадает си ропообразное основание, которое, согласно данным ТСХ, частично состоит, из нециклизоваййого соединения. Это основание затем циклизуется путем 3-час перемешивания в 200 мл кипящего толуола в присутствии 3 мл пиридина. Искомое соединение выкристаллизовывают из толуольного рас- 0 твора и перекристаллиэовывают из смеси бензол-бензин. Выход 14 г; т. пл, 225226 С.

Пример 8. 5-(2,5-,0ихлорфенил)ЙО

,, Я-аза-7-хлор-1,2-mrragpo-ЗН-1,4-бенэо диазепинон-2.

Смесь из 1 О г 2-(2,5-дихлорбензоил), 3-амино-б-хлорпиридина, 70 мл сухого . диоксана, 10 г бензилоксикарбонилглицинв, и 10 г пятихлористого фосфора перемеши- вают 2 час при комнатной температуре.

Затем растворитель удаляют в вакууме и

)остаток (14 r) обрабатывают далее как

Пример 6. 5-(о-Хлорфенил)- б-аза-7-хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенэодиазепинон-2.

К смеси из 34 г 2-о-хлорбензоил-3амино-б-хлорпиридина, 27 г бензилоксикарбонилглицина и 300 мл диоксана при перемешивании добавляют порциями 27 r пятихлористого фосфора. Температура поо вышается от 27 до 37 . Перемешивают далее 1 час и затем постепенно добавляют 800 мл петролейного эфцра. После внесения затравки выкристаллизовывается

50 г промежуточного соединения. 20 г этого соединения обрабатывают далее как в примере 1 Продукт выпадающий из аммиачного раствора, содержит еще больЪ шое количество нециклиэованного соединения и циклизуется путем 3-час перемешивания в 200 мл кипящего толкла с 3 мл пиридина. Чистое соединение выкристаллизовывается из толуольного @@створа. Выход 10 г; т. пл. 201 С, Пример 7, 5-(о-Хлорфенил)6-аза-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН-1,4-бензо1, диазепинон-2-4-оксид.

Примерно 70 r 2-(о-хлорбенэоилокси,мино)-3-амико-6-хлорпиридина (сырой про дукт) растворяют в 400 мл 99%-ной ледяной уксусной кислоты и добавляют 46 мл

:хлорацетилхлорида. Затем пропускают ток :НС, пуичем постепенно выкристаллизовы вается 2-(о-хлорбенэоилоксимино)-3-хлорацетиламино-6-хлорпиридин (выход 53 г, т. пл. 134 — 138 С). 36 r этого соеди:нения растворяют в 150 мл 70%-ного эта.нола и при перемешивании и охлаждении с

;:помощью ледяной бани добавляют 40 г

;500%-ного КОН. Оставляют реагировать, на 30 мин при 20оС, Прозрачный раствор "подкисляют уксусной кислотой и смешива ют с 100 мл Н О, Кристаллический осадок белого цвета ." отсасывают, промыва„ют изопропанолом н перекристаллиэовыва ют иэ смеси диоксан-бензин; Выход 14 г; р. пл. 241 — 243 С, о

Исходное соединение получают следуюI щим образом.

Смесь из 70 г 2-(о-хлорбензоил)-3 амино-б-хлорпиридина, 30 г гидроксила мин-гидрохлорида и 200 мл пиридина перемешивают 20 час при комнатной температуре. Добавляют еще 30 г гидроксиламин-НС и перемешивают 20 час. Затем пиридин угоняют на роторном испарителе, остаток забирают в 200 мл хлороформа и этот раствор промывают несколько раэ водой, а затем высушивают. Вещество выкристаллизовывается частично из осушенного раствора.

-11 описано в примере 6. Выход 8 г; т. пл.

: 240 С.

П р и м е.р...Э,й- .1-Метил-5-(О-фторфенил)-6-аза -.7 хлор-1;2 дигидро-ЗН-1,4бензодиазепинон- 2.

Смесь из 25 г 2-о-фтарбенкзоил-3 - Яметиламино-б-хлорпиридина,;.ЗО г. бензилоксикарбонилглицина, 100 мл диоксана и

30 г пятихлористого фосфора перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем растворикель удаляют в вакууме и остаток (61 г) порциями добавляют к 500 мл 40%-ного HB1 в ледяной:.уксусной кислоте и перемешивают далее .в течение 1 час

Затем реакционный раствор смешивают с

1,5 л эфира, аморфный осадок отфильтровывают и нагревают при интенсивном перемешивании до кипения с 500 мл толуола и 100 мл пирндина в течение 4 час с в доотделителем. После этого реакционную смесь отфильтровывают, а раствор упаривают на роторном испарителе досуха, Остаток перекристаллизовывают из этанола.

Выход 22 г; т. пл, 139 С.

Пример 10. 5-(О-фторфенил)б-аза-7-хлор-1, 2-ди гидро-3 Н-1,4-бензодиазепинон-2.

Смесь лз 35 г 2-о-фторбензоил-3-ами-i но-б-хлорпиридина, 33 г бензилоксикарбо-. нилглицина, 500 мл эфира и 33 r пятихло4 ристого фосфора перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток (55 г) обрабатывают далее аналогично методу, описанному в примере 6. Полученный про дукт перекристаллизовывают изб-пропанола, Выход продукте 28 г; т. пл. 1 95

196 С.

Н р и м е р 11, 3-Бензил-5-фенилб-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2. !

Смесь из 35 г, t -карбобензоксифенилаланина, 400 мл эфира и 26 r пяти;хлористого фосфора перемешивают 20 мин. К раствору добавляют 26 r 2-бензоил3-емино-6-хлорпиридина и перемешивают

: час при комнатной температуре. Промежуточный продукт отсасывают и после высушивания (45 г) аналогично методу, описысанному в примере 6, перемешивают с

280 мл 40"о-ного НВР в ледяной уксусной кислоте и аналотично обрабатывают далее.

Выход продукта 28,4 г; т, пл, 234Ъ.

П р и и е р 12. 3-Окси-5-(вр-хлорфенил! -6-аза-7-хлор-1 й2-дигидро-ЗН3,4-бензодиазе|п1нон-2. ха

300 г 30 /-ного КОН добавляют при

О

15 С к раствору 110 r 1-ацетил-3ацетокси-5- (о-хлорфенил)-6-аза-7-хпорЗН-1,4-бензодйазепинона-2,в 4ОО .мл 7

5 . этанола. Перемешивают 30 мяв Йрй коМ, : натной температуре.. цррзроачщяй. раствор : после доб влед йя уксусной:кислоты до

"рН..5 смефивщат, с 250.мл Н О, Выде, аиащайсата;аморф щй, осадок от@аатроаыщ . веют, Фильтрат смешйвают с 1,5 л Н О. и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают и концентрируют. Остаток дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта 23 г; т. пл. 200щ 202 С.

Пример 13. 5-4>енил-6-аза-7 хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2.

2О

3 r 5-фенил-6-аза-7-хлор-1 2-дигида ро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-4-оксида гид-. рируют в 150 мл метанола при нормальном давлении и комнатной температуре над 5 r никеля Ренея. Теоретический объем водорода поглощается через 90 мин, : Отфильтрованный раствор выпаривают:в ва, кууме досуха, остаток перекристаллизовыва . ют из этанола.Выход продукта 2г;т.пл.19ЯЧ

Пример 14. 1-Ацетил-а-ацетокси-5-(Q --хлорфенил)-6-аза-7-хлорЗО :1,2 дигидро — ЗН-1,4-бензодиазепинон-2.

Смесь из 23 г 5-(Q -хлорфенил)-6 аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензоди- ., азепинон-2-оксида и 120 мл ацетангид, рида кипятят 30 мин. Затем выливают в 700 мл ледяной воды. Выкристаллизовав; шееся вещество перекристаллизовывают ...из метанола. Выход продукта 15 г; .т. пл, 203 — 207 С, 46; (Пример 15. 3-Гидрокси-5-фенил! 6-аза-.7-хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4 бензо,диазепинон-2, Нагреванием 24 г 5-фенил-6-азе-7:. хлор-1,2--дигйдро-3Н-1,4-бензодиазепинон

-2,4-оксида с 160 мл ацетангидрида

45 (30 мин на водяной бане) получают смесь ь из 1-ацетил-3-BQBTQKcH-5-фенил-6-аза7-хлор-1,2 дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2 и 3-ацетокси-5- енил-6-аза7-хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4-6ензодиазепинона-2. От этих соединений от цепляется ацетильная группа при обработке водно-этанольным раствором КОН при 15 С.

После подкисления иразбавления водой

55 экстрагируют хлороформом и остаток пос, ле упаривания хлороформа дважды перекристаллизовывают из этанола, Выход продукта 11 г; т. пл. 3 52 — 155 С,, 468423.13

Пример 16. 1-Метил-5-фенил, 6-аза-7-хлор-1,2-дигйдро- -ЗН -1,4-6епзо: ;диазепинон-2.

К 20 г 5-фенил-б-ааа-7-.хлор- .1,2-ди . гидро-3Н-1,4-6ензодиазенинона — 2 в

; 120 мл сухого диметилформамида добав .ляют порциями в атмосфере азота 2,5 r гидрида натрия (80% в вазелиновом мас-! ае). Температуря поддерживают 25 С.

I Через час прикапывают 15 г йодистого

r метила, затем продолжают перемешивание о о

1 час при 30 С и 1 час при 40 С. После

,стояния в течение ночи растворитель вы1паривают в вакууме, остаток забирают в

-,.метиленхлорид, промывают несколько раз

; водой и один раз разбавленной соляной .;:кислотой, высушивают над сульфатом нат;рия и концентрируют. Остаток перекристаллизоцывают из смеси бензрл-бензин, Выход продукта 11 г; т. пл. 154 С, !

Пример 17. 1-Аллил-5-фенил1 6-аза-7-хлор-l, 2-дигидро-3Н-1,4-бензо, диазепп ион-.2.

Соединение получают аналогично примеру 17 при применении 20 r 5-фенил-6аза — 7-хлор-1,2-дигидро-3 Н-1,4-бензодиазепинона-2 и 11 г аллилбромида. Выход о продукции7 г; т. пл, 94 С.

Пример 18, 1-Циклопропилметил-5-фенил-б-аза-7-хлор-1,2-дигидро3Н-1,4- ензодиазепино -2.

Соединение получают аналогично примеру 17 при применении 23 г 5 фенил-6аза-7-хлор-l, 2-ди гидро-ЗН-1,4-бензодиа-. зепинона-2 и 12 г циклопропилметилхлорида. Реакционный продукт очищают хрома аграфией на колонке с окисью алюминия (длина 60 см, диаметр 5 с а, растворитель хлороформ). Чистое соединение затем растворяют примерно в 100 мл эфира и добавляют изопропанольную 6 í. НС8, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид.

Выход продукта 5 г; т. пл. 180 - 188 С, Пример 19. 1-(ф -Диэтиламиноэтил)-5-фенил-б-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазопинон-2.

К раствору 20 г 5-вменил-6-аза-7хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепиноНа-2 в 50 мл диметилформамида добавляют при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре 2,5 г гидрида натрия (80% в вазелиновом масле). Температупу в течение 30 мин повышают до о

50 С, затем прикапывают раствор 9 г свежеприготовленного диэтиламиноэтил 14 .хлорида в 20 мл диметилформамида и за:тем 0,5 г йодида калия. Смесь перемешио вают 1 час.при 70 С, затем концентрируют в вакууме до 20 мл, добавляют 50 мл

51этанола и 60 мл воды, Вещество выкристаллизовывают при трении. Перекристаллизовывают из смеси бензол-бензин. Выо

:x продукта 15 г; т, пл. 154 С.

Пример 20. -1-.Метил-5 (о-, ;хлорфенил)-6-аза-..7-хлор 1,2-дигидроЗН-1,4-бензодиазепинон-2, 10 г 5-" (о-.,хлорфeнил)-6-аза-7-хлор1, 2-дигидро 3Н-.1,4-бензодиазепинон-2. метилируют аналогично примеру 17. Реак: ционный раствор упаривают в. вакууме, ос таток смешивают с водой и бензолом, бен.. зольной слой дважды промывают водой, :затем высушивают. При добавлении 6 н. 0, HaolIpoIIBHGBbHQ раствора coJI5iHGH кислоты выкристаллизовывается гидрохлорид.

Перекристаллизовывают из смеси метанолэфир и из этанола. Выход продукта 4 r. о

4 1 т. пл. 204 — 206 С (разложение).

Пример 21. 5-Фенил-6-аза-7хлор-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин.

К смеси из 11,5 г(дЯ1Н в 200 мл, сухого тетрагидрофурана прикапывают 41 г

5-фенил-6-аза-7-хлор-l 2-дигидро-3НФ 1,3-бензодиазепинона-2, растворенного в

600 мл тетрагидрофурана, при перемешиваний в течение 45 мин. При этом темпео ратра повышается до 40 С. Нагревают до

60 С и выдерживают при этой температуре 6 мин, затем быстро охлаждают до о, Π— 10 С и прикалывают смесь из 28 r, воды, 15 г метанола и 100 мл тетрагидрофурапа. Все операции осуществляют в

l. атмосфере азота, Реакционную смесь фильт, руют, фильтрат высушивают и упаривают в

", вакууме. Остаток забирают в бензол. Из

, бензольного раствора при стоянии в течео

-, ние ночи при 5 — 7 С выкристаллизовыва, ется искомое соединение в виде основания.

К маточному раствору добавляют раствор

10 r малеиновой кислоты в 50 мл ацетона, после чего выкристаллизовывается малеат. Его перекристаллизовывают из этао иола. Т. пл, 186 — 187 С (разложение).

Выход в расчете на малеат 15 r, II р и м е р 22, 1-Метил-5-фенил6-аза7-хлор-1,2-ди гидро-3Н-1, 4-бензоди азепинти он-2, Смесь из 26 r 5-фенил-6-аза-7-хлор1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинона-2, 32 г пентасульфида фосфата и 150 мл то(луола нагревают при перемешивании в те3 чение 2 час. Затем фильтруют, растворупаривают в вакууме, остаток объединяют с остатком после фильтрования и обрабатыва- ют концентрированным раствором аммиака.

После ЗС мин..церемешивания. отсасывают.

;Продукт растворяют в хлороформе, хромаI тографируют на колонке с окйсью алюми,ния (длина 60 см, диаметр 5 см, раствор ритель хлороформ.), перекристаллизовыва, ют из бензола. Выход продукта 10 r; т, пл, 158 С.

П р и и е.р 23. 1-Метил-5-(о-хлорфени л) -6-азй-"7-хЛор-1, 2-дигидро-3 Н-1,4, бензодиазепинтион-2.

Получают аналогично примеру 23 из

, 40 r 1-метил-5-(o-хлорфенил) -6-аза, 7-хлор-1,2-дигидро-ЗH-1,4 — бензодиазе пинона-2 и 29 r пентасульфида фосфора в

200 мл толуола, Выход продукта 12 г; т. пл. 188 — 189 С. !

Пример 24. 5-Фенил-6-аза-7 хлор-1,2-дигидро-ЗН-бензодиазепитиоц2., Смесь из 54 г 5-фенил-6-аза-7 хлор1, 2-ди гидро-3 H — 1, 4-6ензодиазепинона-2, 44 r пентасульфида фосфора и 600 мл толуола кипятят в течение 2,5 час в атмосфере азота. Зернистый осадок отсасывают, несколько раз перемешивают с хлороформом, обрабатывают водным аммиаком и еще раз экстрагируют хлороформом, Из экстрактов после высушивания выкристалли зовывается тион. Выход продукта 30 r, о ° 1 т, пл. 202 С.

Пример 25. 2-Ацетилгидрази; но-5 )енил-б-аза-7-хлор-3Н-1,4-бензс(:;диазепин.

Смесь из 6 г ацетилгидразина, 10 r ," 5-фенил-б-аза-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН1

; 1,4-бензодиазепинтиона-2 и 50 г диокса:.на нагревают 20 мин до 50 — 60 С. При

)этом выкристаллизовывается искомое coIединение. После охлаждения его о сасыва ют и перекристаллизовывают из этанола., Выход продукта 10 г; т. пл. 176 С.

Пример 26. 2-Мотиламино-5фенил-6-аза-7-хлор-3 Н-1,4-бензодиазепин.

10 г 5-фенил-б-аза-7-хлор-1,2-дигид ро-ЗН-1,4-бензодиазепинтиона-2 нагрева, .ют в 200 мл 10%-ного раствора метил амина в течение 10 мин на водяной бане,, При этом выкристаллизовывается искомый; .продукт. Его отсасывают и перекристаллизовывают с активированным углем из .. 4 . -.. ;бензола. Выход продукта 5 г; т. пл, 214 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 6-аза-ЗН-1,4-бен зодиазепинов общей формулы : 5 ! д

15 Я

5 где К - агом галогеиа;

1 2 " 1 3 """ "" " ра= е и ; означают водород, галоген, трифторметиль; "ную группу, нитрогруппу, нитрильную груп(пу, окси группу, низкомолекулярную алкиль! ную группу или низкомолекулярную алкокси группу;

30 4 ная алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами с 2 — 6 атомами;углерода оксигруппа, низкомолекулярная алкоксигрупйа, низкомолекулярная алкильная, бензильная, низкомолекулярная алифатическая ацильная, карбокси« или низкомолекулярная карбалкоксигруппа;

7 -атом азота или группа р.

К - атом водорода, иизкомолекулярн и1 ,, 0 алкильная группа, замешенная циклоалкиль|: ным остатком с 3 — 6 атомами углерода, . низкомолекулярная алкенильная группа, циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода, низк,«олекулярная оксиалкильпая

4 или бензильная, алифатическая ацильная группа с 2 — 6 атомами углерода или ами,ноалкильная группа с 2 — 7 атомами угле..рода, которая может быть замещена по азоту одной или двумя алкильными группащ,ми, причем 2 алкильные группы вместе с атомом азота могут также образовывать 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетеро атом азота или кислорода;

6 А атом кислорода или серы или группу-. ЯЦ, — NO@,, — ЯН вЂ” ЯНР или два

; атома водорода, .::ЗФ: .. ° .

17 8g !

45!

Составитель Б: Чернов редакто1, Н. Джарагеттигекред 1. Кара"дашова Корректор

I-1. У«вакина

3 к з ЗЯ// Иза. И $Q Таразк

529

1!однисное

Ц11111!!!И Государственного комитета Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

11реаприягие «!!атент», Москва, -59, Бережковская наб., 24 или их солей, о т л и ч а ю ш и и с тем, что соединение обшей Формчлы

8 где К вЂ” К имеют указанные значения;, W- либо атом кислорода, либо группа

- КН или — КОН, кондеыскрув.:т в присутствии связующего кислоту средства с соединением обшей фор- . мулы

A.

II

И;б — ЙИ4- — L (И) .т где „ имеет указанное значение; а

А — атом кислорода или атом серы, или, два атома водорода, или группа — К Й, вт — оксигруппа, атом галогепаз низ7 комолекулярная алкокси-, меркапто-, низкомолекулярная алкилмеркапто-, аминоили низкомолекулярная алкилам!4ногруппа структурный элемент -С(-А ) R7 может быть также нитрильной группой; .Х вЂ” аминогруппа или атом галогена.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, если в соединении формулы

1I W означает кислород, а в соединении формулы 1Ц Х вЂ” галоид, то конденсацию ведут в присутствии аммиака или его прои зво дно го, З.Способпоп. 1, отли ча юшийся тем, что вступающие в реакцию

° 18 .й " основные аминогруппы в исходных вещест„:вах содержат защитные гругпты.

Приоритет по признакам : от 09. 12. 71 — g — атом галогена;

5 1

3 и 11 — одинаковые или различные и означают в6дород, галоген, трифторме,тильную группу, нитрогруппу, нитрильную группу, оксигруппу, низкомолекулярную

1О алкильную группу или низкомолекулярную .алкоксигруппу; — водород, оксигруппа, ацилированнаач алифатическими моно- или ди-карбоно1и сыми кислотами с 2-6 атомами углерода оксигруппа, низкомолекулярная алкокси-, низкомолекулярная алкильная, и; зкомоле,-,кулярная алифатическая ацильная,к карбок(си-, или низкомолекулярная карбалкоксио0;:группа, !

< — атом азота или группа NO; з — атом водорода, низкомолекулярная !

; алкильная группа, замешенная циклоалкиль«о5.ным остатком с 3 — 6 атомдми углерода, :.низкомолекулярная алкенильная группа, ш к. ! лоалкильная группа с 3 — 6 атомами угле.рода,!низкомолекулярная оксиалкильная ! группа, бензильная группа, аминоалкильн:,к<

30!группа с 2 — 7 атомами углерода, которая !может быть замещена по азоту, одной или ! .:двумя алкильными группами, причем 2 ал :кильные группы Вместе с атомо:з зота глад

1гут также образовывать 5 — 7-членное ге

35 тероциклическое кольцо, которое может . содержать еше один гетероатом азота или кислорода, Л вЂ” атом кислорода или серы ил : i pyu

< па — КК или два атома водорода, 40;.