Способ получения 2-фурилметил/-6,7бензоморфанов
Патент 469246
Авторы
Способ получения 2-фурилметил/-6,7бензоморфанов
Иллюстрации
Реферат
О П И С А Н И Е пц 469246
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Сова Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 5/16
С 07d 43/32 (22) Заявлено 04.02,72 (21) 1744912/1918909/
/23-4 (32) Приоритет 08.02.71 (31) Р2105743.2;
25.02.71 Р2108954.3 (33) ФРГ
Опубликовано 30.04.75. Бюллетень № 16
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.722.2:547. .83 (088.8) Дата опубликования описания 02.12.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокгауз (ФРГ) Иностранная фирма
«К.Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)-6,7БЕНЗОМОРФАНОВ
Н
1 г н,-,-- -н,, 0
R., 10
В0
Предметом изобретения является способ получения новых соединений 2-(фурилметил)6,7-бензоморфанов общей формулы I где R — атом водорода, метил или ацетил;
R> — атом водорода, метил, эти,л, н-пропил, изопропил или бутил;
R2 — атом водорода, или этил и
R3 — атом водорода, метил или этил; или их кислотно-аддитивных солей, с ценными физиологически активными свойствами.
В соединениях формулы I радикалы R< и
R> находятся в цис-положении. Если Rt u (или) Кз означают алкил, соединения являются оптически активными. Изобретение охватывает как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и чисто оптические изомеры.
Способ основан на реакции получения аминометилпроизводных аминометилированием аминами и формальдегидом (Реакция Манниха).
Предлагаемый способ заключается в том, что производное бензоморфана формулы II в которой R и R2 имеют вышеуказанные значения и К4 — атом водорода, алкил, аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с
15 формальдегидом и производным фурана формулы III в которой Z — атом водорода, метил или этил, или заместитель, который химическим путем можно перевести в атом водорода, ме25 тил или этил. Целевой продукт отделяют в виде основания или кислотноаддптивной соли известным образом.
Реакция взаимодействия производного бензоморфана формулы II с формальдегцдом и з0 фуранами формулы III проходит в слабокпс469246 лом, особенно в уксуснокислом растворе, предпочтительно в 50% -ной уксусной кислоте.
Подходящими растворителями являются вода, спирты, тетрггидрофуран, диоксан и т. д., которые могут быть применены также в смесях. Производные фурана формулы 111 применяют в вычисленном количестве нли в незначительном избытке растворенными или суспендированными в растворителе. Формальдегид может оыть применен как параформальдегпд, или предпочтительно как водный раствор в эквимолярном количестве или в избытке. Температура реакции может быть от — 10 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно 0 — 40 С. После окончания реакции продукт выделяют и кристаллизуют при помощи известных методов.
По предлагаемому способу могут быть использованы как рацемические, так и оптически активные производные бензоморфана формулы II, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты.
Возможно также рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 разделять па оптические антиподы известными методами.
2- (Фурилметил) -6,7 - бензоморфаны общей формулы I, согласно изобретению, представляют собою основания и могут быть обычным образом переведены в их кислотноаддитивныс соли. Подходящими кислотами для образования соли являются, например, соляная, бромводородная, йодводородная, фторводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, триметилуксусная, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, беняойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и другие.
Пример 1, 2- (5-Метилфурфурил)-2 -окси-п-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
2,17 r (0,01 моль) 2 -окси-а-5,9-диметил-6,7бензоморфана и 1,0 r 30 -ного водного раствора формальдегида (0,01 моль СН О) растворяют один за другим в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты. В раствор, размешивая, добавляют 0,82 г (0,01 моль) 2-метилфурана и затем размешивают далее в течение 15 час.
Затем, добавляя лед, делают щелочным при помощи концентрированного аммиака. Выпавшее при этом основание экстрагируют хлороформом, раствор хлороформа промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Предпочтительнее очищать основание хроматографией, а не кристаллизацией.
Для этого фильтруют раствор остатка основания в 50 мл хлороформа на колонне с 75 r окиси алюминия (нейтральной, степень активности III). Первые 200 — 250 мл элюата содержат чистое основание. Остаток выпаривания элюата растворяют в 10 — 20 мл этанола, раствор подкисляют 5 н. этанольной соляной кислотой и разбавляют абсолютным эфиром до
Зо
65 помутнения. Кристаллизу!от гидрохлорид, отсасывают после стояния в течение ночи в холодильнике и высушивают сначала tIB воздухе, а затем при 80 С. Выход 2,1 г соответствует 63О!р от теоретического; т. пл. 232 С.
Перекрпсталлизованная проба плавится снова при 232 С.
П р ц м е р 2. 2-(5-Этнлфурил)-2 -окси-а-5метил-9-этил-6,7-бензоморфан.
2,31 г (0,01 моль) 2 -окси-а-5-метил-9-этпл6,7-бензоморфана и 1,1 г 30%-ного водного раствора формальдегида (0,011 моль СН О) растворяют поочередно в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты и в раствор, размешивая, добавля!от 1,06 г (0,011 моль) 2-этилфурана.
Затем размешивают в течение 15 час и обрабатывают, как описано в примере 22. Выход гидрохлорида 2,4 г, что соответствует 64% от теоретического; т. пл. 192 С (пе изменяется после перекристаллизации нз этаиола — эфира).
Пример 3. 2-(5-Метилфурфурил)-2 -оксиа-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфаH.
Применяя 2 -окси-а-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и
2-метилфуран, получают описанным в примере 1 способом соединение с выходом 52%, т. пл. 169 С.
Пример 4. 2- (5-Метилфурфурнл) -2 -окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфап.
Применяя 2 -окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и
2-метилфуран, получают аналогично описанному в примере 1 способу гидрохлорид описанного выше соединения с выходом 83%; т. пл. 140 С.
Пример 5. 2- (5-Метилфурфурил) -2 -окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.
Применяя 2 -окси-а-5,9-диэтил - 6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и
2-метилфуран, получают аналогично описанкому в примере 1 способу соединение с выходом 47%; т. пл. 147 С.
Пример 6. 2(5-Метилфурфурил)-2 -оксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
Применяя 2 -окси-о.-5,9 - диметил-6,7-бензоморфан, водный раствор форм альдегида и
2-этилфуран, получают аналогично описанному в примере 1 способу соединение с выходом 71%; т. пл. 151 С.
Пример 7. 2-(5-Этилфурфурил)-2 -оксиа-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.
Применяя 2 -окси-а-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и
2-этилфуран, аналогично описанному в примере 1 способу получают соединение с выходом
86%; т. пл. 172 С.
Пример 8. 2-(5-Этилфурфурил)-2 -оксиа-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан.
Применяя 2 -окси - а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфан, водный раствор формальдегида и
2-этилфуран, получают названное выше соединение с выходом 48%; т. пл. 161 С.
Пример 9. 2- (2-Метилфурилметил- (3) 12 -метокси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
469246
При применении 2 -метокси-а-",9-дпметил6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегида и 2-этилфурана получают вышеуказанное соединение. Выход 63% от теории; т. пл. 128 С (гидрохлорпд).
Пример 10. 2- (2-Метилфурилметил- (3) )2 -ацетокси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
При применении 2 -ацетоксп-а-5,9-дпметил6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегида и 2-метплфурана получают вышеуказанное соединение. Выход 56% от теории: т. пл. 212 — 215 С (гидрохлорпд) .
Пример 11. 2- (5-Метилфурфурил) -2 -окси-а-5,9-ди м ет ил-6,7-бензо мор фа и.
2 - Окси - а - 5,9 - диметил-6.7-бензоморфан, водный раствор формальдегида н 2-оксимети 1(>ypaII, аналогично способу по 1чример 1, превра шают в 2- (5-оксиметилфурфурил) -2 окси-а-5,9-ли метил-6,7-бепзоморфа и. Это соединение посредством восстановления натрием и этано.чом переводят в целевое coezlIIIeние, гидрохлорид которого плавится прн
232 С.
Пример 12. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфа и.
3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -ацетокси-а—
5,9 — диметил - 6,7 - бензоморфангидрохлорида растворяют в 100 мл метаноча и раствор смешивают с 25 мл 2 и. NBOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упарнвают в вакууме. При дегидрировании остатка с 10 мл горячего бензола наступает кристаллизация. В течение ночи охла>кдают в холодильном шкафу, отсасывают и промывают небольшим количеством бензоля и затем петролейным эфиром. После сушки на воздухе и затем прп 80 С получают
2,65 г (98,5%) вещества с т. пл, 121 С.
Пример 13. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
4,02 г (0,01 моль) 2-фурфури1 -2 -бензоилокси-а-5.9 - диметил-6,7 - бензоморфангпдрохлорида с т. пл. 224 С в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. НС1 в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Зятем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток разделяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, как описано в примере 1, переводят в метансу.чьфонат. Выход 3 г, что соответствует 76 5% от теории; т. пл. 162 †1 С. После перекристаллизации т. пл. 163 — 165 С.
Пример 14. 2-Фурфурил -2 -окси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.
3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты вышеуказачного соединения (т. п.ч.
204 С) омь1ля1от описанным в примере 13 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г, что соответствуег
74% от теории; т. пл. 163 — 164 С.
Зо
Пример 15. 2-Фурфурпл-2 -окси-а-5,9-дпметил-6,7-бензоморфан.
3,8 r (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -ацетоксп-а5,9 — диметпл - 6,7- бензоморфангидрохлорида экстрагируют 25 мл воды. 5 мл 2 и. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания.
Эфирную фазу отделяют, промывают водой. сушат сульфатом натрия п упаривают в вакууме. Остаток растворяют.в 50 ilл абсо,lloTного эфира и расгвор, размешивая, при 1О С по каплям добавляют г суспензпю пз 0.38 г (0,01 моль) алюмогпдрпда лития в 20 мл абсолютного эф ра. Затем в течение 15 час при комнатной температуре продол>ка1от размсшпгать и затем в те1епие 30 ч1ин кпгятят с обратным холодпльнllком. Оx чажда1от в ледяной ванне и 110 каплям добавляют при размешивашш 0,4 мл воды, 0,4 ilл 15" -ного Ма01-1 и наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают н промыва1от . ростым эфиром. После упариванпя фильтрата остается продукт реакции, которь1й описанным вы Ilc ооразом кристаллизуется из бензола. Выход 2,2 г, что соответствует 74% от теории; т. пл. 122 C.
Пример 16. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5.9-дпм етил-6,7-бензо морф и и.
3,5 r (0.01 моль) 2-фурфурил-2 -ileTol
35 г ппрпдпнгпдрохлорида нагревают в масляной ванне 200 С в течение 30 мин. Затем охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрия и 50 мл воды и ппридпн посредством перегонки с водяным паром удаляют. Затем охлаждают, экстрагпруloT xëopoôoðiloì и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности III, нейтральная). Собирают
300 мл эл1оата, упарива1от фракции чистых веществ. Остаток кристаллизуют из бензола, крпсталлпзат переводят в гидрохлори,ч. Для этого растворяют примерно в 20 мл этанола. подкисляют 60",;, -ной бромнстоводоподной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. пристал,чизуется гидрохлорид. который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г. что соответствует 66% от теории; т. пл. 189 — 192 С. Перекристаллизованное из этанола — эфира BE щество плавится при 195 †1 C.
Пример 17. 2-Фурфури ч-2 -оксн-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
3.5 г (0,01 моль) 2-фурфурпл-2 -метоксп-а5.9-димети ч-6,7- бензоморфан1ч1дрохлорпда с
2! г гидроокиси калия в 140 мл дпэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне с температурой 200 С. Затем разбавляют водой в количестве 860 мл, подкисляют концентрированной HCI и подщелачнва1от аммиаком. Экстрагиру1от хлороформом (3 разя, I 0>lx \bIÉ раз 110 150 M, I), IlpоMI IBа1ОТ обч>елli пенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме.
Остаток кристаллизуют из бензола. Выход
469246
2,1 r, что соответствует 70 /о от теории; т. пл.
120 †1 С.
Пример 18. 2-Фурфурил-2 -ацетокси-,х5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
Посредством реакции обменного разло>кения 2-фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфапа с ангидридом уксусной кислоты г, пиридине получают вышеуказанное соединение, гидрохлорид которого плавится прrt 134 —135 С.
Пример 19. 2-Фурфурил-2 -метокси-а5,9-диметил-6,7-oc íçoìîðôàí.
Соединение получают реакцией обменного рязло>кения 2-фурфурил-2 -окси-о.-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с дпазометаном в тетрагидрофуране (простом эфире) илп реакцией обменного разло>кения с феиилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде прп нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, которыи плавится при 210 С.
Пример 20. 2-(5-Метилфурфурил) -2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфап.
2,1 г (0,01 моль) 2 -окси-5-метил-6,7-бепзоморфана, 1,! г 30 /о -ного формалина (0,011 моль СН О) и 0,9 г (0,0!1 моль) 2-метилфурана размешивают в течение 15 час при комнатной температуре в 10 мл 50 /о-пой уксусной кислоты. Затем лпаривают в вакууме и экстрагируют водой, хлороформом и аммиаком путем встряхивания (до аммиачнощелочной реакции) . Хлороформный раствор отделяют, промывают водой н сушат сульфатом натрия. Путем упаривапия растворителя в вакууме получают как остаток продукт реакции. Его кристаллизуют из 20 мл метанола.
Выход 1,8 г, что соответствует 60,5 /р от теории; т. пл. 191 С.
Для получения гидрохлорида основание при добавке 1,3 мл этапольной соляной кислоты растворяют в 15 мл абсолютного этаноля и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Кристаллизуется гидрохлорид. После стоянии в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают этанолом — эфиром и сушат па воздухе, затем при 80 С. Выход 1,8 г; т. п.ь 217 С; не изменяется при перекристяллизяции из этяполя-простого эфира.
Пример 21. 2- (5-Этилфурфурил) -2 -окси5-этил-6,7-бензоморфан.
2,17 г (0,01 моль) 2 -окси-5-этил-6,7-бенa морфана г 1,1 г 30О/о-ного формалин (0.011 моль СН О) и 1,06 г (0,011 моль) 2-эти зфурана размешивают в 10 мл 50О/о-ной уксусной кислоты в течение 15 час при комнатной температуре. Затем перерабатывают описанным в примере 20 способом. Полученное как остаток хлороформа сырое основание кристаллизуют из ацетона — воды. Выход 6,1 r, что соответствует 49 /о от теории; т. пл. 158 C.
Путем перекристаллизацпи из ацетона — воды точка плавления повышается до 161 С.
Пример 22. 2-(5-Метилфурфурил)-2 -окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан.
5 р
25 зо
„o
55 бО
8
При при мечении 2 -окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфана, 2-метилфурана и водного раствора формальдегидя аналогично примеру 20 получают вышеуказанное соединение как основание с выходом 37О/о, т. пл. 199 С.
Пример 23. 2- (5-Этилфурфурил)-2 -окси5-метил-6,7-бензоморфан.
При применении 2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфапа, водного раствора формальдегида и
2-этилфурапа аналогично описанному в примере 20 способу получа1от соединение как основание с выходом 42 Я>, т. пл. 169 С.
П р» м е р 24. 2-(5-Этилфурфурил)-2 -окси5-н-пропил-6,7-бензоморфан.
При применении 2 -окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегидя и 2-этилфурана аналогично описанному в примере 20 способу получают гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 74 /о теории; т. пл. 188 С.
Пример 25. 2-(5-Метилфурфурпл) -2 метокси-5-метил-6,7-бепзоморфан.
При применении 2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегидя и 2-метилфурана согласно описанному в примере 20 способу получают вышеуказанное соединение.
Пример 26. 2- (5-Метилфурфурил) -2 -мстокси-5-метил-6,7-бензол.орфан.
При применении 2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфана, водного раствора формальдегидя и 2-этилфурапа получают вышеуказанное соедп юнис.
Пример 27. 2-(5-Этилфурфурил) -2 -ацетокси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан.
При применении 2 -ацетокси-5-н-пропил-6,7бензоморфана, водного раствора формальдегида н 2-этилфурана согласно описанному в примере 20 способу получают вышеуказанное соединение.
Пример 28. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этич6,7-бензоморфан.
3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6.7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаля.от в вакууме. Остаток экстрагируют
25 мл 2 и. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем ьстряхивапия, хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упяривяют в вакууме. Остаток растворяют в
10 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной соляной кислотой и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения.
Выкристаллизовываюшийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом — эфиром и зятем абсолютным эфиром. Выход 3,5 г, что соответствует 94,5О/О от теории; т. пл.
242 С.
Пример 29. 2-Фурфурил-2 -ацетокси-5этил-6,7-бепзоморфап.
R, 469246 фурплметил
Таблица
Т. пл., С
С((3
СНз
СН, С,Н, СНЗ
С,Н,СНЗ
СЗН5
С,Н,СН, С,НЗС((3 с, н.С Нз
С,НЗ
СНЗ
С,Н5
СН3
СНЗ
СН, СНЗ
СНЗ
Н
2-СН, 2-СН, 2-СН, -сн
2-С,Н, 2-СЗН, 2-С,Н, 2-С,Н, Н
5-СНЗ
4-СНЗ
5-СН.з
Н
5-СНз
2-СН, Н
Н з-с,н, з-сн, Н
201
2-СН, Н
188
Н
2-CH
2-СНЗ
2-С Н, Н
4-С,Н, 5-СНЗ
5-СНЗ
З-СН, 3-сн
162
120
Н (†)H
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н сн, CH,ÑO
Н
Н
Н
СНЗСО
СНЗ
Н
Н
СН„СН, СНЗСО (-(Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н (†) Н (—,) Н
Н сн
СНЗСО
Н
Н сН3
СН3
С,НЗСНЗ
С,Н, С,Н, СНЗ С (-(3
Сг Н5 сн, СН3
СгН5
С,НЗ
СН3 сн, с,н, Сг Н5
СН3
СНЗ сн, СНЗ
СНЗ с,н-, С,Н5 п-с,н, С,НЗ-с,н-, 77зо-СЗН, п-СзН, Сгнз
С,Н, Сг Нз и-CÇH7 изо-СЗН7
СНЗ
СНЗ с,н, и-с н, СНЗ
С,Н, сн
СНз
+H3
« -сзнз
СЗН, С,НЗСНЗ
r„-C,Н, Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
C.H, Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н (-(Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
121 †1
268 (соль HCI)
156 (метансульфат)
254 (соль HCI)
236 (соль HCI)
252 (соль HC()
268
278 (соль НСI)
270 (соль HCI)
261 (соль HCI)
300 (соль HCI)
216
133 — 134 (соль HC()
165 — 170 (соль HCI)
265 (соль HCI)
210 (соль НС()
134 (соль HCI)
232 (соль HCI) 50 (соль HCI)
248 (соль HCI)
222 — 223 (соль HCI)
202 (соль HCI)
173 †1
230 — 231 (соль HCI) 217 (соль HCI) 242 (соль HCI)
160 †1
173 †1
179
225 (соль HCI)
182
218 (соль НСI)
253 (соль НСI)
265 (соль HCI) 469246
Продолжение табл.
Фурилметил
Т. нл.. С
3-СН
4-СН, 4-СН, 5-СН, 3-СН, 3-СН, Н
С,Н, С,Н, СН3
C,H„
СН3
i? " "C3H7
С,Н, С,Н.л-С,,Н, Н
Н
Н
Н
Н
Н
171 (с ол ь НС! )
214 (соль HCI)
278 (соль HCI)
218 (соль HCI) Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СН, СгНг
СН3
СН, 278 (соль НС!)
158 †1
191 — 192 (соль HCI)
239 — 240 (соль НСI)
222 — 232 (соль НС!)
235 — 236 (соль НС!)
119
177
178
144 †1
4-СН, Н
Н
Н
Н
С1-13 сн, С,Н-, СН, 2-СН, 3-СН, З-СН, 3-СН
3-СН
4-СН, H
Н
Н
Н
С1-1г
СН.
СН, Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
2-Фурфурил-2 - окси-5-этил - 6,7 - бензоморфан с гидридом уксусной кислоты превращают в пиридин и соединение изолируют. Гпдрохлорид плавится при 222 †2 С.
Пример 30. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этпл6,7-бепзоморфап.
3,8 г (0,01 моль) гпдрох:op!un 2-фурфурпл2 -ацетокси-5-этил-6,7-бепзоморфапа со смесью из 100 мл метанола и 25 мл 2 и. соляной кислоты в течение 5 мпн кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлороформный слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 28 способом кристаллизуют как гидрохлорид.
Выход 2,5 г, что соответствует 75ОО от теории; т. пл. 242 С.
Пример 31. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил6,7-бензоморфан.
3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензаморфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 и. аммиака и
50 мл простого эфира путем встряхивания.
Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая, при 10 С по каплям добавляют в суспепзию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогндрпда лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 час прп комнатной температуре продолжают размешивать и 30 мин кипятят с обратным холодильником. Охлаждают в ледяной ванне и размешивая по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15о ю-ного раствора едкого патра и еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасыва!от и промывают простым эфиром.
После упаривапия фпльтрата остается продукт реакции, который кристаллизуется как гидрохлорид. Выход 2,7 г, что соответствует
40 80,5% от теории; т. пл. 242 С.
Пример 32. 2 - Фурфурил-2 -окси-5-этил6,7-бензоморфап.
3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил-2 метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 35 г пиридингидрохлорида в масляной ванне 200 С в течение 30 минут нагревают. Затем охла>кдают, смешивают с 20 r соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным паром. Затем охлаждают, экстрагпруют 70роформом и фильтруют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 r окиси алюминия (ступень активности III, нейтральная). Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 1,1 г, что соответствует 32О( от теории; т. пл. 241 С.
Пример 33. 2-Фурфурпл-2 - метокси-5этил-6,7-бензоморфан.
60 Соединение получают из 2-фурфурил-2 -оксп-5-этил-6,7-бензоморфана путем реакции обменного разложения с гидроокисью фенплтр. метиламмония в диметилформампде прп нагревании пли путем реакции обменного раз65 ложения с диазометаном в тетрагидрофура469246
15
Составитель 3. Латыпова
Редактор Л. Герасимова
Корректор А. Галахова
Техред Л. Казачкова
Заказ 2421/8 Изд. ¹ 1552 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр. Сапунова, 2 не — эфире. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорпд, который плавится при
202 С.
Пример 34. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил6,7-бензоморфап.
3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурпл2 -метоксп-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 г гндроокси калия в 140 мл диэтпленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне при 200 С. Затем разбавляют с 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислоты и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток аналоги шо примеру 28 крпсталлпзуют как гидрохлорид. Выход 2,0 r, что соответствует 60о о от теории; т. пл. 242 С.
Пример 35. 2- (2-Метилфурил метил- (3) 12 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.
2- (2-Метилфурилметил- (3) ) -2 - окси-5-этил6,7-бензоморфан метилируют дназометаном в тетрагпдрофуране — эфире.
Пример 36. 2-(2-Метилфурилметил-(3) )2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфан.
2- (2-Метилфурилметил- (3) 1 - 2 -окси-5-этпл6,7-бензоморфан ацетилхлоридом в пиридинс ацетилируют в желаемое соединение.
В таблице приведены соединения, которые можно получить предложенным способом.
Предмет изобретения
1. Способ получения 2- (фурилметил) -6,7бензоморфанов общей формулы I где R — атом водорода, метил илп ацетил;
R> — атом водорода, метил, этпл, н-пропил, пзопроппл пли бутпл;
К, — атом водорода, метил плп этпл;
5 R3 — атом водорода, пли метил, пли этил; или их кпслотноаддитивных солей, о т л и ч а ющийся тем, что бепзоморфан формулы II где К, и R имеют выше казанные значения и R4 — атом водорода, алкил, аралкпл или ацпл, подвергают взаимодействию с формальдегпдом и производным фурапа формулы III где Z — атом водорода, метил пли этил, илп заместитель, который химическим путем мо>кет быть переведен в атом водорода, метил плп этил, и целевой продукт отделяют в виде основания пли переводят его в кпслотноаддитпвну10 соль известными прпемамп.
Приоритет по признакам:
08.02.71 при:
R — атом водорода илп ацетил;
Ri — метил или этпл;
К вЂ” метил илн этил и
R3 — атом водорода, или этил.
25.02.71 при:
R — н-пропил, пзопроппл или бутил и
Rz — атом водорода.
04.02.72 прп:
R> — атом водорода.