Способ получения гетероциклических соединений
Иллюстрации
Реферат
Все".,o --: =.=,ио.т- зн т,-,:.-;.,» аые < н 4692 49
О П И С-А- Я М Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистическит
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 02.07.70 (21) 1457871/1713242/
/23-4 (32) Приоритет 08.07.69 (31) 10403/69 (33) Швейцария
Опубликовано 30.04.75. Бюллетень ¹ 16 (51) М. Кл. С 07d 29/12
С 07d 5/04
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.3..07 (088.8) Дата опубликования описания 14.11.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Антон Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма
«Сандос АГ> (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ
10 — Б.
Х-СНз- 1Нз
Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных фенотиазина взаимодействием у-бутиролактона, например с 2-хлор-10-(3-(4-оксопиперидино)-пропил)-фенотиазином, в присутствии конденсирующего средства щелочного характера, например амида щелочного металла, в среде органического растворителя.
Используя известный метод предложено получать новые соединения, имеющие ценную биологическую активность.
Описан способ получения гетероциклических соединений общей формулы где R> означает водород или низкий алкил;
R> означает водород, фтор, хлор, бром, низший алкил, низшую алкокси — или низшую алкилтиогруппу, амино-и трифторметилгруппу, заключающийся в том, что соединение общей формулы
H.;
0= -СН -СН где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R2 имеет вышеуказанное значение, в присутствии конденсирующего средства щелочного характера в среде растворителя, обычно инертного, с последующим гидролизом образующегося продукта реакции и выделением целевого продукта известным способом.
В качестве конденсирующих средств щелочного характера можно использовать, например, амиды щелочного металла, как амид лития или амид натрия.
В качестве инертного растворителя, т. е. в данном случае безводного растворителя, можно применять, например, жидкий аммиак, насыщенные циклические простые эфиры (как тетрагидрофуран) или ароматические углеводороды (как толуол).
469249
15
В зависимости от применяемого растворителя температура реакционной смеси может быть от — 35 до +60 С. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии катализатора.
Катализатором может служить диметилсульфоксид или так>ко органические перекиси. Целесообразно также применять безводные со степенью чистоты «технически чистый», поскольку содержащиеся в нем загрязнения, например органические перекиси, могут в течение реакции действовать как катализаторы.
Для гидролиза реакционного продукта мо>кно использовать, например, водные растворы кароонатов щелочного металла (карбонат калия).
Целевые соединения можно переводить в их кислотно-аддитивные соли или кислотноаддитивные соли в целевые соединения.
Пример 1. Дигидро-3-(4-окси-1-фенэтил4-пиперидил) -5-метил-2 (ЗН) -фуранон.
К суспензии 11,3 г амида натрия в 220 мл безводного толуола прибавляют по каплям раствор смеси 20,3 r 1-фенэтил-4-пиперидона и 50 г у-валеролактона в 100 мл безводного толуола, перемешивая при температуре — 10 С в азотной среде. Перемешивают реакционную смесь 22 час при температуре — 10 С и затем разлагают ее 100 мл 10% -ного раствора карбоната калия при — 4 С. Экстрагируют толуолом и хлороформом, сушат соединенныс экстракты над сульфатом магния и выпаривают р а створ ители.
После двукратной перекристаллизации из бензола получают в виде красталлического остатка целевой продукт с т. пл. 129 †1 С.
Пример 2. Дигидро-3(4-окиси-1-фенэтил4-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.
К суспензии 112 г амида натрия в 1000 мл безводного толуола прикапывают при — 10 С смесь 210 г у-бутиролактона и 100 г 1-фенэтил-4-пиперидона. Дают реакционной смеси реагировать одну ночь при температуре — 10 С и затем разлагают ее водой при охлаждении льдом. Отделяют водную фазу, и дополнительно экстрагируют ее еще два раза толуолом.
Сушат соединенные экстракты толуола над сульфатом магния, выпаривают растворитель при пониженном давлении и перекристаллизовывают оставшийся остаток два раза из бензола;-т. пл. 106 — 108 С. .Пример 3. 3-(1-о-Хлорфенэтил-4-окси-4пиперидил) -дигидро-2- (ЗН) -фуранон.
К суспензии 18,0 г гидрохлорида 4-пиперидонэтиленкеталя и 34,5 г карбоната калия в
300 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 22 г о-хлорфенэтилбромида в
100 мл диметилформамида, перемешивая при
60 С. Затем реакционная смесь реагирует еще 2 час при той же температуре и после этого выливают ее в 1000 мл ледяной воды, Повторно экстрагируют ее хлороформом, промывают экстракты водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Поглощают полученный остаток 300 мл 2 н. соляной кислоты, экстра25
60 гируют один раз простым эфиром, и затем кипятят водную фазу в течение 8 — 10 час с обратным холодильником. Прибавлением карбоната калия доводят реакционную смесь до щелочной реакции, повторно экстрагируют хло роформом и после высушивания над сульфатом магния выпаривают растворитель.
Упомянутый остаток выпаривают и 43 г убутиролактона, которые растворены в 100 мл безводного толуола, прибавляют по каплям к суспензии 11,3 г амида натрия в 250 г аосолютного толуола при температуре — 10 С. Затем проводят реакцию по примеру 2. После двукратной перекристаллизации из бензола— петролейного эфира получают чистый продукт с т. пл. 92 — 94 С.
По методике примера 3 получают следующие соединения.
3- (1-м-хлорфенэтил - 4-окси-4 - пиперидил) тигидро-2(31-I)-фуранон; т. пл. 76 — 78 С (бензол — петролейный эфир);
3- (1-и-1-хлорфенэтил-4-окси-4 - пппериднл)дигидро-2 (ЗН) -фуранон; т. пл. 113 — 114 С (бензол); дигидро-3-(4-окси-2-и - метокснфенэтил — 4пиперидил)-2(ЗН)-фуранон; т. пл. 117 †119 С (бензол); дигидро-3-(4-окси - 1 - и-толилэтил-4-пиперидил)-2(311)-фуранон; т. пл. 106 †1 С (оензол);
3- (1-и-бромфенэтил-4 - окси-4 — пиперидил)дигидро-2 (ЗН) -фуранон; т. пл. 115 — 117 С (бензол);
5-бутилдигидро-3-(4-окси-1 — фенэтил-4 — пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.
К суспензии 8,0 г амида натрия в 200 i:ë абсолютного толуола прикапывают при — 10 С раствор 50 г 5-бутилбутиролактона и 14,3 r 1фенэтил-4-пиперидона. Затем прибавляь>т
5 мл абсолютного тетрагидрофурона и 3,0 г третичной гидроперекиси бутила (75% в дитрет-бутилперекиси) и дают реакционной сме си реагировать одну ночь при температуре — 10 С. После этого разлагают реакционную смесь при температуре от — 5 до 0 С, прибавляя 100 мл воды по каплям. Декантируют фазу толуола и экстрагируют водный слой два раза хлороформом. После выпаривания растворителя и перекристаллизации из простого эфира — петролейного эфира получают из высушенных над сульфатом магния, соединенных экстрактов целевой продукт с т. пл.
124,5 — 125,5 С.
Пример 4. Дигидро-3- (4-окси-1-фенэтил-4пиперидил) -2(ЗН) -фуранон.
К охлажденной до температуры от — 10 до — 13 С смеси, состоящей из 50%-ной взвеси
272 г амида натрия в ксилоле и 1 л толуола, прибавляют по каплям при той же температуре и перемешивании раствор 244 г 1-фенэтил4-пиперидона и 508 г у-бутиролактона в 1 л толуола, реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и прибавляют при той же температуре по каплям 100 мл диметилсульфоксида. После 2 1/2 — 3 час реакции начинает
469249
Предмет изобретения — H.
Х вЂ” 0H„— СН., 1Н.. 1. Н. — В.) /
Составитель Г. Мосина
Корректор Т. Гревцова
Редактор Л. Герасимова
Техред Л. Казачкова
Заказ 2745 14 Изд. М 1406 Тираж 599 Подписное
Ц1-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5
Типография, пр. Сапунова, 2 выделяться натриевая соль в виде хорошо перемешиваемого осадка. Через 5 1/2 час реакционную смесь всасывают под вакуумом в смесь из 1,5 кг льда, 1 л воды и 220 мл ледяной уксусной кислоты, причем выкристаллизовывается часть соединения. К полученной реакционной смеси прибавляют 1,3 л iëîðoôîðма, фазу хлороформа отделяют и после сушки над сульфатом магния на ротационном испарителе упаривают. Остающееся сырое соединение перекристаллизовывается из толуола— бензина; т. пл. 106 — 108 С.
Пример 5. Дигидро-3-(4-окси-1-фенэтил-4пиреридил)-2(ЗН)-фуранон.
К охлажденной до — 10 С смеси из 50о!а- 15 ной взвеси 225 г амида натрия в ксилоле, 2 л толуола и 5 мл трет-бутилгидроперекиси добавляют по каплям при этой температуре раствор 203 г 1-фенэтил-4-пиперидона и 420 r убутиролактона в 200 мл толуола. В случае, 20 если реакция через 1 час не начнется, добавляют 60 — 100 мл тетрагидрофурана и 2 г перекиси бензоила. После 20 час реакции вязкую реакционную смесь желотоватого цвета всасывают при — 10 С с помощью вакуума в смесь 25
1 л воды, 1 кг льда и 180 г ледяной уксусной кислоты, водную фазу отделяют и экстрагируют два раза 1,5 л хлороформа. Объединенные органические фазы промывают 2 л раствора поваренной соли, сушат пад сульфатом маг- зп ния и после исчезновения цвета концентрируют 10 г угля на ратационном испарителе. Остающееся названное в заглавии соединение перекристаллизовывают из толуола — бензина с добавлением угля; т. пл. 106 — 108 С. з5
Способ получения гсторсцикличсских соединений общей формулы где Ri означает водород или низший алкил, R, означает водород, фтор, хлор, бром, низший алкил, низшую алкокси- или низшую алкилтиогруппу, амино- и трифторметилгруппу, отличающийся тем, что соединение общей формулы где К, имеет вышеуказанное значение, подBcpl BþT взаимодействи1о с соединением общей формулы где Ri имеют вышеуказанное значение, в присутствии кондснсирующего средства щелочного характера в среде растворителя с последующим гидролизом образующегося продукта реакции и Bûäåëснием целевого продукта известными методами.