Способ получения -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей или их -окисей

Способ получения -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей или их -окисей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И E IIII 470ИО

ИЗОБРЕТЕН Ия, К П АТЕ НТУ

Союз Соеетски1с

Социалистических

Респ бли» (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/1701188/

/23-4 (32) Приоритет 18.03.69 (31) 808343

12.09. 69 13830/69 (33) США

Швейцария

Опубликовано 05.05.75. Бюллетень ¹ 17 (51) Ч. Кл. С 07с 101, 44 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 07.05,76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джорж дэ Стивенс (США) ИностраHHàÿ фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ сс-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ N-ОКИСЕЙ

R и R" имеют вышеуказанные значения, с реакционноспособным производным уго IIпой илн муравьиной кислоты.

Предлагаемый способ получения а- (амино

5 фени . . -алифатических производных карбоноBblx кислот общей формулы

Изобретение относится к способу получения а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминокислот (i6III,E:É фоРмУлы

В1

Сн-5

j 1

А N-Ph-C-С-ОН ро

А N

10 где R—

15 где R — водород, низший алкил;

R" — водород, остаток алифатического или циклоалифатического углеводорода;

Ph — фепил;

А — низшие алкилен, алкенилен, азаалкеHèëåí, оксиалкилен или тпаалкнлен, при взаимодействии соединения общей формулы

Ri—

20

А N соединение

А N-Ph-Х

А N, (,— R

Y где Х вЂ” группа С (Г) (R ) — М, в которой

Й вЂ” щелочной металл или галоидмагнпсвая группа;

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий карбокснл илп его функц11ональное производное; водород илп низший алкил илн циклопропил, водород, галопд нли трпфторметил; остаток 5- нлп 6-членного 3-алкенпленамина, состоит в том, что обшей формулы

470110 где В, Ri u Rq — как указано выше;

Y — кар боксил, декарбоксилируют при пиролизе в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или переводят его в соль или N-окись известными приемами.

3-Алкениленамин может представлять собой

3-пирролин-1-ил или 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил.

В качестве функциональных производных карбоксила могут быть названы эфиры, N-o си, соли, нитрилы, амиды.

Низшие алкилы содержат до четырех атомов углерода, в качестве примера можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, и-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, они могут быть замещены на гидрокснл, низшую алкоксигруппу такую, как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или и-бутоксигруппа, или на аминогруппу, такую, как метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппа, или остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, который может быть замещен в положении 4 на ппзший алкил.

Для получения эфиров свободные кислоты этерифицируют спиртами в присутствии сильных кислот, например соляной, серной или н-толуолсульфоновой, дициклогексилкарбодиимида или диазосоединений.

После обработки свободных кислот галоидирующими средствами, такими, как xJIopH стый тионил, галогениды или оксигалогениды фосфора, например хлориды фосфора или хлорокись фосфора, получают галоидангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот при обработке эфиров реагентами основного характера, например водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы при обработке сложных эфиров спиртами в присутствии кислотных или щелочных агентов, таких, как кислоты, карбонаты или алкоголяты щелочных металлов.

При обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.

Синтезированные галоидангидриды кислот при обработке спиртами, аммиаком и аминами могут быть переведены в соответствующие эфиры, амиды и соли. При обработке солей спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или органическими галогенсульфитами, например низшими алкилхлорсульфитами, образуются сложные эфиры.

Из металлических солей при обработке галоидирующими агентами, такими, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или оксигалогениды фосфора, в частюсти оксихлорид фосфора, можно получить галоидангидриды кислот, в то время как при обрaáîòêå полученных аммонийных солей дегидратирующими средствами, такими, как пя5

65 тиокись фосфора, тионилгалогениды, галогепиды фосфора или оксигалогениды фосфора, образуются амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могуг быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате обработки их пентасульфидом фосфора.

Синтезированные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу в присутствии концентрированных водных или спиртовых растворов кислот или гидроокисей щелочных металлов.

И: полученных эфиров, солей и нитрнлов, в ко i орых R, — водород, можно получать производные, в которых R — органический радикал.

Полученные соединения, в которых Rq — водород, нри обработке галогенами, в частности хлором, в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов трехвалентного железа, алюминия, трехвалентной сурьмы, четырехвалентного олова, или галоидирующих средств, например соляной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например натрия, нитрозилгалогенида, например нитрозилхлорида, или N-галоидамида, например N-хлорамида, в частности

N-хлорсукцинимида или N-хлорфталимида, галоидируются в ядро (положение 3) .

Свободные кислоты могут быть превращены в соли при взаимодействии со стехиометрическим количеством аммиака, амина, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, карбоната и бикарбоната щелочных и щелочноземельных металлов.

Из полученных соединений основного типа при взаимодействии с неорганическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная нли перхлорная, или с органическими кислотами, такими, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеи нова я, пировино градная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, ами осалициловая, эмбоновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, 2-оксиэтансульфонова я, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота, образуются кислотно-аддитивные соли, некоторые из которых, например пикраты, могут быть использованы для идентификации или очистки свободных соединений.

N-Окиси могут быть получены при взаимодей твин с перекисью водорода или надкислочами, в частности с надуксусной, трифторнадуксусной или надбензойной кислотой.

Полученные смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например фракционированной перегонкой, кристаллизацией и/или хроматографией.

470110

Рацематы могут быть разделены на оптические антиподы с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей с d- или 1-винной кислотой или с d-а-фенилэтила мином, д-а- (1-нафтил) -этиламином или

1-цинхонидином, причем антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.

Все реакции можно проводить в инертном растворителе или разбавителе в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализации, в среде инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и/ичп при повышенном давлении.

Пример 1. 5 r этилового эфира а-(3хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)-n - метилмалоновой кислоты, 50 мл этанола и 40 мл

25% -ного едкого кали кипятят 4 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 50%-ной серной кислоте, нагревают 10 мин на паровой бане, охлаждают, добавляют едкий натр до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают и- (3-хлор-4- (3 - пирролин-1-ил) — фенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 96 — 98 С.

Г1ри обработке этанольного раствора и- (4(3-пирролип-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты хлористым водородом получают этиловый эфир я- (4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде гидрохлорида.

Для синтеза исходного соединения 30 r

2,4-дихлорнитробензола, 12,6 г гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле), 50 г диэтилового эфира а-метилмалоновой кислоты и 150 мл гексаметилфосфортрнампда нагревают 2,5 дня при 100 С, охлаждают, выливают в воду, экстрагируют эфиром, сушат экстракт, упаривают и получают диэтп,—.овый эфир а-метил-а- (3-х тор-4-нитрофеннл) -малоновой кислоты. Раствор 33 г диэтилового эфира а-метил-и- (3-хлор-4-нитрофенил) -малоновой кислоты в 150 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, гидрируют в присутствии 1,5 г катализатора (10%-ный палладпй на угле) при начальном давлении — 3 атм. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в воде, подщелачивают едким натром, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт и выпаривают. 1 остатку добавляют 150 г карбоната натрия и

450 мл этанола, затем 90 il.7 1,4-дибром-2-бу1ена, кипятят 25 час с обратным холод11ль пком, декантируют и выпаривают в вакууме, получая этиловый эфир а-(3-хлор-4-(3-ппрроли и-1-ил) -фени 1) -а-метилмалоновой кислоты.

Лпа чогично получают: х- (4- (3 - пирролин-1-ил) -фепил) - пропио loВую кислоту, т. пл. 197 — 199 С (этaí0.7);

156 С (эфир);

20 25

50 бд

4-(3-пирролпп-1-ил)-фенилуксусную кисло, т. п,ч. 162 — 165 С;

4- (1,2,5,6-тетрагидропиридил) - фенилуксусную кислоту и ее этиловый эфир, в ИК-спектре которого обнаружены полосы поглощен11я при 5,86 и 6,08 мк.

Пример 2. К раствору 25,1 г d l-а-(3хлор-4-(3-пирролпн-1-пл) - феннл) - проппопоВой кислоты в 450 мл эфира прибавляют прп персмешнва ппи 17,1 г d-o.- (1-нафтпл) -эп1лai пна, упарнвают в вакууме, перекристаллпзозывают остаток семь раз из смеси этанол— эфир и выделяют соль, т. пл. 133 — 135 С. 5 г полученной соли растворяют в минимальном колпчсстве 5 1ff-ного едкого натра, промывают раствор afpffpoN, подкпс 1 я10т co, 1янОif кпс. 10той до рН 5,5, экстрагируют эф;;ром, высушиВа10т э 0 i pal(T, фильтруют, упариВа!От и ПОлучают d-сс- (3-хлор - 4- (3-пирролнн-1-пл) -феш1л)-пропиоповую кислоту, (e)00"- = + 34,8 (этанол) .

Пример 3. Смесь 5 r а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1 - пл)-феш1л) - пропиоповой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного дппатрпйфосфата обрабатывают в течение

40 мпп прп перемешивании и (— 5) — 0 С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным 113 2,1 мл 90%-ной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трпфторуксусной кислоты, в 50 мл 1,2-дпхлорэтана. Через 2 час к реакцпо11ной смеси добавляют 300 r льда, отделяют органическую фазу, экстрагируют водпу10 фазу хчор 1стым метиленом, объединенные органические фазы высушивают, фильтруют, концентрируют и получают Х-окись а-(3хлор-4- (3-пирролин - 1-ил) -фенил) - проппоповой кислоты, т. пл. 140 — 142 C.

Пример 4. 1 смеси 5,5 г этилового эфира 4- (3-пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты, 100 мл дпметплэтилформампда и 100 мл толуола прибавляют при перемешпвеппш

1,25 " 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 1.5 час при комнатной температуре, в течение 20 мпп прибавляют по каплям раствор 6,8 г подпcioго метила в 25 мл толуола, перемешпв",IQT

16 час при комнатной температуре, уг1ар11ваIот В Вакууме, расTВОpеllот Остаток, содержащий этиловый эфир а- (4- (3-ппрролпн-1-пл)фе шл) -пропионовой кислоты, в 75 м 7 10%ного едкого ка 711, нагревают 2 час па пароВой бане, прибавляют соляную кислоту и экстрагиру10т эфиром. Экстракт высушивают, упарпвают, разбавляют остаток IIOTpo.7oiïfû.;1 эфиром, Отфпльтровывают осадок 11 получают с; — (4- (3-ппрролип-1-пл) -фени 1) - ifpoøfoffoâólo кислоту, т. пл. 197 †1 С (этанол).

Пример 5. Суспензию 4,37 г с.-(3-xëop--1(3-1111 lpo iliH-1-11,7) -fj)01114 7) - Ilpo1711017011011 l .Ilñ,-.o:ы в 30 мл воды смешпва10; до полного растворе:п1я с 50%-ным едким»aTpo», додав.1е!1пых1 по каплям, почучееlеlый р;1с;Вор с р11

12,5 упар вают в вакууме (0,8 мм рт, ст.j, р aCTBOpSi10T ОСТаТОК В IlaollpOII;11;0;I, фп. IВ1 ру ют, упаривают фи 7bTpaT ох.чаекда10т, вносят

470110

Предмет изобретения

Составитель С. Дашкевич

Редактор Т, Шарганова Текред Е. Подурушина

Корректор О, Тюрина

Заказ 761/10 Изд. ¹ 760 Тираж 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 затравку, отделяют кристаллы, сушат 16 час при 90 С/0,8 мм рт. ст. и получают натриевую соль а-(3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил)пропионовой кислоты.

Способ получения а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот общей формулы где R — карбоксил или его функциональное производное;

R> — водород или низший алкил или циклопропил;

Rz — водород, галоид или трифторметил;

А 1 1 — остаток 5- или 6-членного 3-алкениленамина, или их солей, или их

N-окисей, отл нч а ю щи йс я тем, что соединение обшей формулы где R, Ri и R имеют вышеуказанное значение;

10 Y — карбоксил, декарбоксилируют при пиролизе в кислой среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или Х-окись известными приемами.

15 Приоритет по признакам:

18.03.69 при

Я вЂ” карбоксил, карбометокси- или карбоэтоксигруппа;

Я1 — водород, низший алкил или цикло20 пропил;

К вЂ” водород, галоид или трифторметил;

А g — остаток алкениленамина;

12.09.69 при

R — функциональное производное карбоксила.