Способ получения (+)- -амино- (3,4-диметоксифенил)- пропионовой кислоты

Способ получения (+)- -амино- (3,4-диметоксифенил)- пропионовой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

.!

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ п 470 952

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.04. 71 (21) 1643458il848416/

/23-4 (32) Приоритет 16.07.70 (31) 10819/70;

09.03.71 3415/71 (33) Швейцария

Опубликовано 15.05.75. Бюллетень Ме 18 (51) М. Кл. С 07с 101/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 03.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Эйхенбергер и Кристиан Эгли (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) CIIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ (+)-P-AMHHO-P(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения не описанной в литературе (+) р-амино-р(3,4-диметоксифенил) - пропионовой кислоты, которая обладает фармакологической активностью и может в связи с этим найти приме- 5 нение в медицине.

Известен способ получения соединений общей формулы

"H„O

cH30 cH- eHcCQoH

СН

Bi0 СН2 — С-СООН

8,0

H Б р, рз — водород или ацилгруппа обладающих фармакологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении (+) р-амино-р- (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты, которая обладает ценными свойствами.

Согласно изобретению описывается способ получения (+) р-амино-Р-(3,4 - диметоксифенил)-пропионовой кислоты или ее солей, заключающийся в том, что в соединении общей формулы 1 где К вЂ” переводимый в аминогруппу остаток, причем соединение общей формулы 1 исполь10 зуется в виде оптически активного антипода с той же самой абсолютной конфигурацией, как и (+) р-амино-р- (3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота, переводят указанный остаток R в свободную аминогруппу восста15 новлением или сольволизом.

В качестве отщепляемых у аминогруппы остатков могут быть, например, ацетил-, бензоил- или фталоилостатки, Отщепляемыми восстановлением остатками могут быть, на20 пример, а-аралкоксикарбонилостатки, такие как бензилоксикарбонилостатки.

В качестве других остатков можно исполь зов ать Р-галогенэтоксикарбонилостатки, на.пример 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-, 2,2,225 трибромэтоксикарбонил- или 2-йодэтоксикарбонилостаток.

Восстановление проводят известным способом, например водородом в момент выделения

470952 в присутствии катализатора гидрпрования, например палладия или платины. водород ы моменr выделения при этом можно получать воздеистыием металла или сплава металла на средсчыа, Отда ощие водород, например карооноьые KH03IOTbl> сllHpTbi или

ыоду, причем примснякгi, ь 110"! ности, цинк или OH.IadbI цинка J5ме . I е 0 с свои «ис чо i VII.

1 -! a, IOI QI TUI

Сольволиз проводя г обычныiUiи методами, например гидролизом или гидразинолизом.

1 идролиз проыодят извет ым методом, например, в присутствии кис. ь х агентов, таки.; как серная или хлористо- и. и оромпстоыодородная кислота. i идразинолиз также проводят HsisecTным спосооом, например оораооткой гидразином.

Названные реакции проводят ы присутствии разбавителеи, конденсирующих и или каталитических веществ или оез них, при пониженной, нормальной или повышеннои температуре и в соответствующем случае в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа.

1 елеыои продукт выделяют извесгпым clloсобом в свободном виде или переводят в соли известным способом, используя для этого неорганические кислоты, например соляную, азотную, серную, фосфорную, или органические карбоноьые или сулыроноыые I IIO3ioòbl, такие как муравьиная, уксусная, л. монная, бензолсульфоновая.

11 р и м е р 1. 718 мг (— ) + (бензилоксикарбониламино) -р- (3,4-диметоксифенил) - пропионовой кислоты гидрируют в 7О мл метанола, 70 мг палладия на угле (10%) при поглощении СО3. 1lосле Окончания поглощения водорода катализатор отфильтровывают на нутче, а фильтрат упаривают досуха. 11олученныи таким образом остаток растворяют в

10 мл 80%-ного этанола и затем обрабатывают углем. 1 осле охлаждения выкристаллизовывается (+)+амино+ (3,4-диметоксифенил)-пропионовая кислота, т. пл. 224 †2"С (р азложепие) . (а) р = +8 1 ; (и) зин1 =

=+50 1" (с=1% в 0,1 н. НСl).

11 р и м е р 2. 1 г (— ) +ацетиламино+ (3,4диметоксифенил)-пропионовую кислоту нагревают в 15 мл 2 н. соляной кислоты 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Водную кислую фазу обрабатывают углем и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают до сухого состояния. Получают гидрохлорид (+)+амино - P-(3,4 - диметоксифенил) -пропионовой кислоты.

Употребленная как исходный продукт (†)Р-ацетилампно+ (3,4-дпметокспфеннл) - пропионовая кислота получается следу|ощим образом.

К раствору 2,67 г р-ацетиламипо+(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты в 80 мл

4 меганола прибавляют раствор 1,21 г (— )-1 ре илэтиламина в 2 мл метанола. iioc le при0аыления простого эфира начинается кристаллизация. Выпавшие кристаллы несколько раз иерекристаллизовывают из смеси этанола и ярос гого эфира. i,o г полученных таким обраом кристаллов растворяют в 8 мл воды и ",1 м.i 2 и. едкого нaTpa. 11олученный щелочный раствор смешивают с хлороформом. Затем пopi II«;iiiioT разоаыленной солянои кислотои и опять экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа сушат и выпаривают. 1lолучепный таким образом остаток промывают ыодои и перекристаллизовывают из сложного э рира уксуснои кислоты. 1аким ооразом получают (— ) +ацетиламино-р- (3,4-диметоксифенил)-пропионоыую кислоту.

> < р и м е р 3. 2!,7 г (— ) -р-ацетиламино-Р(3,4-диметоксифенил) — пропионовой кислоты нагревают в 2аО мл i н. соляной кислоты 6 ч с ооратным холодильником. 11осле охлаждения экстрагируют метиленхлоридом. Водную кислую фазу оорабатыва от активным углем и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают ы вакууме примерно при 10 С до сухого состояния. Остаток перекристаллизовывают из смеси 95 jil-ного этанола и простого эфира. laким ооразом получают гидрохлорид (+) -15амино-р — (3,4 - диметоксифенил) - пропионовой кислоты, т. пл. 204 — 206"С, (и)р=+6 - lj (u) 3I3„— +43 + 1" (c = 1% в U, l н. НС1) .

22, 7 г гидрохлорида (+) -1 -амино-р- (3,4диметоксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 1,2 л абсолютного этанола и прибавляют 8,i r триэтиламина. 1lеремешивают

2 ч при 20 С и выпавшие кристаллы отсасывают на нутче. Таким образом получают (+)р-амино-P - (3,4- диметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 224 †2"С (разлагается), 40 (а)р=+7 1=1 ; (a)313am — +49 } 1 (с=1% в

О,l í. HCl).

Употребленную как исходное вещество (— ) +ацетиламино+ (3,4 - диметоксифенил)пропионовую кислоту можно получить сле45 дующим образом.

К суспензии 400 г Р-ацетиламино+(3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты в 3 л метанола прибавляют 182 r (— )-1-фенилэтиламина, получают прозрачный раствор. При50 бавляют при перемешивании 4,5 л простого эфира. Затем выдерживают примерно 60 ч при температуре от 0 до — 5"С, остающийся раствор декантируют. Кристаллическую массу перемешивают с ацетоном, отсасывают и про55 мывают простым эфиром. Таким образом получают соль (— ) -1-фенилэтиламина (— ) + ацетиламино+ (3,4-диметоксифенил) — пропионовой кислоты, т. пл. 165 — 167 С; (а)р=

= — 56+-1 (с = 1% в метаноле) .

60 58,4 r этой соли растворяют в 75 мл воды и подщелачивают 28 мл концентрированного едкого натра. Экстрагируют петролейным эфиром и водную щелочную фазу подкисляют

28 мл концентрированной соляной кислоты.

65 После охлаждения в ледяной ванне выпав470952

Предмет изобретения

Составитель Т. Власова

Техред E. Подурушина

Редактор Е. Хорина

Корректор Е. Рогайлина

Заказ 1820/6 Изд. Мз 1475 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типогоафия, пр. Сапунова, 2 шие кристаллы отсасывают на нутче и промывают водой, Получают (— )+ацетиламино+ (3,4-диметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 157 — 158 С; (а)п — 93 (с=1 /о в метаноле). После перекристаллизацпи из воды т. пл. повышается до 159 — 160, (a)z> — — — 96+ -1 (с=1 /о в метаноле).

Способ получения (+) +амино-р- (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты или ее солей, отличающийся тем, что в соединении общей формулы 1 ъ где R — переводимый в аминогруппу остаток, причем соединение общей формулы 1 используется в виде оптически активного антипода с той же самой абсолютной конфигура5 цией, как и (+) -p-амино-р- (3,4-диметоксифенил)-пропионовая кислота, переводят указанный остаток R в свободную аминогруппу восстановлением или сольволизом с последующим выделением целевого продукта известl0 ным способом в свободпом виде нли в виде соли.

Приоритет по признакам:

16.07.70 — соединение общей формулы 1 ис15 пользуется в виде левовращающего антипода.

09.03.71 — соединение общей формулы 1 используется в виде антипода с указанным в предмете изобретения определением.