Способ получения производных кортикостероидов

Способ получения производных кортикостероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<и1 470954

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) 3 аявлено 18.05.73 (21) 1923451/23-4 (32) Приоритет 19.05.72 (31) 6644/72 (33) Швеция

Опубликовано 15.05.75. Бюллетень ¹ 18

Дата опубликования описания 23.10.75 (51) М. Кл. С 07с 169/30

С 07с 169/32

Государственный комитет

Совета Министров CCCP ло делам изобретений (53) УДК 547,689.6.07 (088.8) и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ральф Леннарт Брэтсэнд, Карл Геран Клэсон, Бо Турессон аф Экенстам и Брор Арне Тален (Швеция) Иностранная фирма

«АБ Бофорс» (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КОРТИКОСТЕРОИДОВ

Снг 7

С=Π— — ОН

ОН

СНг-X

СО

--0 C--Н

--0r MR

0=С н где R имеет приведенные значения, в которой Х означает атом водорода или фто- 30 и получают целевой продукт со свободной ра в случае, когда Y означает атом водорода, или этерифицированной 21-оксигруппой.

Изобретение относится к новым производным кортикостероидов, представляющим собой различные 16а,17а-альдегидацетали фторированных кортикостероидов, обладающих весьма ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции образования ацеталей 16а,17а-диоксистероидов путем взаимодействия последних с альдегидами или кетонами в кислой среде.

Применив известную реакцию к фторированным 16а,17а-диоксистероидам ряда кортикостероидов и различным альдегидам, получают новые 16а, 17а-альдегидацетали этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения производных кортикостероидов общей формулы 1

2 и Х представляет собой атом фтора в том случае, когда Y означает фтор, Z — свободная или этерифицированная гидроксильная группа;

5 R представляет собой прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий

2 — 10 атомов углерода, заключающийся в том, что кортикостероид общей формулы П

10 в которой Х, Y, Z имеют приведенные значения, подвергают реакции с альдегидом, имею25 щпм общую формулу

470954

3

Этерификацию проводят преимущественно с помощью жирной кислоты с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей

1 — 12 атомов углерода, например уксусной, пропионовой, или гетероциклическими карбоновыми кислотами, такими как пиридин-3-карбоновые кислоты. Для получения водорастворимых стероидных производных этерификацию проводят соответствующими дикарбоповыми кислотами, предпочтительно кислотой, имеющей 2 — 12 атомов углерода, или фосфорной или серной кислотой.

Реакцию между исходным соединением формулы П и карбонильным соединением осуществляют путем добавления стероида формулы П к раствору карбонильпого соединения в присутствии кислого катализатора, например хлорной, и-толуолсульфокислоты, в диоксане или эквивалентном растворителе, в реакционную смесь затем вносят хлористый метилен и нейтрализуют. Образовавшееся ацетальное производное выделяют, подвергают очистке путем гель-фильтрации па соответствующем материале, например на поперечно-связанных (R) декстрановых гелях Сефадекс — LH-типа или сополимерах випилацетата, таких как Мерко(R) гель — OR-PVA, в равновесии с соответствующими растворителями, например с галоидоуглеводородом, эфиром или сложными эфирами, такими, как этилацетат., хлороформ, хлористый метилен, хлорпстый этилеп, тетрагидрофуран и диоксан.

Чтобы получить наиболее полезные 21-ацилоксипроизводные, для этерификации используют свободную кислоту или ее ангидрид или галоидангидрид.

Каждый из получаемых стероидов может быть выделен при необходимости в виде оптически активного стереоизомера при помощи гель-фильтрации на соответствующем материале. Стереоизомерия имеет место благодаря пространственной ориентации у 2 -атома углерода диоксоланового кольца.

В приводимых примерах для хроматографии применяют колонку, имеющую длину 83, внутренний диаметр 2,5 см. Скорость потока достигает 1 мл/мин. Молекулярный вес определяют при помощи масс-спектроскопии. Удерживаемые объемы, данные в примерах, относятся к использованию хлороформа в качестве элюента. Все точки плавления определены при помощи микроскопа, Рейкерта для определения точек плавления, и все производные плавилис( с разложением.

Пример 1. 16а,17а-(2 -и-2 -Этил) - метилендиокси-9-фторпрегна - 1,4-диен-11Р,21-диол3,20-дион.

К раствору 59,0 мг свежедистиллированного пропионового альдегида и 0,1 мл 72% -ной хлорной кислоты в 30 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавляют порциями 200 мг триамцинолона на протяжении

30 мин. Затем реактивную смесь оставля)от

4 стоять еще 5,5 г при комнатной температуре, перемешивая ее, п после этого разбавляют

200 мл хлористого метилена. Раствор дважды промывают 15%-ным раствором бикарбоната калия и затем трижды водой и высушивают.

Растворители упарпвают в вакууме, остаток извлекают эфиром и осаждают петролейным эфиром. Высуп(енпый неочищенный продукт (220 мг) подвергают хроматографировани|о на колонке, заполненной оксипропилированпы)( декстрановым гелем с погеречными связями (R) (Сефадекс — LH-20, молекулярный вес в пределах 100 — 4000), используя хлороформ в качестве элюента, удерживаемый объем 840—

990 мл, Полученная таким образом чистая смесь изомера в количестве 174,6 мг (79%) имеет следующие характеристики: точка плавления около 155 — 97 С (а) „ =+97,5 (с=

=0,2 в СН С1 ); молекулярный вес 434 (теоретически 434,5).

Подобные результаты при выделении были получены при использовании геля со;юлимеров винилацетата (Меркогель -OR-PVA 2000, (к) молекулярный вес в пределах до 1000), в дополнение к хлороформу использовали хлористый метплеп, хлористый этилен, этилацетат, тетрагидрофуран и диоксан в качестве элюентов для обоих видов гелсвых материалов.

Пример ы 2 — 12. Вещества, приведенные в табл. 1, получены, очищены и хроматографированы способом, аналогичным тому, что описан в примере 1.

П р и м ер 13. 16а,17а-(2 -Н-2 -и-пропил)метилендиокси-11 Р-окси-21- (бензофур ан-2-оксикароонил) - 9-фторпрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Раствор 50,0 мг 16а,17а- (2 -Н-2 -и-пропил)— метилендиокси-9-фторпрегна-1,4 — диен-11р,21диол-3,20-диона в 2 мл сухого пиридина добавляют к 56,4 мг хлорангидрина бензофуран-2карбоновой кислоты, растворенной в 1 мл сухого диоксана. Реакционную смесь выдерживают, перемешивая всю ночь при комнатной температуре, большую часть растворителей упаривают в вакууме и остаток выливают в

20 мл 3 -ного раствора хлористого аммония.

Полученный осадок выделя)от центрифугированием и растворяют в 75 мл хлороформа.

Раствор хлороформа промывают однократно

15% -ным раствором бикарбоната натрия, трижды водой, высушивают сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и осаждают петролейным эфиром. Высушенный твердый неочищенный продукт (54,0 мг) подвергают хроматографии на Сефа(<) декс — LH-20, используя хлороформ в качестве элюе ITB. Удер)киваемый объем равняется

372 — 420 мл. Получают таким образом 48,5 мг (73%).

Сложный эфир 21-бензофурап-2-карбоновог кислоты чистой смеси изомеров нужного со.

470954

Таблица 1

Молекулярный вес (а) (c=0,2 в

СН,Ci,), Удерживаемый объем, мл

Т. пл., ОС

Альдегид найдено Вычислено

1ба, 17а-Производное триамцинолоиа альдегида

130 †1

96 — 108

94 — 100

70 — 80

822 †9

780 †9

702 †8

540 †6

448

462

476

532

448,5

462,6

476,6

532,7 и-Масляный и-Валериановый и-Капроновый и-Дециловый

+94,0

4-86, 4

+82,3

+76,4

lба, 17а-Производное фтороцинолона альдегпда

476 476,5

494 494,6

522 522,6

+88,3 i 155 †1

+83,6 150 †1

+73, 1": 117 — 130 и-Масляный и-Капроновый и-Каприловый

1130 †13

870 — l000

750 †8

16z, 17а-Производное преднацинолоиа альдегида

215 †2

190 †1

75 — 90

65 — 80

456 — 540

414 †4

372 †4

336 †3

458

486

514

11

l2 и-Масляный и-Капроновый и-Каприловый и-Додецилов ый

430,5

456,6

486,7

514,7

+96,9

+87,3 -82,0 — 79,1

) с=0,1 в CH C!

В табл. 2 хлорангидриды, используемые для этерификации, указаны сокращенным названием:

ХАС вЂ” хлорангпдрпд никотиновой кислоты

5 JAC — хлорангпдрид изоникотиновой кислоты

AAC — хлорангидрид уксусной кислоты

VAC хлорангпдрид валериановой кислоты

ВАС вЂ” хлорангидрид бензофуран-2-карбо10 новой кислоты единения имеет следующие характеристики: точка плавлениЯ около 175 †1 С, (а)яра — +150,2 (с=0,2 в СН С1 ), молекулярный вес 592 (теоретически 592,7).

Пример ы 14 — 36. 21-Эфиры конечных соединений примеров 1 — 12, указанные в табл. 2, получают, очищают и подвергают хроматографии способом, аналогичпым тому, что описан в примере 13.

Таблица 2

Молекулярный вес

2! -Эфир соединения примера

Удерживаемый объем, мл

ХлораигидЫр (с=0,2 в

CH2CI2) Т. пл., ОС вычислено найдено рид

14

16

17

l8

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

2

2

4

5 б б

6 б

8

9

9

11

11 !!

12

12

NAC

IAC

ААС

VAC

VAC

VAC

BAC

NAC

ААС

VAC

ААС

VAC

ВАС

NAC

ААС

VAC

VAC

ВАС

ААС

VAC

ВАС

ААС

ЧАС

-+-119,4

-!-115,5

+ 83,3

-, - 88,2

-+- 79,3

-+- 71,8

-1-138,9

+108, 3

+ 78,8

-+- 8 1, 2

- - 73,0

+ 69,2

+142,9

+120,6

+ 86,2

+ 93,9

+ 83,3

+112,2

+ 78,4

-а 77,4

+ 123,5

+ 75,2 —; 96,7

212 †2

198 †2

2!6 †2

224 †2

189 †1

162 †1

197 †2

187 †1

260 †2

238 †2

250 †2

192 †1

120 †1

110 †1

157 †1

166 †1

177 †1

103 †1

185 †1

153 †1

79 — 90 !

42 †1

108 †1

553

553

532

6I6

6I0

571

50&

536

606

574

472

514

542

658

528

658

556

598

553,6

553, б

490,6

532,7

560,7

616,8

6I0,7

571,6

508,6

550,7

536,6

606,8

574,7

535,6

472,6

514,7

542,7

658,8

528,7

570,8

658,8

556,7

598,8

342 †4

320 †3

310 †3

270 †3

235 — 80

234 — 58

282 †3

282 †3

335 †3

270- -306

336 — 84

245 — 75

230 †2

275 †3

240 — 65

220 — 50

222 — 46

204 — 28

225 — 50

216 — 46

198 †2

2I5 — 35

195 †2

470954

СН2-Z

С0

15 — — О К вЂ” — 0

45

Составитель В. Пастухова

Техред Е. Подурушина

Редактор Е. Хорина

Корректор А, Дзесова

Заказ 2271/IO Изд. № 1488 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2

Пример 37. 21-Двунатриевый фосфат

16n,17à- (2 -Н-2 -и-пропил) - метилендиокси-9фторпрегна-1,4-диен-11р,21-диол-3,20-дион.

К раствору 0,016 мл све>кедистиллированной хлорокиси фосфора в 2,0 мл сухого пиридина добавляют при размешивапии раствор 40,0 мг

1ба,17а- (2 -Н-2 -н-пропил) - метилендиокси-9фторпрегна-1,4-диен-11Р,21-диол - 3,20 - диона (П) в 2,0 мл сухого пиридина при температуре — 26 С. Температуре дают подняться до — 10 С, после этого реакционную смесь выдерживают несколько минут па холоде. Добавляют по каплям воду (0,16 мл), температуре не дают повышаться выше — 10 С. Спустя

13 мин пиридин испаряют в вакууме, остаток переносят в хлоформ и хлороформный раствор экстрагируют трижды водой. Водную фазу нейтрализуют 1,4 мл 5%-ного раствора карбоната натрия до рН 7,0 и затем подвергают сушке при температуре ниже 0 С. Твердое вещество (95,3 мг) извлекают и переносят в сухой метанол, а нерастворимую часть отделяют центрифугированием. Метанольный раствор обрабатывают избытком Дауекс — 50W-Х8 (Н(н) форма), этот материал является катионообменной смолой, содержащей сополимер стирола и дивинилбензола (8%). Фильтруют, переносят на колонку, заполненную Сефадекс (R)

LH-20 (длина 80 см, внутренний диаметр

25 мм), и вымывают (скорость потока

1 мл/мин) метанолом или слабой серной кислотой. Удерживаемый объем 255 — 330 мл. Метанол испаряют в вакууме, остаток забирают в воду, нейтрализуют до рН 7,0 5%-ным раствором карбоната натрия и сушат при температуре ниже 0 С, Полученное твердое вещество размешивают в сухом метаноле. Метанольный раствор центрифугируют и испаряют до 1 мл с последующим добавлением петролейного эфира. Таким образом получают 22,7 мг (45%) 21-двунатриевого фосфата 1бсс,17и- (2 -Н-2 -н-пропил)метилендиокси-9-фторпрегна-1,4 - диен-11р,21диол-3,20-диона с Rf=0,78 (тонкослойная хроматография на целлюлозе с изопропанолом, аммиаком и водой 7: 1: 2).

Вычислено, %: С 52,45; Н 5,63; P 5,41.

C>qH»OgFPNag (572,488).

Найдено, %: С 51,87; Н 5,41; P 5,59.

Пример 38. 21-Двунатриевый фосфат

16сс,17а - (2 -Н-2 - н-пропил) - мстилендиоксиба,9-дифторпрегна-1,4 - диен-11р,21 - диол-3,20диона получают способом, аналогичным тому, что описан в примере 37. Удерживаемый объем 250 — 305 мл. Rf=0,69 (тонкослойная хроматография на целлюлозе с изопропанолом, аммиаком и водой 7: 1: 2).

5 Вычислено, %: С 50,85; Н 5,29; P 5,25.

CggHg

Найдено, %: С 50,53; Н 5,12; P 5,38.

Предмет изобретения

Способ получения производных кортикостероидов, имеющих общую формулу в которой Х означает атом водорода или фтора в случае, когда Y означает атом водорода, и Х представляет собой атом фтора в том случае, когда У ооззннааччааеет т ффттоорр, Z — свободная или этерифицированная гидроксильная группа;

8О R представляет собой прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий

2 — 10 атомов углерода, отличающийся тем, что кортикостероид общей формулы

35 в которой Х, Y u Z имеют приведенные значения подвергают реакции с альдегидом, имеющим

5О оощую формулу

В в которо" R имеет приведенное значение, и получают целевой продукт со свободной

55 или этерифицированной 21-оксигруппой.