Способ получения трициклических производных -оксикарбоновых кислот

Способ получения трициклических производных -оксикарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<п> 470956

Союз Советских

Социалистических

Республик (G1) Зависимый от патента (51) М. Кл. С Oid 9/00

С 07с 13/54 (22) Заявлено 01.02.73 (21) 1878329/23-4 (32) Приоритет 25.02.72 (31) P 2208893.3 (33) ФРГ

Опубликовано 15.05,75. Бюллетень № 18

Государственный Комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений

H открытий (53) УДК 547.891.1;547.

678 3(088 8) Дата опубликования описания 24.03.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Винтер (ФРГ), Курт Штах (Австрия), Макс Тиль, Харальд Шторк и Эгон Реш (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ а-ОКСИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

1 2

Изобретение относится к области получения новых трициклических производных аоксикарбоновых кислот общей формулы 1

5, Y-b-c00B, I я

R, О С СО .Ев ?, pg

If

О где Х вЂ” связь, этиленовая или оксаэтиленовая группа, RI, R2 и Кз — атом водорода или алкил с 1 — 3 атомами углерода, или их солей, которые обладают физиологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции этерификации спиртов.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы II где Х вЂ” имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособными сложными эфирами формулы III где RI и R имеют указанные значения, Язв алкил с 1 — 3 атомами углерода и Y — реакционноспособный остаток, например атом галогена, при нагревании в растворителе в при10 сутствии основания и выделяют целевой продукт, где R3 — алкил с 1 — 3 атомами углерода, или переводят его в продукт, где R3— атом водорода, или переводят его в соль обычными приемами.

Взаимодействие соединений 11 u III проводят в присутствии основания при нагревании в растворителях. В качестве оснований преимущественно применяют алкоголяты или щелочные металлы в спиртовом растворе.

Превращение остатка R в остаток R3— атом водорода осуществляют путем обычного омыления щелочью.

Соединения, в которых R> представляет

25 собой атом водорода, переводят в соли действием оснований щелочных, щелочноземельных металлов или алюминия или органических аминов.

470956

Соединения формулы II получают известным способом — циклизацией кислот формулы IV в трициклические кетоны формулы V и деметилированием последних, преимущественно йодистым водородом, где Х имеет указанные значения.

Пример 1. Сложный этиловый эфир 2(флуорен-9-он-2-илокси) -2 - метилпропионовой кислоты.

0,8 г натрия (0,035 моля) растворяют в

100 мл 93%-ного спирта. Затем добавляют

6,86 r 2-оксифлуоренона-9 (0,035 моля), нагревают 10 мин при кипении и затем прикапывают к реакционной смеси 7,82 г сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты (0,04 моля). Реакцию заканчивают примерно после четырехчасового кипячения. Спирт упаривают и остаток смешивают с простым эфиром и водой. Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с 1 н. раствором едкого патра, сушат ее с помощью сульфата натрия и упаривают в вакууме. Остаток кипитят с лигроином. Выкристаллизовывается

5,7 г желаемого соединения (52,5% от теоретического). Вещество имеет т. пл. 64 — 65 С.

Более высокий выход можно получить при применении избытка сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты.

П р им ер 2. 2-(Флуорен-9-он-2-ил-окси)-2метилпропионовая кислота.

5,5 г (0,018 моля) сложного этилового эфира 2- (флуорен-9-он-2-ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты в 35 мл воды и 35 мл этилового спирта после добавления 2 r едкого натра нагревают в течение 1 ч при кипении.

Смесь упаривают в вакууме и обрабатывают водой и простым эфиром. Затем добавляют

1 н. раствор едкого натра и отделяют воднощелочной слой. После экстракции путем встряхивания с простым эфиром и дополнительного подкисления 6 и. соляной кислотой получают желаемую кислоту с выходом сырого продукта 96,1% (т. пл. 112 С). После перекристаллизации из бензола (выход

70 1%) т. пл. 118 — 120 С.

Пример 3. Сложный этиловый эфир 2(флуорен-9-он-4-ил-окси) - 2 - метилпропионовой кислоты.

Как описано в примере 1, подвергают взаимодействию 7,84 г 4-оксифлуоренона- (9) (0,04 моля) с 7,82 r сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты (0,04 моля), Получают желаемое соединение с выходом

55% от теоретического и с т. пл. 77 — 79 С.

Пример 4. 2- (Флуорен-9-он-4-ил-окси)2-метилпропионовая кислота, 5

1О

ЗО

4

6,5 г сложного этилового эфира 2- (флуореп-9-он-4-ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты омыляют как в примере 2. После перекристаллизации из бензола остается 4,8 г желаемого продукта (68,9% от теории) с т. пл. 147 — 148 С.

Пример 5. Сложный этиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз-(Ь, е) - оксепин-11-он - 2ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействичо 2-окси-6,11 - дигидродибенз - (b, е)оксепин-11-он в спиртовом растворе алкоголята натрия с эквимолярной долей сложного этилового эфира а-бромизомасляной кислоты.

Получают желаемое соединение с выходом сырого продукта 65%. После перегонки в вакууме (т. кип. при 0,05 мм рт. ст. 210—

220 С) вещество получают аналитически чистым. Выход 51,7%.

Вещество 2-окси-6,11-дигидродибенз- (b, е)оксепин-11-он, применяемое в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

96 r (0,4 моля) 2-метокси-6,11-дигидродибенз-(Ь, е)-оксепин-11-она перемешивают в растворе, состоящем из 250 мл 57%-ного йодистого водорода и 200 мл ледяной уксусной кислоты, в течение 6 ч при 90 С и деметилированный продукт очищают 2 и раствором едкого натра. Получают желаемый продукт с выходом 65 — 84%, т. пл. 164 — 165 С (сложный эфир уксусной кислоты).

Пример 6. 2- (6,11-Дигидродибенз- (b, е)оксепин-11-он-2-ил- окси) - 2 - метилпропионовая кислота.

Аналогично примеру 2 омыляют 13,6 г сложного этилового эфира 2- (6,11-дигидродибенз- (b, е) -оксепин-11-он-2-ил-окси) - 2 - метилпропионовой кислоты (0,04 моля) в 50 мл воды и 50 мл этилового спирта с помощью добавки 3,2 г гидроокиси натрия. Получают желаемое соединение с 90%-ным выходом (11,25 г), т. пл. 118 †1 С после перекристаллизации из бензола.

Пример 7. Сложный метиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз- (Ь, е) -оксепин-22-он-2-илокси) -пропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 22 r 2-окси-6,11-дигидродибенз- (b, е)-оксепин-11-она (0,097 моля) с 16,3 г сложного метилового эфира 2-бромпропионовой кислоты (0,097 моля). После перегонки в высоком вакууме получают желаемый продукт с 51%-ным выходом. Т. пл. при 0,05 мм рт. ст. 175 — 185 С; т. пл. 93 — 97 С (циклогексан) .

Пример 8. 2- (6,11-дигидродибенз- (b, е)оксепин-11-он-2- ил - окси) - пропионовая кислота.

Омылением сложного метилового эфира 2(6,11-дигидродибенз-(b, е)-оксепин-11- он - 2ил-окси) -пропионовой кислоты, проводимым аналогично примеру 2, получают желаемое соединение; выход 96%, т. пл. 118 — 120 С (бензол).

5

П р «ме р 9. Сложный этиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз-(b, е)-оксепин - 11-он-2ил-окси) -уксусной кислоты.

Аналогично примеру 7 получают из 2-окси6,11-дш идродибснз-(Ь, е)-оксепин - 11 - она и сложного этилового эфира бромуксусной кислоты желаемый сложный эфир по меньшей мере с 13%-ным выходом, т. пл. 114 — 116 С.

П р «м е р О. 2- (6,1 l -дигидродиоенз- (b, е)оксепи«! 1-о«-2-ил-окси) -уксусная кислота.

Сложный этиловый эфир 2- (G, l l-дигпдродибенз- (Ь, е) -оксепин-11-он-2-ил-окси) - уксусной кислоты, полученный согласно примеру 9, омыляют аналог«чио примеру 2. После перекристаллизации «з бензола получают желаемое соединение с 74%-ным выходом; т. пл.

124 — 125 С.

Пример 11. Сложный этиловый эфир 2(6,11-дигидродибенз-(Ь, е)-оксепин-11 - он - 4ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты.

4-окс«-6,! 1-дигидродибенз- (b, е) - оксеппн11-он подвергают взаимодействию согласно примеру со сложным этиловым эфиром 2бромизомасляной кислоты. После перегонки получают желаемое соединение с выходом

35%; т. кип. при 0,01 мм рт. ст.

175 — 190 С, Применяемое в качестве исходного соединения вещество 4-окси-б, l l -дигидродибенз-(Ь, е)-оксепин-11-он получают следующим образом.

Из 23 r натрия (1 моля) в 300 мл метилового спирта получают раствор метилата, в который вносят 124 г гваякола (1 моль). После нагревают до кипения и отгоняют растворитель. После добавки 134 r фталида (1 моля) нагревают реакционную смесь приблизительно 1 5 мин при 180 — 190 С. Прибавляют

1,5 л воды и подкисляют 6н. соляной кислотой. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из небольшого количества изопропилового спирта после добавки воды. Получают

155,5 г (60,2% от теоретического-О (О-метоксифеноксиметил) - бензойную кислоту с т. пл. 138 — 139 С.

Замыкание цикла проводят по пат. ФРГ

1.294.970 (сложный эфир полифосфорной кислоты), После перегонки в высоком вакууме получают 4-метокси-6,11 - дигидродибенз - (b, e) оксепин-11-он с выходом 32%, т. кип. при

0,1 мм рт. ст. 180 — 192 С; т. пл. 66 — 67 С (циклогексан).

12 г (0,05 моля) указанного соединения в смеси с 20 мл йодистоводородной кислоты и

20 мл 57 -ной уксусной кислоты нагревают в течение 6 ч при 90 С. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, извлекают эфиром и встряхивают с 2н. раствором едкого патра. Получают 4-окси-б, l l-дигидродибенз- (b, е) -оксепин-11-он путем подкисления, отсасывания и перекристаллизации из смеси метанол/вода. Т. пл. 98 — 99 С; выход 54% от теоретического.

70956

55 б0

П р и м с р 12. 2- (6,11-Дигидродибспз- (h. e)с ксе««н-11-оН-1-«л-окси) - 2 - метилпроп«оновая кислота.

Аналогично примеру 2 омыляют сложный этиловый эфир 2-(6,11-дигидродибенз-(b, е)оксепин-11-он-4-ил -окси) - 2 — метилпропионовой к«слоты. Получают продукт, который перекристаллизовывают из бензола, с выходом !

9% от теоретического; т. пл. 147 †1 С. ! l р «и е р 13. Слож«ый этиловый эфир 2(10,! 1-дигидро-5Н-дибензо - (а, d) - циклогсиi ll-5-он-3-ил-окси) -2 -метилпропионовой кислоты.

Из З-окси-10,11-дигидро-5Н-дибензо- (a, d)циклогептен-5-она получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия со сложным этиловым эфиром 2-бромизомасляной кислоты желаемый продукт с выходом 68% от теоретического, т. кип. при 0,3 мм рт. ст. 190—

193 С.

Пример 14. 2-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо- (а, d) -циклогептен-5-он-3-ил-окси) -2-метил«ропнонопая к«слота.

Из сложного этилового эфира 2- (10,11-дигидро-5Н-дибензо- (а, d) -циклогептен-5-он — 3ил-окси) -2-метилпропионовой кислоты аналогично примеру 2 путем омыления получают желаемое соединение. Выход 89% от теоретического; т. пл. 114 в 115 С (бензол), Пример 15. Сложный этиловый эфир 2(10,11-дигидро-5Н-дибензо-(a, d)-циклогептен5-он-1-ил-окси)-2-метилпропионовой кислоты.

К раствору 0,92 г натрия в 100 мл этилового спирта, поочередно прибавляют 9 г 1-окси10,11-дигидро-5Н-дибенза-(а, d)-циклогетенона-5 и 7,8 г сложного этилового эфира абромизомасляной кислоты. После 6-часового кипения в вакууме доводят до более конце«трированного состояния и остаток обрабатывают водой и простым эфиром. Концентрированный эфирный экстракт кристаллизуется при растирании с лигроином, Отсасывают, сушат и получают 8 г сложного этилового эфира 2- (10,11-дигидро-5Н - дибензо - (а, d)циклогептен-5-он-1-ил-окси) -2 - метилпроп«оновой кислоты с т. пл. 130 С.

Пример 16. 2- (10,11-Диг«дро-5Н-дибснзо-(а, d) öèêëîãåïòåí-5-он-1-«л-окси)-2- метилпропионовая кислота.

Сложный этиловый эфир 2-(!0,11-ди. ндро5Н-дибензо- (а, d) -циклогептен-5-он-1 - ил - окси)-2-метилпропионовой кислоты, полученный согласно примеру 15, омыляют путем одночасового кипячения с этанольным раствором едкого патра и получают после обычной обработки 5,5 r (45% от теоретического) 2-(10,11дигидро-5Н-дибензо-(а, d)-циклогептен - 5-оп1-ил-окси)- 2 -метилпропионовой кислоты с т. пл. 100 С (ледяная уксусная к«слота).

Предмет изобретения

Способ получения трициклических производных а-оксикарбоновых кислот общей формулы 1

470956

Вд

О-С-CQOB

Ъ

B-, Р у — С вЂ” COOL,, 3

Составитель И. Дьяченко

Техред Е. Подурушина

Корректор Л. Денискина

Редактор Л. Емельянова

Заказ 310/2 Изд. № !658 Тираж 529 Подписное

Ц1-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий! !3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Х вЂ” связь, этиленовая, или оксаэтиленовая группа, Рь R> и R3 — атом водорода или алкил с 1 — 3 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Х имеет указанные значения, подверга!от взаимодействию с реакционноспособными слоиными эфирами формулы III где R> и R2 имеют указанные значения, К вЂ” алкил с 1 — 3 атомами углерода и Y — реакционноспособный остаток, например атом галогена, при нагревании в растворителе в присутствии основания и выделяют целевой про15 дукт, где R3 — алкнл с 1 — 3 атомами углерода, или переводят его в продукт, где Кз— атом водорода, или переводят в соль обычными приемами.