Способ получения производных 2-амино-1,4-дигидропиридина

Способ получения производных 2-амино-1,4-дигидропиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

3

ОП

<щ 470958 е е

Солта Советских

Социалистических

Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.02.73 (21) 1888150/23-4 (51) М. Кл. С 07d 29/40 (32) Приоритет 06.03.72 (31) P 22 10672.5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.05.75. Бюллетень № 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР ла делает изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 03.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АМИН 0-1,4-ДИ ГИДРО ПИРИДИ НА

Д -}

СОВа

1 !

Ъ

1 C08

%=С

C03

В }

С 1Н2 СОВЪ

Е"

1

Изобретение относится к области получения новых 2-амино-1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известно, что в результате взаимодействия этилово о эфира бензилиденуксусной кислоты с этиловым эфиром аминокротоновой кислоты получают 1,4-дигидропиридин.

Однако отсутствуют сведения о получении

2-амино-1,4-дигидропиридиновых производных формулы I где R — водород, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный или циклический алкильный радикал, который может содержать 1 — 3 одинаковых или различных заместителей, взятых из группы фенил, алкил, алкокси, галоген, нитро, циано, трифторметил, азидо, карбалкокси или ЯО„алкил (n=0 — 2), или нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси или галогеном;

R — водород, алкил, фенил или пиридил, а

R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают неразветвленный или разветвленный алкильный радикал или

5 неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкоксирадикал, который в цепи может быть прерван одним или двумя атомами серы или кислорода, или амино, моно- или диалкиламино10 группу, причем R и Rs вместе могут означать разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, обладающих высокой биологической активностью. Предлагаемый способ получения соединений 1 заключается в том, что

15 а,р — ненасыщенные диоксосоединения формулы II где R, R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амидинами

25 формулы I II

470958

i äå (имеет указанные выше значения, в среде инертных органических растворителеи при 20 — 2UU С. с5 качестве и,р-ненасыгце ных диоксосоеди ений li можно назвать: метиловый э рир оензилиденацетуксуспой кислоты, метиловыи эфир этилиденацетуксусной кислоты, метиловып эфир изопропилиденацетуксуснои кислоты, метиловыи эфир 2питробензилидепаце гилацетон, оензилиденацетилацетон метпловыи э рир Х -нитробензилиденацетуксуснои кислоты, пропаргиловый эфир Х-нитробензилиденацетуксуснои кислоты, аллиловый эфир, -нитрооензилиденацетуксусной кислоты, р-метоксиэтиловый эфир 3 нитробензилиденацетуксуснои кислоты, 1 -этоксиэтиловый эфир 3 -нитрооензилиденацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир 3 -нитрооензилиденацетуксусной кислоты, 3 -нитрооензилиденацетилацетон, 4 -нитрооензилиденацетилацетон, р-пропоксиэтиловый эфир 4 нитробензилиденацетуксусной кислоты, ипропиловый эфир 4 -нитробензилиденацетуксуснои кислоты, метиловый эфир 3-нитро-b хлорбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -цианбензилиденацетуксусной кислогы, метиловыи эфир 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты, этиловыи эфир 2 -цианоензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 - цианбензилиденпропионилуксусной кислоты, метиловый эфир 3 -цианбензилиденацетуксусной кислоты, трет. бутиловый эфир

3-нитро-4 -хлорбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 3 -нитро-4 -хлорбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир

2 -нитро-4 -метилбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -циан-4 -метилбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 азидобензилиденацетуксусной кислоты, 3 -азидобензилиденацетилацетон, изопропиловый эфир 2 -метилмеркаптобензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -сульфинилметилбензилиденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир 2 -сульфонилбензилиденметилацетуксусной кислоты, этиловый эфир 4-сульфонилметилбензил иденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (1 -нафтилиден) -ацетуксусной кислоты, этиловый эфир (1 -нафтилиден)ацетуксусной кислоты, этиловый эфир (2 нафтилиден) -ацетуксусной кислоты, метиловый эфир (2 -этокси-1 -нафтилиден) -ацетуксусной кислоты, этиловый эфир (2 -метокси1 -нафтилиден) -ацетуксусной кислоты, метиловый эфир 5 -бром- (1 -нафтилиден) -ацетуксусной кислоты, метиловый эфир (2 -хинолил) -метилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (3 -хинолил) -метилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир (4 -хинолил)-метилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир (8 -хинолил) -метилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (1 -изохинолил) -метилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (3 изохинолил) -метилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир а-пиридилметилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир а-пиридилметилидепа кислоты, аллиловый эфир а-пиридилметилиденаце ту ксуснои кислоты, циклогексиловыи эфир и-пиридилметилиденацетуксуснои кислоты, р-метоксиэтиловый эфир р-пиридилметилиденацетуксуснои кислоты, мегиловыи эфир у-пиридилметилиденацетуксусной кислоты, этиловыи эфир b-метил-ипнридилметилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 4,б -диметокси- (5 -пиримидил)метилиденацетуксу.снои кислоты, этиловыи эфир (2 -тенил) -метилиденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир (2 -<рури.i) -метилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (2 пиррил) -тилиденацетуксусной кислоты, этило15 выи эфир 3 -нитробензилиденпропионилуксу сной кислоты, этиловый эфир а-пиридилметилиденпропионилуксусной кислоты, метиловый эфир (L-пиридилметилиденпропионилуксусной кислоты, а - пиридилметилиденацетилацетон, этиловый эфир 2 -, 3 - или 4 -метоксибензилиденацетуксусной кислоты, 2 -, 3 - или 4 -метоксибензилиденацетилацетон, аллиловый эфир

2 - метоксибензилиденацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир 2 -метоксибензилиденацетуксусной кислоты, P - метоксиэтиловый эфир 2 -метоксибензилиден ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -изопропоксибензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир

3 - бутоксибензилиденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир 3,4,5 -триметоксибензилиденацетуксуспой кислоты, метиловый эфир

2 -метилбензилиденпропионилуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -3 - или 4 -метилбензилиденацетуксусной кислоты, Р-метоксиэтиловый эфир 2 -метилбензилиденацетуксусной кислоты, р-пропоксиэтиловый эфир 2 -метилбензилиденацетуксусной кислоты, 2 -метилбензилиденацетилацетон, этиловый эфир 3,4 -диметокси-5 -бромбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -3 - или 4 -хлор(бром)фторбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 2 -фторбензилиденацетуксусной кислоты, 3 - хлорбензилиденацетилацетон, этиловый эфир 3 - хлорбензилиденпропионилуксусной

45 кислоты, этиловый эфир 3 -хлорбензилиденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир 2 хлорбензилиденацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир 2 -, 3 - или 4 -трифторметилбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 3 -трифторметилбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2 -карбэтоксибензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир

3 -карбоксиметилбензилиденацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир 4-карбоксиизопропилбензилиденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир 4 -карбоксиметилбензилиденацетуксусной кислоты, 3 -нитробензилиденциклогександион-1,3, 3 - нитробензилиденциклогептадион-1,3. бО В качестве амидинов формулы Ш можно назвать: метиловый эфир амидиноуксусной кислоты, этиловый эфир амидиноуксусной кислоты, ипропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, изопропиловый эфир амидиноуксусной кисло470958

15

20 ты, циклогекси.Товый эФип амидино кс сной кислоты. 8-метоксиэтиловый эфир амидТшо 1 " снотт кпс:тоты. - и.т т R-этоксиэтиловый эФир амидиноткс сной кислоты, пропаргиловьтй эфир амидиноуксусной кислоты амидиноаиетамид.

Лмидиньт Mo?I

В качестве разбавителей применяют все инептные органические pBcTBopHTE ., Предпочтительно применяют cIIIII?Tbt, такие как метанол, этанол. ппопанол; ппостые эфиры, такие как диоксаи. диэтиловый эфир или ледяная ксусная кислота, пиридии, диметилФопмамид, диметилс льфоксид или ацетониTt?H . Темпепат .вы peat

РеактсиТо можно проводить как при нормальном, так и Ilðè повьцценно vt давлении.

Обычно работают rlnll нормальном давлении.

При проведении предлагаемого способа компоненты реакции применяют в молярных

Кол 1< ЧЕСТВ а Х.

Пример 1 После дв .хчасового кипячения раствопа 21.8 г этилового эФира бензилHленацет :ксчс1<ой кис,.тоты и 13,0 г эти.тового эФипа эмидино кс1:сстой кислоты в 150 мл этанола пол чают диэтиловый эФир 2- vHHO6-метил-4-Феиил-1,4-дигидропирттлттн - 3.5 - дикарбоновот1 кислоты с т. пл. 164 C (спирт).

Вь .оч 67% от теопетического.

Пример 2. После одночасового кипячения раствопа 24.9 г метилового эфира 2 -нитробе1тзилил енатТетн кс стюй кислоты и 13,0 г этилового эФира àMHT(HHovKcvcHO:"t кислоты в

100 мл этанола пол .чаТот 3-этиловт.тй-5-мети IoBbIH эФир 2-амино-6-метил-4- (2 -нитрофенил)-1.4-дигидропипидин - 3.5 - дикарбоновой кислоть1 с т. пл. 168 С (спирт). Выход 59% от

Пример 3. После одночасового кипячения паствопа 24.8 г этилового эФира 2 -метоксиеоретического. бензилидепатТетуксусной кислоты и 13,0 г эти.лового эфира амидино кс .спой кислоты в 50 мл этаттола пол чают диэтт1ловь111 эФип

2-амино-6-метил-4- (2 -метоксифенил) - 1,4-дигидропипилин-3,5 - дикапбоновой кислоты < т. пл. 170 С (этанол). Выход 65% от теоретиче< кого.

Пример 4. После двухчасового кипячения паствора 23.2 г этилового эфира 2 -метилбензилиденацетуксл.сттой кислоты и 13,0 r этилового эфира а. t;tлиноуксусной кислоты в

150 мл этанола пол чают чиэтиловьтй эфир

2-амино-6-метил-4- (2 -метилфенил1 - 1 4-дигидопипидин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. Ilл.

130 С (этанол). Выход 71 % от теоретического.

П и и м е р 5. После; вухчасового кипячения раствора 24,3 г этилового эфира 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты и 13,0 r этило25

65 вого эфира амидино<ксусной кислоты в

100 мл этанола полстчают диэтиловый эфир

2-амино-6-метил-4- (2 -цианФенил) -1.4 - дигидттопипидин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. Ilë.

208 C (aTattnл) . Выход 54% от тс оретичсского.

Пример 6. После одночасового кипячения раствора 14,2 г этилового эфттпа 2 -триФторметилбеТтзилт1деТтаттетут<с .сттой кис отьт H 6,5 г этилового эФира амиTHllOVI

100 мл этапо IB ттол чают tltэтиловый эФир

2-амино-6-метил-4- (2 - трифтормети,лФепил)

1,4-дигидп<?пттптТдтттт-3.5-дикарботтовой кислоты с т. пл. 156 С (этаиол). Выход 76% от теоретического.

П р и м е и 7. После дв .х тасового кипя теиия раствора 12,6 г этилового эфипа 3 -хлорбензилидеТтаттет .кс .сной кислоты и 6.5 г этилового эфира амтТдиТто .т<с стю11 кислоты в 100 мл этанола по,т ТаТот диэтиловьтй эфир 2-амино6-метил-4- (3 -хлорфетТил) -1,4-дигидпопиридин3.5-дикапбоиовой кислоты. с т. пл. 157 †1 C (этанол). Выхо™ 62 % от теопетическnro.

П р им е п 8. После одтточасового кипячения раствопа 13.2 r этилового эФира 4 -метилмерт аптобензтт,тиденаттет кстсной кислоты и 6,5 г этилового эФттра аттттдтттто кс сттой кислоты в

100 мл этаттола пол .ТаТот лттэтиловьттт эфир 2амино-6-метттл-4 - (4 - тетттлмепт<аптоФенттл)1.4-дигттл«пирТтлттн - 3,5-дтткапбоновой кислот т с т. т. 165С (э Фип vt

П р и м р и 9. После одночасового кипя тенття раствора 26,3 r этилового эфира 3 -нитробензилттденатТет кс .сттой кислоты и 13.0 г эти,човогп эФира амттдттноут<с свой кттслоты в 200 мл

->танола пол<т таТот диэтиловый эФир 2-амино6-метил-4- (3 -нитрофенпл) - 1,4 - дигидроп1<ри;тин-3.5-д111<апбоновотт кислоты с т. пл. 169 C (этанол), Выход 58% от теоретического.

П р и N е р 10. Пос,те одночасового кипячения t?ac Trope 24,9 г мети.тового эфира 3 -ниобетТзттлттденаттет т<с;.стюй кислоты и 13.0 г ялового эФттпа амттлттноуксvcHotl кттслоты в

1ЯО т л этапо, а поллаТот 3-этиловый-5-метиловый эфир 2-амитю-6-метил-4- (3 -нитрофеlтил) -1.4 - дигттдпопттпттлитт - 3.5 - лттт<апбоТтовот1 кислоты с т. пл. 124 C. ВьТход 59% от теорет тчЕСКОГО.

П р и м е и 11. После дв хчасового 1 агреват ия раствора 13.8 г изоппопилового эфттра 3 ттитпобензилттттенаттет кс спой 1<ттслоты и 6.5 г этилового эФТтпа амттдино .ксv<ттой кттслоты в

150 мл этанола по.чхчают 3-этттловый-5-Hsnпропиловый эФит1 2-а.лтттто-6-м тттл-4- (3 -нитпоФенТтл)-1.4-лттгттдпопттптТлтпт-3.5 - дттт<апботтовой кислоты с т. п,v. 206 — 207 С (спирт). ВТтход

62% от те о р етп Те ского.

Пример 12. R рез льтате одночасового кипячения пастгопа 10,9 г пропаргилового эФира 3 -нитробеТтзттлттлетТапет 1<с скотт кислотт,т и 5,2 г этилового эФира амттдТшоукс1сной т.-ислоты в 100 мл этанола пол1 чают 3-этиловый-5-пропаргиловьТй эфир 2-амино-6-метил470958

4- (3 -нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты с т. пл. 181 С (этанол). Выход 59 /о от теоретического.

Пример 13, В результате одночасового нагпевания раствора 14,6 г ()-метоксиэтилового эфира 3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира BMHHojIHHovKcvcной кислоты в 150 мл этанола получают 3-этиловый-5-й-метоксиэтиловый эфир 2-амино-6метил-4- (3 -нитрофенил) -1,4 — дигилпопипилип3.5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 179 С (эфир уксусной кислоты (петролейный эфир) . Выхол 57% от теоретического.

Пример 14. После двухчасового кипячения раствора 7,6 г З-нитробензальдегида, 5,0 r ацетилацетона и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфип 2-амино-5-ацетил-6метил-4- (3 - нитрофенил) - 1,4 — дигидропипидин-3-кяпбоновой к плоты с т, тл. 217 C (эт«нол). Выход 48О!1 от теопетическо".о, Пример 15. После одночасового кипячения паствопа 14,2 г метилового эфипа 3 -нитпо-6 -хлорбензилиленапет кс сной кис.лоты и

6,5 г этилового эфира амидино кстсной кислоты в 100 мл этанола получают 3-этиловый5-метиловый эфир 2-амино-6-метил-4- (3 -нитро-6 -хлопфенил) - 1.4 - дигичпопипидин - 3,5дикарбоновой кислоты с т. пл. 124 С (этанол).

Выход 73% от теопетического.

Пример 16. После лв хчасового кипячения раствора 10.4 г этилового эФипя 2 -фурФурилиденацетукс сной кислоты и 6.5 г этилового эфира амидино ксусной кислоты в

100 мл этанола получают лиэтиловый эфир

2-амино-6-метил-4- (фупил-2 ) -1,4 - дигидропипилин-3,5-ликарбоновой кислоты с т. пл.

183 С (изопропанол). Выход 78О/о от теоретического.

Пример 17. После двухчасового кипячения раствора 14,0 г этилового эФира бензилиденбензоилчксчсной кислоты и 6,5 г этилового эФира амидиноукс сной кислоты в 150 мл этанола получают этиловый эФип 2-амино-4,6диФенил-!,4-дигидропирилин - 3,5 - дикапбоновой кислоты с т. пл. 183 С (этанол). Выход

48% от теоретического.

Пример 18. После двухчасового нагревания раствора 15.6 г этилового эфира этилиденацетуксусной кислоты и 13,0 г этилового эфипа амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино4.6-диметил-!,4-дигидропирилин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 140 С (изопропанол).

Buxom 59О/о от теооетического.

Пример 19. После двухчасового кипячения раствора 2,8 r апетальдегида, 5,6 г циклогександиона-1.3 и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфир 2-амино-4-метил1.4,5.6,7,8-гексагидро — 5-оксохинолин- 3-карбоно«ой кислоты с т. пл. 236 C (этанол). Выход

53% от теоретического.

Пример 20. После очночасового кипячения раствора 7,6 г Ç-нитробензальдегида, 5,6 г

1О

65 циклогександиона-1,3 и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этано.ч". получают этиловый эфир 2-амино-4-(3 -гп хпо фенил) -1,4,5,7,8-гексагидро-5 -OKCOKH .олин - 3карооновой кислоты с т. пл. 260 С (спирт/диметилформамид) . Выход 6! о/о от теоретического.

Пример 21. После двухчасового кипячения раствора 7,1 г Ç-хлорбензальдегидя, 5,6 г циклогександиона-1,3 и 6,5 r этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этаноля получают этиловый эфир 2-амино-4- (3 -хлопфенил) -1,4,5.6,7,8 -гексагидро - 5-оксохиполин3-карбоновой кислоты с т. пл. 266 С (этанол!

/диметилформамид). Выход 66 /о от теоретического.

Пример 22. После трехчасового кипячения раствора 5,3 г пиридин-2-альдегида. 5,6 г циклогександиона-1,3 и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл спирта получают этиловый эфир 2-а мино-4- (и-пиридил) -1,4,5,6,7,8-гексагидро-5 - оксохииолин - 3карбоновой кислоты с т. пл. 260 С (спирт).

Выход 46o/о от теоретического.

Пример 23. После двухчасового нагревания раствора 7,6 г 2-нитпобензальдегида, 5,6 г циклогександиона-1,3 и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфип 2 - ямино-4- (о.пиричил) -1,4.5,6,7.8 - гексагидро-5 - оксох "полип-3-ка р боновой кислоты с т. пл, 260 C (сиипт). Выхоч 45 / от теоиетич ского.

П р имер 24. Пос.че двухчасового нагревания раствора 7,6 r 2-нитробензальдегида, 5,6 r циклогенсандиона-1,3 и 6,5 г этилового эфира амидиноуксчсной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфир 2-амино-4- (2 -нитооФенил)-1,4,5,6.7,8-гексагидро - 5- оксохинолин3-карбоновой кислоты с т. пл. 212 С (спирт).

Выход 69% от теооетического.

TT ример 25. После трехчасового нагревания раствора из 7,9 г хинолин-4-а.чьдегида, 5,6 r циклогександиона-1Л и 6,5 этилового эфира амичиноуксусной кислоты в 150 мл этяноля почччак т иловый эФип 2-ам«но-4(хинолил-4 ) -1,4,5,6,7,8-гексагидро -5-QKcoxHfToлинкарбоновой кислоты с т. пл. 260 С (этя«ол /чиметичформамич). Выход 81 /о от

reooerHwecKoro.

П и и м е и 26 Пос,ле 8-часового кипячения раствора из 5,7 г 4,6-,чиметоксипипимидин-5я,чьлегиля. 3.8 г пиклогександиона-1,3 и 4,4 г этилового эФира ами лино ксусной кислоты в

80 мл этя«оля по.чу чают этиловый эфип 2-ямино-4- (4,6 -диметоксипипимидил-5 ) - 1,4.5.6,7,8гексагидоо-5-оксохииолин-3 - кяобоновой кис.чоты с т. пл. 273 С (спирт). Выхоч 65,/ от теоп етичес кого.

Пример 27. После двухчасового кипячеHH$T пяствопя 6 3 г 1-ияФтяльлегиля. 4.5 г циклогексаилиона-1.3 и 5.2 г этилового эФипа амидино .ксусной кислоты в 150 мл этанола нолт чают этиловый эФир 2-амино-4- (паФтил1 ) - !.4,5.6.7,8-гексагидпо - 5 - oKcoxHHoлин - 3карбоновой кислоты с т. п,л. 279 С (этанол/ди470958

10 метилформамид). Выход 64% от теоретического.

Пример 28. После двухчасового нагревания раствора 6Л г пзохинолии-l-альдегпдя, 4,5 г цп«логекс",!:äèîpя-1Л и 5.2 r этилового э@и-}я ам1-л -.1-о ":cvcínö «и- 1.-1т 1 в 10(} мл этягчоля "p ваяют тч-n=, -»й ".:гиии 2-»1»л-;но-4(изохинолин-1 ) -1,4,5,6,7,8-гексагидро - 5-оксохинолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 272 С (этанол).

Пример 29. После восьмичасового нагревания раствора 4.8 г 6-метилппрплип-2-альдегида, 4,5 г циклогександиопа-1Л и 5.2 г этилового эфира амидипоуксусной «ислоты в

120 мл этанола пол чают этиловый эфир 2амино-4- (6 -метилпиридил-2 ) -1,4.5,6,7,8 - гексагидро-5-о«сохинолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 260 С (этаполгдиметилформамид). Выход 46% от теопетичес«ого.

П р и м е и 30 Пос,че чпгхчясового «иплчения паствопа !3.1 г эти,чового эгЪипя Т- итробепзили»е япетукс cf .îé кисло ы и 5,1 г ямилинояпетямичя в 150 мл этяноля получают амич 2-ямипо-6-метпч - 5-кяпбоксиэтил-4-(ТнитпоФе и,ч) -1.4-чигичпопипидпн - 3 - «ярбоповой кислоты с т. п,ч. 260 С (спирт). Выход

52% от теоретического.

П р и м е и 3l. Пос,че пятичасового нагпевании раствопя 6.5 г 2-пияпбе} зяльчегиля, 5.6 г циклогексянлиопя-l Л и 6.5 лиэтчлового эгЬпоя амилииоукс1»спой кислотьг в !00 м,ч тяпола получягот этиловьгй эдип 2-амппо-4- (2 -ппян<Ъенил) -1.4.5.6.7.8-ге«сагилпо -5 - о«с»ипо.чпп3-карбоновой кгчсчоты с т. пл. 165 С (этапоч1.

Вт.тхол 49% от тео» ети1еского.

П р и м е и 32 После лR «часового пя .певяния раствопа 26Л r эт,чового эгьипя 3 -1итпобепзичилепяпет »спой «!

5-этиловый эаЪир 2-я мино-6-метил-4- (3 -нитпофепил1-1,4-дигилропипилип-3.5 - ли«я обо»оной кис.чоты с т. пл. 175 — 176 С (этянол). Выход

77% от теоретического.

П и и м е р 33. В рез льтате одг»очасового нагпевяпил пястпопа 14.3 г этилового эгЬипа

2 -триАтог метилбензилилепяцет «сс спой кислоты и 7,2 г изоппоп...чового эАиря ямилино .ксусггой кислоты и !50 мл этя ола пол.чают

3-т»зопп о-тт» то в;!» 5- туrлл -,11» -эгь - »-. .1 тини метил-4- (2 -трифтопметилфенил) -1,4 - дигидпопипидии-3.5-,чи«а пбоновой кислоты с т. пл.

106 С. Выход 49% от теопетпческого.

П и и м е р 34. rToc..òe очг»очясового пягпевяния раствопа 13.9 г изопропилового эгЪипя 3 нитробензилиленаггетукс ясной «ис, оть. и 7,2 г изоппопи t!nBOrо эйиря амидиг»о «с с}»ой лоты в 180 м,ч этяполя поч !а.от лг изоппо иловый эфир 2-амгп»о-6-медлил-4- (3 -иитпод епич1-1,4 - лигичрогт;пилгпг — 3,5 - л1»«яг опо ой кислоты с т. пл. 122 С (простой .эфир1. Выход

62% от теопетичес» ого.

Пример 35. После олг»очясового «ипячения раствора 12.2 г этилового эфипа 2 -цианбензилиденацетуксусной кислоты и 7,2 г изопропилового эфира амндиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают 3-пзопропиловый5-этиловый эфир 2-амино-6-метил-4- (2 циап ;-ппл) -1,4-дигпдропиридпн-3,5 - дикарбоновой

5 .аслоты с т. пл. 200 С (изопропанол). Выход

58% от теоретического.

Пример 36. После двухчасового нагреванпя раствора 12,5 r метилового эфира 3 -нитрооензилпденацетуксусной кислоты и 7,2 г

1г} изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 м.ч этанола получают 3-изопропиловый-5-метиловый эфир 2-амино-6-метил-4(3 -нитрофенил) -1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 167 С (этанол).

15 Выход 82% от теоретического.

Пример 37. После двухчасового нагревания раствора 11,0 г 2-трифторметил-4-нитробензальдегида, 5,6 г циклогександиона-1,3 и

6,5 r этилового эфира амидиноуксусной кисло2р ты в 250 мл этанола получают этиловый эфир

2-амино-4- (2 -трифторметил-4 - нитрофенил)1,4,5,6,7.8-гексагидро-5-оксохинолин - 3- карбоновой кислоты с т. пл. 264 С (этанол). Выход

62% от теоретического.

25 Пример 38. В результате двухчасового нагревания раствора 13,2 г этилового эфира

3 -нитробензилиденацетуксусной кислоты и

7,2 г и-пропплового эфира амидиноуксусной кпс.—.оты в 200 мл этанола получают 3-и-»npogp "ловый-5-этиловый эфир 2-ям«но-6-ме-ил-4(3 -нитрофенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоповой кислоты с т. пл. 168 С (этанол).

Выход 79% от теоретического.

Пример 39. В результате одночасового

35 кппячения раствора 8,5 г 6-ннтровератральдегида, 4,0 г циклогександиона-1,3 и 5,2 r этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

150 мл этанола получают этиловый эфир 2амино-4 - (2 - нитро - 4,5 — диметоксифенил)

40 1,4,5,6,7,8-гексагидро-5 - оксохинолин-3 - карбоновой кислоты с т. пл. 261 С (этанол). Выход

52% от теоретического.

Пример 40. В результате двухчасового кипячения раствора 13,2 г этилового эфира

45 3 -нитробензилиденацетуксусной кис.чоты и

8,0 r P-метоксиэтилового эфира амициноуксуспой кислоты в 200 мл этанола получают 3-Рметокспэтиловый-5-этиловый эфир 2-амино-6метил-4- (3 -нитрофенил) -1,4 - дигидропиридинN 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 174 С. Выход 59% от теоретического.

Пример 41. После одночасового нагревания раствора 6,1 г дифенил-2-альдегида, 3,8 г циклогексачдиона-1,3 и 5,1 г этилового эфира

55 амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфир 2-амико-4- (дифенил2 )-1,4,5,6,7,8- гексагидро - 5- оксохинолин - 3«арбоновой кислоты с т. пл. 248 С (этанол).

Выход 45% от теоретического.

60 П р имер 42. В результате восьмичасового кипячения раствора 13,4 r этилового эфира (1 -нафтилидеп)-ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

100 мл этанола го,чучают этиловый эфир 26 амино-6-метил-4- (1 -нафтил) - 1,4 - дигидропи470958

12 ридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. п,ч. 174 С (эта«ол). Выход 62 от теоретического.

Пример 43. После шести Iacn!Inrn;! агпевапия раствора 11,5 г метилового эфира 2 цианбензилиденацетуксусной кислоты и 7,2 г изопропилового эгЪира амидиноуксуспой кислоты в 100 мл этанола полччают 3-изопропиловый-5-метиловый эфир 2-амино-6-метил-4(2 -пиа«фе«ил) -1,4 -дигидропиридин - 3.5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 211 С (этанол).

Вь,ход 72О/о от теоретического.

Пример 44. После восьмичасового кипячения раствора 11,5 г метилового эфира 2 -цианбензилидепацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира амидиноуксуспой кислоты в

100 мл этапола получают 3-этиловый-5-метиловый эфир 2-ами«о-6-метил-4- (2 -циа«фенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбо«овой кислоты с т. п,ч. 224 С (этаиол). Выход 66 /, от теоретического.

Пример 45. После восьмичасового кипяче«ия раствора 14,8 г этилового эфира 2 -Ine««лбе«зилиде«ацетуксусной кислоты и 6.5 г этилового эфира ам«дпноуксуспой кислоты в

100 мл эта«ола по,чучают этиловый эфир 2ами«о-6-метил-4-(2 - бид е«ил) - 1,4 - дигидро«ипиди«-3.5-дикапбо«овой кислоты с т. пл.

182 С (этапол). Выход 41 /р от теоретического.

Пример 46. После шестичасового нагрева«ия раствора 12,5 r метилового эфира 3 «итра-бепзичиденацетукс спой кис,чоты и 7,2 г и-пропилового эфира амидиноуксуспой кислоты в 100 мл эта«ола получают 3-я-ппопи Тпвый-5-метиловый эфир 2-амипо-б-метил-4- (3 нитроФенил) -1,4-пигидропиридин — 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 155 С (этанол). Выход 69 от теопетического.

Пример 47. После четырехчасового нагревания паствора 12,2 г этилового эйира (2 те«илиден)-ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового э<Ъира амидино ксусной кислоты в

100 мл этанола получают диэтиловый эфир 2амино-6-метил-4-(2 -тенил)-1,4 - дигидропириди«-3,5-дикарбоповой кислоты с т. пл. 170 C (этанол1. Выход 73О/о от теоретического.

Пример 48. После восьмичасового нагревания раствора 10,9 г диметиламида бензилиденацетуксуспой кислоты и 5,0 г амиди«оацетамида в 100 мл этанола получают амид

2-амино-6-метил- 4 - фенил - 5 - диметиламинокарбонил-1,4-дигидропиридин - 3 - карбоновой кислоты с т. пл. 236 С (этанол). Выход 50О/О от теоретического.

Пример 49. В результате шестичасового нагревания раствора 10,9 г диметиламида бензилиденацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

100 мл этанола получают 3-этиловый эфир

5-диметиламид-2-амино-6-метил - 4-фенпл -1,4дигидропивидин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 230 С (спирт). Выход 61О/О от теоретического.

Пример 50. В рез льтате шестичасового кипячения раствора l3",,2 r этилового эфира

2 - ннтргобензилиденацЕтУксусной кислоты Il

1О

7.? r изопропилового эфира амидиноуксусной

:! .слnTû в 100 мл этанола пог.чают 3-изоппоп«ловый-5-этиловый эфир 2-амино-6-ме-ил-4- (2 -«итрофепил) - 1,4 - дигидропипидинч,5-дикарбо«овой кислоты с т. пл. 139 С (изоITnопанол1. Выход 39% от теоретического.

Пример 51. В рез1 льтате шестичасового ..пяче«ия ваствора 13,2 г этилового эфира

? -«птпобепзилипепацетч.кс "спой кислоты и

6.5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола по,чучают диэтиловый э@ив 2-амино-б-метил-4- (2 -нитрофенил) - 1,4дигпдропипиди«-3.5-,пикарбоповой кислоты с т. пл. !59 C (этапол). Выход 52О/О от теоретического.

П р им ер 52. После восьмичасового нагревания раствора 12,5 r метилового эфира 2 -нитпобензичиденацету ксусной кислоты и 7,2 г и."-,опропилового a!пира амидипоукс сной кислоты в 100 мл этапола почт ают 3-изопропи,ч вый-5-метиловый эгЪир 2-амипо-б-метил-4(2 -«итрофенил) -1,4-дигидропиридин - 3,5- дика«боновой кислоты с т. пл, ?03 С (изопрога ол1. Выход 50о от теоретического.

Пример 53. После восьмичасового «агрева«ия раствора 12.2 r этилового эфира 2 -циа«бе«э«лиде«аi етукс сной кислоты и 7,2 r uи опилового эфира амидино кст сной кислоты в 100 мл эта«о,ча поп; чают 3-и-пропиловый-5этиловый э,Ъир 2-амино-6-метил-4- (2 -цианфе«ил)-1,4 - дигидропипичин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 182 С (этанол). Выход 62О/о от теоретического.

П и и м е р 54. После шестичасового нагрева«ия раствора 13,9 г изопропилового эфира

3 -«итпобензилиденацетл<сус«ой кис.поты и

7,2 г я-пропи,чового эфира амидиночксусной т счот-.т 100 ч эт «n «оч1.чают 3-u-«nn" T n . й-."-II".n nn««,an«!,«й ЭГЪ«П ?-аМИ«л-б-МЕт«л-4- (3 - нитрогЪе«ил) - 1,4 - дигиппопипидин3.5-дикапбоновой кислоты с т. пл. 199 C (изоппопанол1. Выхоч 75 /о от теоретического.

Пример 55. В вез льтате шестичасового нагревания паства«а 6,5 г 3-пианбензальдегида, 5,6 г 1.3-циклогександиона и 6.5 r этилового эфира амипино ксусной кислоты в

100 мл эта«о IB получают этиловый эфир 2амино-4- (3 -циа«фепил) - 1,4.5,6,7,8 - гексагидро-5-оксохипо,чин - 3-карбоновой кислоты с т. пл. 262 С (этанол/диметилформамид) . Выхоч 56% от теопетического.

Пример 56. После восьмичасового нагре«ания раствора 9 3 г З-бромбензальдегида, 5,6 г циклогександиона-1.3 и 6,5 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфир 2-амино-4(3 -бром@енил1-1.4,5,6.7.8 - гексагидро-5-оксохи«олин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 255 С (этанол). Выход 44О/о от теоретического.

Пример 57. После шестичасового кипяче«ия паствора 9,3 г 2-бромбензальдегида, 5,6 r циклогександиона-1,3 и 6,5 r этилового эфира амидиноуксусной кис,чоты в 100 мл этанола получают этиловый эфир 2-амино-4- (2 -бромфенил)-1,4,5,6,7,8-гексагидро - 5-оксохинолин47095о взятых из группы фепил, алки1, алкокси, галоге, 1штро, цпано, трпфторметпл, азпда, каРоалкоксп плп . -Ол-алк.;л (и=Π— 2). пл:.I ьафтиловый, хппо.1пловь и, изохпполпловый, 5 ш ридиловый, пирпмпдпловый, теппловьш, фу. рпловьш пли пиррпловый радикалы, которые могут быть замещены алкплом, алкоксц илп галогеном, R — водород, алкил, фенпл или пиридил, à R" -и Кз, которые являются одинаIp коьымн пли разли ными, означают неразветвленных плп рàзветвленный алкилbHûé радикал илп перазветвлеппый, разветвленный или циклический, насыщен.ьш илп ненасыщенный а,1I OI CIIрадпкал, I OTQpblII B Ilellll IO>lieT бbITb

l5 прерван одним vëè двумя атомами серы или кислорода, или ампно-, моно- плп дпалкилампногруппу, причем R и R - вместе могут означать разветвленную плн неразвствлепную алкпленовую цепь, отличающийся тем, 29 что и,f5-ненасыщенные диоксосоедпнения формулы II

Предмет изобретения

COR

RCH

COR"

Способ получения производных 2-амино-1,4дигидропиридина формулы 1 25

R ,В20С

l

1

;я1

Н

С0В

Н

35 где R имеет указанное значение, в среде инертного органического растворителя и рп

20 — 200 С.

Составитель С. Дашкевич

Редактор Л. Емельянова Техред Е. Подурушина Корректор Е. Рогайлнна

Заказ 1820/9 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3-карбоновой кислоты с т. пл. 245 С (этанол).

Выход 46% от теоретического.

Пример 58, После четырехчасового нагревания раствора 8,9 г 3-этоксикарбонилбезальдегида, 5,6 r циклогександиопа-1,3 и 6,5 r этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

100 мл этанола получают этиловый эфир 2амино-4- (3 -этокси-карбонилфенил) - 1,4,5,6,7,8гексагидро-5-оксохинолин - 3-карбоновой кислоты с т. пл. 234 С (этанол) . Выход 54% от теоретического.

Пример 59. После четырехчасового нагревания раствора 7,4 r 2-азидобензальдегпда, 5,6 r циклогександиона-1,3 и 6,5 r этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают этиловый эфир 2-амино-4(2 -азидофепил) -1,4,5,6,7,8 - гексагидро-5-оксохинолин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 209-С (этанол). Выход 58,/о от теоретического. где R — водород, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный или циклический алкильный радикал или арильный радикал, который может содержать 1—

3 одинаковых или различных заместителей, где R, R и R- имеют указанные значения, подвергают взаимодействшо с ампдинами формулы III