Способ получения гетероциклических соединений

Способ получения гетероциклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕЙ ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских (11) 47I722

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 05.03.71 (21) 1628614/1816327/23-4 (51) М. Кл. С 07d 99/06 (32) Приоритет— (33) (31) Всударстееннык квинтет

Совета Министров СССР ло ленам изобретений н открытий

Опубликовано 25.05.75, Бюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 26.02.76 (53) УДК 547.732.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

М(ан-Пьер Буркин, Густав Шварб и Эрвин Вальдфогель (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ!

1

10

Предлагается способ получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти )применение в медицине.

Используя широко известные методы а.ткилиравания гетероциклических соединений, авторы получили ряд новых соединений, обладающих ценной биологической акпи вностью.

Предлагаемый спосоо получения гетероциклических соединений общей формулы где R> — водород, галоген или низшая алкоксигруппа;

R2 — низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей заключается в там, что соединение общей формулы где Я, имеет указанные значения, подвергают алкилиро ванию и целевой продукт

15 -ыделяют в виде основания или переводят в кислотно-аддити вную соль известным способом.

Если К, представляет собой низший алкоксирадикал, то он,в частности содержит 1-—

20 4 атома углерода, алкильный радикал Rz содержит также обычно 1 — 4 атома углерода.

Предпочтительными радикалами R, являются, на пример, водород, хлор, бром, метоксп группа и т. д..

Под «инертным растворителем» надо понимать инертный при условиях реакции органический растворитель.

Ллкилотравание,можно проводить, наотример, алкилпалогени дами, .в частности хлоридами, бромидами или йодидами, сложными эфи471722

P3МИ ТЗКИX ОP! аktИЧЕСI ИХ СУЛЬфОКИСЛОТ, КЗК, например, метан-, бснзол-, n-толуолсульфокислоты, диалкнлсульфатами в среде . IkrcpTHopo растворителя в присутствии основного конденс11рующсго сре 1ст за.

Пример 1. 4-(1-изопрэпил-4-пипер пдплиден) - 4Н-б)ензо (4,5 ) циклогспта (1,2-6 ) тиофен-10 (9Н) -он.

Смесь 25 г 4- (4-пплсрпдили1ден) -4Н-оснзол (4,5) циклогепта (1,2-6) тиофен-10 (9Н) - онового Основания, 375 сл13 толуола, 28,8 г изопропил.5одгида и 45 г карбоната натрия в течсн ie

30 час,1срсмсшлзают при температуре масляной заннч (95 С). Затем смесь фильтруют:,I фпльтрат сгущают и вакууме. Остаток от выпар11ванпя раcTBop5IIOT B 50 сл13 хлороформа:t адсорб IpyroT над 500 г сили кагеля. Элюируют хлороформом, содер.жащям ЗР/р метанола. Первые 3 л элюата удаляют, остальные 4 л сгущают. В лиде остатка получают маслянистое оснсванис. Для лолучения:глдрогенфумарата

10 г этого оснояания с З,б г фумаровой кислоты растворяют в 50 с.113 ки пящего абсолютного этанола, ф1пьтруют, „cTàâëÿþò выкристаллизовываться иа ночь при 0 — 5 С. Затем отфильтровывают соль и перекристаллизозызают пз кратного колпчостза этанола (95Р/р).

Получа1от чистый 4-(1-изс1пропил-4-пиперпдпл иден) - 4Н - бензо(4,5)циклогепта(1,2-6)тиофсн 10 (9Н) -он-гидрогенфумарат, температураа разложения 225 — 22б С, Мпкроаналпз подтверждают формулу C31HQ3XOS . С4Н404.

Структуру определяют с помощью IIy-и ЯМРс:1с ктро в.

Необходимый в качестве исходного и родукта 4-(4-пиперидилидсн) -4Н-оензо(4,5) ц11Клогепта (1,2-6) тиофен - 10 (9Н) -он,получают, напримср, следующим образом. Смесь 129 г

9,10-.дпп 1дро-4Н - бснзо (4,5) цнклогепта (1,2-6)тиофен-4-она, 214 г Х-бромсукцин II)tklI113, 1,2 г перекиси бензоила и 2000 с113 3Iocoлютного четыреххлористото углерода в течение 3 час, размсшп вая, пагрс" àþò с обратным холодильником. Затем отфпльтровыва10т,в горячем состоянпш н сгущают ф:пьтрат до /3 первоначального объема. После выдержки я тсчен:1е н.ОКОЛЬК!1Х ЧЗCOIB ПР11 КОМ НЗТНОИ Т М",1СPÇTi",)O отф: IbT1)cIBBIIB310T продукт кристаллизации сушат. Этот сырой продукт лерекристаллпзовы зают пз семикратного количества хлороформа. Таким образом получают чистый 9.10дибром-9,10-дпгидро - 4H-Оензо (4,5) циклогепта(1,2-6)тпофен-4-он, который разлагаясь плавится при 134 — 135 С. Мпкроанализ подтзсэждает формулу С13НвВг308. Струрктуpv oпрсge;t5IloT 1lpkI;Io»lotrIп ЯМР-опоктра.

Смесь 70 г 9,10-добром-9,10-д;1гпдро — 4Hбензо (4,5) ц 1клэгепта (1,2-6) тиофен — 4 o:13, 31,б г гидроокпси калия и 3200 см метанола в течсн te 2 час при размешн1ванп1i нагревают с обратным холодильником. Затем B течение приблизительно 4 «ас перемешивают прп 0—

5 С и отфильтровывают продукт кристаллизации. После перскрпсталлизации пз 100-крат5

Зо

МСтап0.13 IIO Ii,"ir310Т Ч:IC !>1й

9(10)-бром- 4Н - бензо(4,5)циклогспта(1,2-6)т:1офен-4-он, т.;п. 134 — 135 С. 51икроаналпз подтверждает фор Ióëó С13Н7Вг05. Атом б;)Ома согласно ЯМР-спектру находится в положении 9 или 10 (рзсроятнэ 3 положени.t !О).

5 г актизированнэгэ йодом магния смешивают 15 сл13 абсолютного тстрагидрофурана и смесь нагревают д0 температуры кипения. ЗаT0м добавляют 2 г азежедистпллироваklk10":о

1-метил-4-хлОрпигперпдпна II .несколько капель

1,2-диоромэтана, эследс.папе Iol 0 идет реакция Гриньяра. Зате.,t без нагревания так быстро прикалывают 22,8 г овежедистиллированного 1-метил-4-хлорпи перидина, растворенного в 30 с,113 аосолютного тетрагпдрофурана, что смесь зсс время клп 1Т. П.) окончании ярикапызания еще в тсчен:1е 2 час нагревают смесь с обратным xoëoäklo BíBI Oì, вследcTâèå чего магний практически превращается полностью.

Затем, охлаждая, при 20 — 25 С IB теченп1 час ярикапывают теплый распзор 30 г 9(10)бром - 4Нбензо (4,5) цпклогепта (1,2-6) тиофен4-она,в 1б0 с.113 абсолютного тетрагидрофуэана. После 1,5 час сперсме1и;1зания Iiptl 20—

25 С реакционную смесь зыл11зают на смесь

250 г ледяной воды 11 35 г хлорпда аммон:1я и выделившееся оснозалие пэрцпямп экстрагируют общим кол11честзом xëopoôoðìа б00 с 113. Соединенные хлороформ ные фазы промывают 50 сл13 воды, сушат пад сульфатом натрия и сгущают;в вакууме. В остатке получа1от сырое 9(10) -бром-4-(1-)icTпл-4-п11пср.lдил) -4Н - бензо (4,5) цикл огеп га (1,2-6) т 1оф ен4-î)озое основание, которое непосредственно перерабатывают дальше.

Раствор 51 г сырого 9(10)-бром-4-(1-мстил4-пипсридил) — 4Н - бензо, 4,5)циклогепта(1,2-6) тиофен-4-ола и 420 с,я3 14Рр-ной этаноль1)юй бромистозодородной кислоты в те tortile 1 час при 100 С (температура масляной заш1ы) нагревают с обратным холо ильником. Затем сгущают 3 вакууме и остаток растворяют 3

100 с.я3 воды, После подщелачивания концентрированным натровым щелоком выделенное основание трижды экстраг11руют 100 сл13 x.)ороформа. Соединенные хлороформные э стракты промывают 50 с5я- воды, сушат на,т сульфатом натрия и выпарliB31oT в вакууме. Остаток растворяют в 70 с.я3 хлороформа, содержащего 5",р мстанола, и адсорбпруют над 1000 г с1п:1кагеля. Элюируют хлороформом, содержащим 5Р/, метанола. Псргвые 8,г элюата уд3,-яют, следующие -1 .4 =o:iìåñòíî зыпар;1зают.

Получают маслян11стыш остаток, который р3стзоряют;Ip I K : С1ячен11и с 50 с l!3 пзэ lрО 13н013 и за ночь крпстзлл.1зуют г р. t 0 — 5 С. После отфпльтрозызанпя:продукта кр:1сталлпза Jkikt и сушки получают ч:tcToe 9(10)-бром-4-(1-мет1п-- 1-:-.:.1гпсрпдил:1ден) - 4Н - бензо (4,5) никлэгопта,2-6)т::toфе: овэе oc:lîBàíïc, т. ял. 149—

150 С. Микроанализ годт1зсрждает формулу

С1.,Н13Вг. Ь. Атом брома согласно ЯМР-спскт ру н3 Од;"(тся в .- олэ)кс11 h l 9, Ië:I 10 (3",",051ò i0 в положе 1ип 10) .

471722

Смесь 24,2 г 9 (10) -ором-4- (1-ме гил-4--..ппсридилиден) -4H - бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь)тиофсна, 160 ся.з пиперидина, 330 с.нз абсолютного диоксана и 14,6 г трет-бутилата калия при размешивании и температуре масляной ванны (130 С) в течение 2 час нагревают с обратным холодильником. Затем массу охлаждают, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 300 слз бензола и этот pac DBop промывают трижды по 50 ела воды. После сушки бензольного раствора над сульфатом натрия его сгущают,в вакууме. В о "татке получают смс"ь из сырого маслянистого 4-(1мсти.1 - 4-пиперидилиден) -9- пи перид:1но - 4Нбензо (4,5) циклогопта (1,2-b) тиофенового основания и 4- (1-метил-4-пиперидилиден) -10-пиперидино-4H - бечзо (4,5) циклсгопта (1.2 — b) тиофенового основания, которую непосредственно перерабатьпвают дальше.

24,6 г смеси сырого 4-(1-метил-4-пиперидилидсн) -9 - пиперидино-4Н-бензо(4,5) циклоге7та(1,2-Ь)тиофенового основания и 4-(1-метил4 - пиперидилиден) -10 - плперпдaío4H-оензо(4,5) циклогепта (1,2-Ь) тиофенового основан:1я растворяют в 250 сл 2н. соляной кислоты и в течен ие 1 час нагревают с обратным холодильником. Затем, охлаждая до 20 — 25 С. подщелачивают массу концентрированным натравым щелоком и выделившееся основание экстрагируют порциямп хлороформом (400 сдг общее количество). Соединенные хлороформные экстракты промывают трижды (по 30 с.из) водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток растворяют в 50 с,и хлороформа и адсорбируют над 1000 г силикагеля, эл.ои руют хлороформом, содержащим 3",,1 метанола. Первые 6 л элюата удаляют, следующие

4 л сгущают совместно. В остатке получают маслянистое вещество, состоящее главным ооразом из обоих изомеров 4-(1-метил-4-пиперидилиден - 4Н-бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен9- (10Н) -она и 4- (1-метил-4-пиперидилиден)4Н - бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ь ) тиофен — 10 (9Н)-она (см. пример 2). Для раздеченпя смеси 19,7 г остатка растворяют в 200 сл изопропанола и cмешивают с 7 г фумаровой кислоты.

С целью изолирования 4- (1-метил--1-ппперидилиден) -4Н - бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен-10(9H) -опа применяют изопропанольный фильтрационный маточный раствор.

Изопропанольный фгильтрационньш маточный раствор сгущают,в вакууме. К, остатку добавляют 100 с.из воды и 6 г поташа li,выделенное основание порциями экстрагируют

200 CII хлороформа. Хлороформные экстракты промывают 50 с,яз воды и сушат над сульфатом натрия. После сгущения хлороформногс раствора получают масляни "тый остаток, который кристаллизуют из 20 c.II уксусного эфира. После охлажгден:1я в течение нэчн пр:i С—

5 С отфильтрсвьгва1ст продукт и сушат olo.

Таким образом получают чистое 4-(1-метил-4пи перидилидсн) - 4Н - бензо(4,5)циклогепта(1,2 Ь) тиофен-10 (9Н) -оновос основан;1е, пла5

33

65 вящ;с=я 7p.i 152 — 153 С. Мпкроа iaëHB подтзерж част форм улу С, >Hi >XOЯ. Структу.1ó опреде.чяют посредством 11К-, Я.ЧР-:1 ма".:спектров.

К предзаритеч -но нагэстой до 80 С смеси

31,6 г этилового эфп,ча хлсрмуравь;1ной 1тислоты и 100 снэ толуола при размсшпзании гв тчение 5 яан приl;BHI!IiaioT раствор 30 г 4-(1метил-4 - пиперндилпден)-4Н-оензо (4,5) цпклогепта (1,2-b) тпофен-10 (9Н) -она в 200 сл толуола. При этом улетучи ва тся газообразный хлористый мст п. Затем в тече.ше 4 час смесь нагревают с ооратным холод1.льнпком ..р:.1 температуре масляной Ва»Н!1 (140 С), вследствие чего завершается выделение газа., 1алее реак!I!IOHHyic массу сгу цают в вакууме.

Твердый остаток дважды зыкр.1стал,чизовь1зают пз 10-кратного количества абсолютного этанола. Получают чистый 4-(1-этоксикарбонпл4-ппперпд:п:1ден) -4Н вЂ” бснзо(4,5) цпклогепта(1,2-b) тиофен-10(9H) -он, которьш плавится при 174 — 175 С. Ч: poaHaëliç гподтверждает формулу С2, Н„ О-.S. Структуру o!Ipe1e1HIO1 с помощью И1х- и УФ-спектров.

Смесь 27.4 г 4-(1-этоксикарбон:п-4-ппперидилиден) -4Н вЂ” бензо(4,5)цпклогепта(1,2 - Ь)тиофен-lO(9H)-она, 280 с.я 50О. 1-иой серной кислоты и 280 с.я "и-бутанола в Te leHI!e 16 час нагревают с обратным холодильником. Затем бутанол отгоняют в вакууме Остающийся кис

:IIIA водный раствор разбавляют 500 с.я воды и при о.;.лажденип делают сре,чу щелочной

500 с.яз концентрированного натрового щелока.

Выдел:1зшеесч основание глорцнямп экстрагируют хлороформом (оогцее кол:I locтзо

600 с.я ) . .Соединенные хлэроформные экстракты 7poìûçàþò водой. сушат над сульфатом натрия и сгущают B,âaêóóìa. В остатке получают т зердое осчавание, котоэсе перскристаллизсвывают пз шестикратного ко1;iче:тва аосолютногэ этанола. Таким обэазом получают чистое 4- (4-пиперпд:пнден) -4Н-бен3о (4,5) ц .1 клогепта (1,2-Ь) тиофеч-10 (9Н) - очовое основание, т. пч. 164 — 166" С. М:IHpoaíà,1. Ia подтверждает формулу С

Пример 2. 4-(1-и-оут;н-4-;шпсридплиQcH) - 4 Н-5PH3o (. „э) H I H1oTo.ITB 1,2-Ь) тисф сн10 (9Н) -он.

Смесь 12 г 4-(4-ппперидипиден)-4Н-бензо(4,5) цик1orelITB (1.2-Ь) т:ioфен - 10(9H) -очазэго основания. 180 сдгч тслмола, 11,1 г н-б T:пбромидз и 21,5 г карбоната натрия в точен:1е

20 9QC pa31IC MIIBBIOT Hp:I температур, е мас1HHoIi IIaHHhI (100 C). Затем охлаждают, фильтруют:i фильтр"-.ò сгущают в;вакуумс. Остат,чк ра=творяют в 30 сч хлороформа .1 адсорб.1руют над 500 г с:п:1кагеля. Элю1эуют хло;.1эфсрмом, ссдержaщ:Ix 1 Ii IBTанола. Первые

4,5 л элюата удаляют. а остальные 3,2 л совместно сгущзкт. В остатке получают p:IOTaл ,1ическое основание. 8,? г этого основгпшя р,с."-тз ряют з 30 сд1 H ьпящсго пзо ipo iàíîëà н о став,-.„ гст кр .сталл зоват: ся в течение ночи

:Ip!I 0 — 5 С. TBK!Iì ооразом .1олучают ч,стае

471722

10 где R, — водород, галоген или низшая алкоксигруппа;

К вЂ” низший алкил, 15 или их кислотно-аддптивнык солей, отличаюш,айся тем, что соединение оощей формулы

20

25 где R, имеет указанные значения, подвергают алкилированию и целе вой продукт выделяют в виде основания или переводят в кислотно-аддитивную соль известными прием а ми.

Составитель Г. Мосина

Тек ред Н. Ханеева

Редактор О. Кузнецова

Корректор И. Симкина

Заказ 1097/1648 Изд. № 759

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений

Москва, Ж-35, Раушская

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент».

4- (1-и-бутн 7-4-.-гиперидилиден) - 4Н - бензо(4,5) циклогепта(1,2-b) тиофен - 10(9Н)-оновое основание, плавящееся,при 104 — 105 С. Микроачализ,подпверждает формулу С ;Н зNOS.

Структуру определяют с помощью HK- u

ЯМР-спевктров.

Аналоги гно примерам 1 и 2 лолучают

4- (1-метил-4-пигперидилиден) - 4Н-бензо (4,5)ц11клотепта (1,2-b) тиофен-10 (9Н) -он (т. пл.

1.52 — 153 С); 4- (1-этил - 4-пиперидилиден) -4Нбензо (4,5) циклокепта (1,2-Ь) тиофен — 10 (9Н)он (т. пл. 113 — 115 С);

6-Хлор - 4- (1-метгил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо(4,5)циклоге пта(1,2-Ь)т:1офен - 10(9Н) - он (т. пл. 168 — 169 С);

7-хлор-4- (1-метил-4-липергвдилиден) - 4Н-бензо(4,5)циклогепта(1,2-Ь)тиофен - 10(9Н) - он (т. пл. 150 — 151 С);

6-бром-4- (1-метил-4-пи перидилиден) - 4Н-бензо(4,5)циклоге|пта (1,2-Ь) тиофен - 10 (9H) - он (т. лл. 172 — 173 С);

7-метокси-4- (1 - метил-4-пиперидилиден) 4Нбензо(4,5)циклоге пта(1,2- b)тиофен - 10(9Н)он (т. пл. 157 — 158 С).

Предмет изооретения

Способ получения гетероциклическик соединений общей формулы

Тираж 529 Подписное

Совета Министров СССР и открытий наб., д. 4/5