Способ получения производных пенициллина

Способ получения производных пенициллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ll A T E H T JJ (11) 47I 723

Санта Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 02.07.71 (21) 1680492,/23-4 (32) Приоритет 03.07.70 (31) С1-1006 (33) BHP

Опубликовано 25.05.75. Бюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 26.02.76 (31) М. Кл. С 07d 99/22

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.78.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Магда Хуи, Ежи Тот, Габор Резофцки, Ева Сомфаи и Габор Хорват (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Гиогишер еш Вегешети Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕНИЦИЛЛИНА

СН, Сн

О 1 соон

15

)у1Н, 1

R,— СН вЂ” Со —, СОХ

К вЂ” СН вЂ” СОХ

11

С0Х Н2

К,- Сц-Со

Предлагается способ получения новых производных пенициллина, обладающих повышенной реакционной способностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения триалкилсилиловых эфиров пенициллановой кислоты взаимодействием триалкилсилилового эфира Хтриалкилсилил-6-аминопенициллановой кислоты с дигалоидангидридом фенилмалоновой кислоты с последующими гидролизом и выделением продуктов известным способом.

Предлагается основанный на известной реакции ацилирования аминосоединений способ получения производных пенициллина общей формулы 1

К вЂ” СН вЂ” COR

1 2 где R — замещенный атомом галогена, нитрогруппой, алкилом или алкоксилом фенил;

R, — остаток 6-аминопенициллановой кислоты или пенициллановой кислоты или ее соли или ее сложенного эфира, в котором R, имеет указанные значения;

Х вЂ” атом галогена.

Способ заключается в том, что аминокислоту общей формулы 2 где R3 — атом водорода или группа в которой R< имеет указанные значения, или ее соль или эфир подвергают взаимодействию с галогенидом кислоты общей формулы 3, где R, и Х имеют указанные значения.

471723

Процесс ведут в безводной среде в присутствии слабого oc:Iîâàíèÿ.

Способ основан на том, что кислые галоидные соединения дикарооповых кислот формулы 2 способны избирательно ацилировать амппогруппу 6-амино-пенициллановой кислоты в безводной среде в присутствии слабого основания, в то время как другая группа галопдного coezIIIIeнпя карбоцовой кислоты

0cT,ti .Tñÿ без изменения. Известно, что в cooTBpTcTBvIoIIIHx мягких условиях полученные таким образом соединения легко могут быть введены B дальнейшие реакции без разложения. Благодаря предельно высокой реакционной способности эти соединения трудно выделяются, а потому они могут быть очищены и использованы в в:где соответствующих растворов.

Исходные соединения общей формулы 2 можно использовать в виде их солей, ооразованных с основаниями. Предпочтительны патриевые и калиевые соли. Однако более выгодно употреблять соли, образованные с органическим основанием, например триметиламином, триэтилам"шом, iU-алкилпиперидином, морфолином, которые легче растворяются в реакционной среде.

Соединения общей формулы 2 могут оыть применены в виде их сложных силиловых эфиров (сложный триметилсилиловый эфир особенно предпочтителен для использования), а также другие сложные эфиры соединения общей формулы 2 могут быть применены.

Реакцию желательно проводить и ри минус 30 — минус 20 С.

Радикал Х предпочтительно везде означает хлор или бром. Могут применяться и другис галопдангидриды, но это в особых случаях.

Предлагаемый способ важно осуществлять в безводной среде. Реакционная смесь должна быть безводной, поскольку присутствие воды может вызвать гидролиз кислых солей галоидводородных кислот и потерю химической активности соединения. Предпочтительно реакцию вести в не содержащем гидроксилов растворителе или разбавителе, например в метпленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, ацетонитриле, дихлорэтане.

Основанием, используемым в этом способе, может быть предпочтительно слабое основание, например N,Ì -диметиланилин, пиридпп, N-этилморфолин и др.

Пример 1. 6,5 г (0,03 моль) 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в

70 ил метиленхлорида, после чего, добавив

8,4 ил (0,06 люль) триэтиламина, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0 С и по каплям вводят раствор 3,5 г (0,03 моль) пиридингидрохлорида 2,5 л л пиридина и 30 ил метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждают до минус 30 С, после чего добавляют

65 раствор 6,5 г (0,03 люль) фенилмалонилдпхлорида в 50 мл метилецхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 1 час при минус 30 — минус 20 С. К началу этого периода раствор имеет интенсивную оранжевую окраску, а позже он становится желтым. Реакция фенилм ало.Iè läèx lорида может быть прослежена с помощью инфракрасного спектра и потенциометрического титрования реакционной смеси. Таким образом получают около 12 г триметиламиновой соли а-(хлоркарбопил)-бензилпенициллина. Продукт пригоден для дальнейших реакций, выход 75%.

Пример 2. 6,5 г (0,03 лоль) б-амипопепициллановой кислоты суспендируют в

70 ил метиленхлорида, после чего вводят

8,4 .ял (0,06 люль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, пока добавляют прозрачный раствор 4,5 г (0,03 лоль) хлор Iстоводородного

Х,Х-диметиланилина, 3 г (0,03 поль),Хдиметиланилина в 50 л л дпхлорметана. Реакционную массу охлаждают до минус 30 С и при этой температуре добавляют раствор

6,5 г (0,03 воль) фенил IB;IOIIHëäèõëîðèäà в

50 лл метиленхлорида. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Таким образом получают 10 г триэтиламиновой соли а- (хлоркарбонил) бензилпенициллина.

Пример 3. 6,5 г (0,03 .ноль) 6-аминопснициллановой кислоты подвергают взаимодействию с 8,4 лл (0,06 ноль) триэтиламина в 70 .ял метиленхлорида. К раствору полученной таким образом соли добавляют 6,5 г (0,06 лоль) триметилхлорсилоксана. К раствору образовавшегося в результате соответствующего сложного эфира триметилсил ила добавляют при 0 С 4,02 г (0,03 люль) Х,Xдиметиланилина и 30 мл метиленхлорида.

Смесь охлаждают до минус 30 С и вводят в нее раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 чл метиленхлорида. Дальше действуют, как описано в примере 1. Таким образом получают сложный эфир а- (хлоркарбонил) -бензил - (6-1х-триметилсилил) - пенициллин-(триметилси IHla), выход 70 — 77 7о.

Пример 4. 7 г (0,02 лоль) а-аминобензилпенициллица су"спендируют в 70 л г метиленхлорида, после чего добавляют 5,6 г (0,04 моль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Реакционную массу охлаждают до 0 С, после чего добавляют раствор 2,4 г (0,02л оль) пиридингидрохлорида, 1,8 ил (0,02 моль) пиридина в 20 мл метиленхлорида.

Реакционную смесь охлаждают до минус

20" С и в нее вливают раствор 4 5 г (0,02 моль) фепилмалонилдихлорида в 40 лл метиленхлорида. Дальше поступают, как описано в примере 1. В соответствии с примером 1 получают триэтиламиновую соль а- (а - (хлоркарбонил) - Q (фепил) ацетоамидо) бензп".пе: ицпллин, выход 45 — 55 ц.

Пример 5. 7 г (0,02 моль) с.-аминобен471723

КН2 лоты или

К вЂ” 1Н вЂ” СО1 зилпегьициллина суспендируют в 70 .чл метиленхлорида. Добавляют 5,6 лл (0,04 ?поль) триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. При 0 С вводят раствор

2,8 г (0,02 люль) хлористоводородного N,Õдиметиланилина, 2,2 г (0,02 .!голь) Х,Х-диметиланилгша в 20 лгл метиленхлорида. После охлаждения до ми:Iyc 20 С добавляют раствор 4,5 г (0,02 яоль) фенилмалонилхлорида в 40 лгл метиленхлорида. Дальше поступают, как описано в примере 2. Таким образом получают соль а- (а - (хлоркарбон;гл)а - (фенил) ацетамидо)бензилпенициллина.

Пример б. 7 г (0,02 ?поль) а-аминобензилпешгциллина суспегндируют в 70 лл метиленхлорида. Соответствующая соль образуется с 5,6 лл (0,04 моль) триэтиламина и продукт превращают в соответствующий c;Io?Kный триметилсилиловый эфир с помощью

4,5 г (0,04 ?коль) триметилхлорсилана. К pàствору добавляют 2,5 г (0,02 ло.гь) X,,-диметиланилина, растворенного в 20 ггл метиленхлорида. Смесь охла?кдают до минус 20 С и при этой температуре вливают раствор 4,5 г (0,02 моль) фенилмалонилдихлорида в 40 .я г метиленхлорида. Далее поступают, как описано в примере 3. Получают сложный эфир а-. (а - (хлоркарбонил) -а - (фенил) -Х-триметилсилил)), выход бб — 70ор.

Пример 7. 4,5 г (0,02 ?поль) б-ai!;II!опенициллановой кислоты суспендируют в 50 я г метилепхлорида, после чего добавляют 5,6 игл (0,04 моль) триметиламина и реакционную смесь перемешивают при ком:-гатной температуре до получения прозрачного раствора.

Смесь охлаждают до 0 С, затем вводят раствор 2,3 г (0,02 гголь) пиридингидрохлорида, 1,6,пл пиридина в 20 ггл:аетггленхлорида.

Реакционную массу охлаждают до минус 30 С и при этой температуре добавляют раствор

5,0 г (0,02 ложь) и-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 лл метиленхлорида. Далее поступают, как описано в примере 1. Триэтаноламиновую соль а- (хлоркарбонил) -гг-хлорбензилпенициллггна получают с выходом 70 — 75 го.

Пример 8. 4,5 г (0,02 лголь) 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в

50 мл метиленхлорида, а затем после добавления 5,6 лгл (0,04 лоль) триэт?!ламина обычным путем получают соль. Смесь охлаждают до 0 С, после чего добавляют раствор 2,4 г (0,02 лголь) пиридингидрохлорида в 20 ягл метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждают до минус 30 С и при этой температуре добавляют раствор 5,0 г (0,02 поль) о-хло1 фенилмалîHèëäèõëорида в 50 гял метиленхлорида. Дальше поступают, как описано в примере 1. Таким образом получают триэтиламиновую соль а- (хлоркарбонил) -о-хлорбензилпенициллина, выход 68 — 72%.

Пример 9. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина суспендируют в 70 ггл мети5

60 ленхлорида. Солеобразован Ie о=ушестзляют, IIc.Io7b33 я и.б л.г триэтила11и!га, как описаHo в предыдущем примере. Смс=ь охлаждают до

0 С, после чего дооазляют раствсэ 2,5 г (0,02 лго zu) пиридингидрохлорида. 1,6 ?ял пиридина в 20 «.г метиленхлорггдз, Массу охлаждают до минус 30 С и:при этой тем:гературе добавляют раствор 5,0 г (0,02 гго,гь) и-хлорфенилмалонилхлорида в 50 ?ял метиленхлорида. Дальше постна!от, как о..шсано з:гримере 1. Таким ооразом -.!олучают триэтиламиновую соль G. -(o. (хлоркарбошгл) -z?, (lz-iëoðôoнил)) - ацетамидооензилпсницпллина, выход

70 — 74%.

Пример 10. Аналоги IHo описанному в предыдущем примере из 7 г (0,02 гго гь) а-аминобензилпенициллина и 5,6 ?пл триэтиламина получают соль, По=ле охлаждения до

0 С добавляют растзор 2.4 г (0,02 !голь) пиридингидрохлорида, 1,6 м.г (0,02 ло.гь) пиридина,в20,лг.г метиленхлорида, по "ле чего смесь охлаждают до минус 30 С и в нее вливают раствор 5,0 г (0,02 ло.гь) о-хлорфенилмалонилдихлорида з 50 л.г метилснхлорида. Дальше поступают аналоги:.:но примеру 1. Таким образом получают триэтилам!IIIoay!o соль а - (z?. - (хлоркарбонил) - а - о - хлорофенил) ацетамидооензилпеници,д гина.

Предмет изобретения

Спосоо IIO,!% чс:гия производ!гых -.Ip !ици:I 7ина оощей фор.гулы где К! — замешенный атомом галогена, нитрогруппой, алкило I пли алкоксилом фенил;

R. — остаток 6-аминопечицилланозой киев пенициллановой кислоты или ее соли или ее сложного эфира, в которых Я, имеет указанные значения;

Х вЂ” атол! Галогена, отличающийся тем, что аминокислоту оощей формулы:

Сн, R5™ сооп

471723 в котором Я, имеет указанное значение, или ее соль, или эфир подвергают взаимодействию с галогенпдом кислоты общей формулы

Составитель С. Полякова

Техред Н. Ханеева Корректор И. Симкина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1097/1648 Изд, № 759 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент> где К: — атом водорода или остаток

5 где К, и Х имеют указанные значения, в безводной среде в присутствии слабого основания.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде не содеркащик гидроксильных групл ра,створителей.