Способ получения производных диазепина

Способ получения производных диазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (,) 472565

Союз Советскик

Социалистических

Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 21.07.72 (21) 1813891/23-4 (51) М. Кл. С 07d 53/02 (32) Приоритет 23.07.71 (31) 10885/71 (33) Швейцария

Опубликовано 30.05.75. Бюллетень ¹ 20

Государственный Комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.872.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Ганье, Роланд Хеккендорн и Рене Мейер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Ш вейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА!

Х вЂ” ( сн н, 20

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных диазепина.

Предлагаемый способ основан на реакции сульфонатов или галогенпроизводных диазепина с аминами. Таким способом можно получить соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Получают производные диазепина общей формулы 1 в которой R> означает водород или алкилгруппу с 1 — 3 углеродными атомами;

R2 и R — водород, алкил- или оксиалкилгруппа с 1 — 6 углеродными атомами, аралкилгруппа с 7 — 9 углеродными атомами, причем низшие алкилгруппы К2 и R2 могут быть также связаны между собой в р- или у-положении непосредственно или через атом кислорода, иминогруппа, низшая алкилиминогруппа или оксиалкилиминогруппа, максимум

5 с 4 углеродными атомами, кольца А и В могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, алкил- или алкоксигруппами с 1—

6 углеродными атомами, трифторметил- или нитрогруппами, их 5N-окисей, или солей coI0 единений общей формулы 1 с неорганическими и органическими кислотами.

Согласно изобретению соединения формулы 1, или их 5N-окиси и соответствующие соли с кислотами получают взаимодействием

15 реакционноспособных производных соединений формулы II в которой R> имеет указанное выше значе30 ние, кольца А и В могут быть замещены, как

8 указано для соединений формулы I) или 5Мокись соединения 1 подвергают взаимодействио с амином общей формулы III где Rz и К, имеют указанное выше значение, илн с производным щелочного металла соединения формулы 111 и, в соответствующем случае, полученный продукт реакции переводят в соль с неорганической или органической кислотой.

В качестве реакционноспособных производных оксисоединений общей формулы II используют, например, сложные эфиры сульфоновой кислоты (например, эфиры метансульфînîвой кислоты) эфиры о- или и-толуолсульфоновой кислоты, о- или п-нитробепзолсульфоновой кислоты, или эфиры о- пли пхлорбснзолсульфоновой кислоты, В качестве реакционноспособных производных соединений общей формулы 11 применяют также эфиры галог0nBoдородной кислоты (в частности, хлориды или бромиды), а также получаемые из них lп situ йодиды. В качестве растворителя и связывающего кислоту средства можно применять избыток амина формулы 111. Одновременно или вместо избытка амина можно использовать инертный органический растворитель, например низший алканал, (метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол), кетон (ацетон или метилэтилкетон), диоксан, тетрагидрофурап, диметилформамид или диметилсульфокснд.

Вместо избытка соединения формулы 111 или наряду с ним можно применять иное связывающее кислоту средство, например третичное органическое основание (этилдиизопропиламин нли коллидин) или неорганическое основное вещество (например, карбонат калия).

Если в качестве реагента реакции применяют производное щелочного металла соединения формулы III, то тогда в качестве растворителя используют, главным образом, углеводороды (бензол, толуол, ксилол), простые эфиры (моноглим, тетрагидрофуран, диоксан), амиды кислот (диметнлформамид, гексаметапол), сульфоксиды.

Производное щелочного металла соединений формулы III, за исключением аммиака, получают in situ взаимодействием соответствующего амина III с гидридом щелочного металла, амидом щелочного металла или с металлоорганическим соединением щелочного металла.

Необходимые исходные соединения формулы Il получают, например, из соединений общей формулы Il à

Для этого соединения формулы Il а дпазотируют, образующиеся при этом диазонисвые соли сочетают с эфирами (2-хлоралканамидо) -малоновой кислоты, алканамидогруппа

)5 которых содержит от 2 до 5 атомов углерода, и получают соответствующие эфиры (2-хлоралканамидо) - (2-бензоилфенилазо) - малоновой кислоты, которые путем последовательной обработки гидроокисью и кислотой пере20 водят в соединения формулы II á

С00?!

Ф

С

QT

1 1!

Ч слС л} }

С!

30 где R имеет указанное выше значение.

Далее соединение II á циклизуют, образу!о35 щуюся карбоновую кислоту II в

CUQH ф

С

М N

40 где R> имеет указанное выше значение, 50 этерифицируют, а сложный эфир восстанавливают, получая соединение II.

Оксиметильные производные 11 переводят в реакциопноспособные эфиры известным способом, взаимодействием с хлорангидридом

55 сульфоновой кислоты в присутствии основания и т. д.

Пример 1.

Л. 8,05 г (0,02 моль) метансульфоната 6бо фенил-8-хлор-4Н- S - триазоло (1,5-а) (1,4) бепзодиазепин-2-оксиметила в 80 мл диметилсульфоксида прибавляют при перемешивании при 5 — 10 С к 10 г (0,09 моль) 40,5%ного раствора диметиламина в 20 мл диме65 тилсульфоксида.

472505

Остав IHIO peBI(LIHOHHу!О смесь нагреваться до комнатной температуры, перемешивают еще в течение 1 час при 20 — 25 С, вливают в

0,5 л ледяной воды и экстрагируют бензолом (2><250) . Объединенные экстракты промывают водой (5 100 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растворяют остаток в хлороформе и хромато1рафируют на колонне с 120 г основной окиси алюминия.

Элюиру10т хлороформом, получают 2-((диметила мино) -метил) -6-фенил-8 — хлор - 4Н -Sтриазоло(1,5 - а)(1,4) оензодиазепин; т. пл.

133 †1"С (из циклогексана).

58,0 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлорбснзофснона в смеси 310 мл ледяной уксусной киелоть! и концентрированной соляной кислоты (4: 1) диазотируют водным раствором нитрита натрия при комнатной температуре (количество нитрита натрия 50 мл, 0,25 моль). К полученному раствору диазониевой соли добавляют 150 г льда, раствор 52,4 r (0,208 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты в 600 мл ацетона, зятем при 5 — 10 С в течение 20 м1ш, раствор

276,0 г (2 моль) карбоната калия в 500 мл воды, после чего еще 1 час перемешивают. добавляют бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Бензольный раствор отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и упарпвают. Получают 121 г сырого эфира (2-бензоил-4-хлорфенилазо)- (2 - хлорацетамидо)-малоновой кислоты, который растворяют в 1,5 л диоксана. К полученному раствору добавляют 36 r (0,9 моль) гидроокисп натрия в 2 л воды, размешивают 30 мин и упаривают дно«сан в вакууме. Остаток разбавляют 500 мл воды, добавляют 20 г активированного угля, тщательно размешивают и фильтруют через диатомовую землю. К фильтрату при пепемешивании добавляют 2 н. со. !яную кислоту до кислой pеакции по конго, выпавшую карбоновую кислоту отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1- (2-бензоил-4-хлорфеиил) - 5-(хлорметил) — 1Н - 1,2,4триазол-3-карбоновую кислоту, содержащую эквпмолярное количество метанола; т. пл.

169 — 171 С (с разложением).

Б. К 33,2 г (0,200 моль) йодистого калия в

85 мл воды и 850 мл диоксана прп 25 С добавляют 71,5 г (0,175 моль) соединения, полученного согласно 1б, и раствор нагревают

1 час до 45 — 50 С. Затем добавляют 0,5 л концентрированного водного раствора аммиака, смесь разогревают в течение 2 час до

45 — 50 С и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 2 л воды, добавляют 2 н. соляHvIo кислоту до кислой реакции по конго, выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем дополнительно промывают метанолом и высушивают в вакууме при 120 — 130 С. Полученная 6-фенил-8-хлор-4Н - S-триазоло (1,55

60 << 5

6 а) (1,4) бензодн(1зепнн - 2-карбоновяя кпслота разлагастся при 170 С.

В. 0,408 г (0,001 моль) полученного по пункту Б хлорметплового соединения. содержащего эквимолярное количество метанола, и

0,320 г (0,003 моль) гексаметилентетрамина растворяют в 20 мл этанола, раствор кипятят

12 час с обратным холодильником, х паривают при 40 С в вакууме, остаток растворяют в 20 мл 0,05 н. едкого пятра, и добавляют

2 н. соляную кислоту до кислой реакции по конго. Выпавший продукт обрябять1вя10Т аналогично пункту Б. Получают 6-феннл-8-хлор4Н-S - трпазоло (1,5-а) (1,4) бензодпазепин - 2карбоновую кислоту; т, пл. 170 С.

Г. 6,77 г (0,020 моль) 6-фегн1л-8-хлор-4НS-триазоло(1,5-а) (1,4)бензодпазепнн - 2- кярбоновой кислоты (полученной по спосооу Б или В) в 250 мл абсолютного этанола, H

Ваку7ме пр11 40 С. Остаток кипятят в те<1енIIС

1 час с 100 мл эфира, при этом начинается кристаллизация. Охлаждают раствор до 0 С, кристаллы отсасывают и промывают эфиром.

Получают этиловьш эфир 6-феннл-8-хлор-4НS-триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин - 2 - кярбоновой кислоты; т. пл. 137 в 138 С.

Д. К 11,0 г (0,030 моль) эфира 6-фенпл-8хлор -4Н - S - трпазоло(1,5-а) (1,4) бензодпазеппн-2-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола прибавляют при комнатной температуре 11.3 г (0,030 моль) боргпдрида натрия. Охлаждением ледяной водой поддерживают температуру 30 С. После окончания экзотермпческой реакции перемешивают еще 1 час при комнатной температуре. Затем прибавляют

200 мл ледяной воды, отгоняют в вакууме метанол и тетрагидрофуран, водный остаток экстра гируют метиленхлорпдом (2)(100 мл) .

Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток после перекристаллизацпи из изопропанола дает 6-фенпл-8-хлор-4Н-S-тетразоло(1.5- а)(1,4) бензодиазепин - 2 - оксиметил с т. пл. 185 †1 С.

Е. К 16,25 г (0,05 моль). полученного по спосббу оксиметильного производного, и 7 г (0,075 моль ) триэтиламина в 200 мл абсолютного метпленхлорида, при охлаждении льдом и перемешиванип прикапывают 8,6 г (0.075 моль) метансульфохлорида в 50 мл абсолютного метпленхлорида. Затем нагрева!от реакционную смесь до 20 С, перемешшзают в течение 30 мин, охлаждают до 5 С и прибавляют 100 мл ледяной воды. Органическую фазу отделяют, промывают (3;(,100 мл) ледя472505

7 ной водой, сушат сульфатом натрия и упаривают при 30 С в вакууме.

Сложный эфир метансульфоновой кислоты

6-фенил-8-хлор-4Н-S -триазоло (1,5-а) (1,41бензодиазепин-2-оксиметила, который получают в виде темно-желтого масла, подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки.

Пример 2. Раствор эфира метансульг1;оновой кислоты, полученный из 4,9 г (0,015 моль) 6-фенил-8-хлор-4Н -S - триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин - 2-оксиметила и

2,58 r (0,023 моль) хлорангидрида метансчльфоновой кислоты согласно примеру 1 E в

50 мл метанола прибавляют по каплям к

100 мл кипящего метанола, который постоянно насыщают током аммиака. Затем кипятят смесь в течение 4 час с обратным холодильником в токе аммиака, упаривают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 0,1 н. раствор едкого натра и экстрагируют бспзолом. Бензольный экстракт промывают водой и экстрагируют 0,1 н. уксусной кислотой. Кислые экстракты объединяют, доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного аммиака и экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха.

Остаток (1,7 r) раст".оряют в смеси эфир— этанол — триэтиламин (3; 5: 2) и хроматографируют на колонке с 170 г силикагеля. В качестве элюента применяют растворитель. Получают аморфный 2- (аминометил) -6-фенил-8хлор-4Н - S — триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин, который разжижается при 69 — 75 С.

Пример 3. К раствору 2,55 г (0,03 моль) пиперидина в 30 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям при 15 — 17 С 6,05 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6-фенил-8-хлор-4Н - S-триазоло(1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-оксиметила (полученного согласно примеру 1Е) в 50 мл диметилсульфоксида, и перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют трижды эфиром, органическую фазу промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха.

Остаток растворяют в смеси бензол — метиленхлорид (1: 1) и хроматографируют на колонке с 100 г основной окиси алюминия (элюируют той же самой смесью растворителей).

Получают аморфный 2- (пиперидинометил)6-фенил-8-хлор - 4Н - S - триазоло(1,5-а) (1,4) бензодиазепин, который разжижается при

55 — 64 С.

Аналогично из 6,05 г (0,015 моль) того же эфира метансульфоновой кислоты и 5,4 г (0,077 моль) пирролидина получают аморфный 2-((1-пирролидинил)-метил) - 6-фенил-8хлор-411- S - iрпязоло(1,5-a) (1,4)бензодиязепип. ко огрг:и р зжижяется при 53 — 63 С, 20

ЗО

8

Аналогично из 6,05 г того же эфира метансульфоновой кислоты и 2,61 г (0,030 моль) морфолина получают 2- (морфолинометил) -6фенил-8-хлор -4Н - S-триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин; т. пл. 111 — 113 С (из эфира).

Аналогично из того же эфира и 3,05 г (0,030 моль) 1-метилпиперазина получают 2((4-метил-1-пиперазинил) -метил)-6-фенил - 8хлор-4Н-S - триазоло(1,5- а) (1,4)бензодиазепип; т. пл. 162 — 163 С (из эфира).

Из того же эфира и 2,4 r (0,080 моль) метиламипа получают аморфный 2-((метиламино) -метил) - 6-фенил - 8-хлор - 4Н - S - триазоло(1,5 - а) (1,4)бензодиязепин (разжижаетс" при 56 — 67 С).

Пример 4.

А. Аналогично примеру 3 пз 2,4 г (0,080 моль) метиламина и 6,32 г (0,015 моль) эфира метапсульфоновой кислоты G- (o-фторфенил) -8 - хлор - 4Н - S - триазоло(1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-оксиметила получают 2- ((метиламино) -метил)-6 — (о- фторфенил - 8 - хлор4Н-S - триазоло(1,5-a) (1,4)бензодиазепин. К нему прибавляют эфирный раствор хлористого водорода в 330 мл этилацетата ло тех пор, пока проба, к которой прибавлена вода. не покажет рН 2. После продолжительного охлаждения отфильтровывают кристаллы и перекристаллизовывают дважды из этанола.

Полученный после сушки гидрохлорид содержит двойное молярное количество кристаллизяционной волы; плавится при 247 — 249 С.

Аналогично из 2,4 r (0,080 моль) метиламина и 6,57 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6- (о-хлорфенил) -8 - хлор-4НS-триазоло(1,5-а) (1,4)бензодиазепин - 2-оксиметила получают 2-((метиламино)-метил) - 6(хлорфенил) -8- хлор - 4Н - S — триазоло (1,5-а)

f1,4)бензодиазепин. Его растворяют в 130 мл этанола и прибавляют насыщенный этанольный раствор фумаровой кислотгы до рН 6.

После охлаждения отфильтровывают кристаллы и перекристал,чизовывают из метанола.

Полученный после сушки 2- ((метила мино).;:етний) -6- (о-хлорфенил) -8 - хлор - 4H - S — триазоло (1,5 - a) (1,4) бензодпазепинфумарат (2:

: 1) плавится при 199 — 201 C.

Аналогично примеру 3: з-. : юлсйст

2,4 г (0.080 моль) ме и rÿ чиня с с отвегстзующими эфирами ме-апсульфоновой кислоты получают следующие 2-((метиламино)ме ил ) -производные: из 6,05 г эфира 6- (о-хлорi :,:гнил) - 4Н-Sтриазоло(1,5 - а) (1,4) бснзолп зепип - 2 - оксиметила 2-((метиламипо)-метил, - 6-(о-.;,:орфенил) -4H-S- триазоло(1.5-а)1 (1,4) б.:нзо тиязепин; из 7,07 г эфира 6-(а,а,v.-xp>s op - î-толил)8-хлор4Н-S - триазоло(1.,5-a) (1,4)бензодиазепин - 2-оксиметичя 2- (Г(метиламино) -метил)6- (а,а,а-трифтор - о- олил) -8-х.—:ор-4H - S-триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазеп..н; чз 5,80 г эфира б-фенпл-8-ф-.ор-4Н - S - триазоло(1,5-п) (1,4) бецзолиязепип - 2-окспметпла

472505

9 -((метиламино) -метил) - 6-фенил-8-фтор-4НS-триазоло(1,5-а)(1,4) бензодиазепин; из 6,71 г эфира 6-фенил-8-бром-4Н-S-триазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиазепин - 2-оксиметиля 2-((метиламино)-метил) - 6-фенил-8-бром4Н-S-триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепии; из 6,55 r эфира 6-фенил-8- (трифторметил)4Н-S-триазоло(1,5 - а) (1,4) бензодиазепии - 2оксиметила-2- ((метиламино) -метил) -6-фенил8-(трифторметил)-4Н-S - триазоло(1,5-а) (1,4) беизодиазепин; из 6,20 г эфира 6-фенил-8-нитро-4Н-S-триазоло(1,5- а) (1,4)бензодиазепин - 2-оксиметила 2-((метиламино)-метил)-6-фенил - 8-иитро4Н-S-триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин.

Необходимые в качестве исходных веществ эфиры метансульфоновой кислогы получают следующим образом.

Б. Аналогично примеру 1Б получают: из 62,5 г (0,25 моль) 2-ямино-5-хлор-2 фторбеизофеионя диэтиловый эфир (2-,офторбензоил) -4-хлорфеиилазо) - (2 - хлорацетамидо) -малоновой кислоты; из 66,5 г (0,25 моль) 2-амино-2,5-дихлорбензофенона диэтиловый эфир (2- (о-хлорбензоил) -4 -хлорфенилазо) - (2 - хлорацетамидо «малоновой кислоты; из 58,0 г (0,25 моль) 2-амино-2 -хлорбензофенона диэтиловый эфир (о- (о-хлорбензоил)феиилазо) - (2 — хлорацетамидо) - малоновой кислоты; из 75,0 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлор-2 (трифторметил) - бензофеноиа диэтиловый эфир (2- (а,а,и-трифтор - о-толуоил) - 4-хлорфенилазд - (2-хлорацетамидо) -малоновой кислоты; из 53,8 г (0,25 моль) 2-амино-5-фторбензофеноиа диэтиловый эфир (2-бензоил-4-фторфенилазо) - (2-хлорацетамидо) -малоновой кислоты; из 69,9 г (0,25 моль) 2-амино-5-бромбензофеноиа диэтиловый эфир (2-бензоил-4-бромФенилазо) - (2-хлорацетамидо) -малоновой кисЛОТЫ; из 66,2 г (0,25 моль) 2-амино-5-(трифторметил) -бензофенона диэтиловый эфир (2-бензоил-а,а,а-трифтор-п-толилазо) - (2 - хлорацетлмидо) -малоновой кислоты; из 60,8 г (0,25 моль) 2-амино-5-нитробеизофеиона диэтиловый эфир (2-бензоил-4-нитрофенилазо) - (2 - хлорацетамидо) - малоновой кислоты.

В. К 51,2 r (0,10 моль) диэтилового эфира (2 - (о-фторбензоил) - 4 - хлорфенилазо) - (2:лорлцетямидо)-малоновой кислоты в 600 мл диоксана прибавляют по каплям в течение

2 час 8,0 г (0,20 моль) гидроокиси натрия в

400 мл воды. При этом температура реакционной смеси повышается с 20 до 30 С и величина рН составляет 8,5 — 9,0.

Смесь перемешивают еще в течение 45 мин ири комнатной температуре, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют лед и 5%-ный раствор бикярбоната натрия; встряхпвл«ст 3

20 5

65!

О смесь (даждь«с эфиром и OTделя«от во7««y«0 фазу. Органи.ескую фазу промывают холо <ным 5 "/о-ным раствором бикарбонлтл натрия. водой, сушат сульфатом натрия и уплривлют в Рл!(, уме. Остаток пере« ре«ст««ллизовывают из изопропанола.

Получают этиловый эфир 1-(2-(о-Qlopoe«Iзоил) -4-хлорфенил) -5- (хлорметил) - 1Н-1,2,4тпиазол-3-карбоновой кислоты; т. пл. 97 ——

98" С.

Водные растворы бикарбонатя натрия (первоначальные и промывиые растворы) объединяют, прибавляют 10 /о-ную соляную кислоту до кислой реакции по конго и экстрагиру«от трижlbl мети 7(нхлоридом. Экстракт промывают водой, Hлсыщснным раствором х.7ористого натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают r вакууме. Тлк««м образом в качестве побочного продуктл получа«от 1- (2- (о-фторбензоил) -4-хлорфен««л) — 5 - (х.7орфе«««п - 1Н1,2,4-Tplt«.30Л-З-I(dj7601IOB ««о «(««слотм. Эт(. лоту можно непосредственно применять для циклизации аналогично примеру 1 Б или 1 В.

Апалогично получают: из 52,9 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2-(о - %.70ðáåíçoè7) - 4- хлорфенилазо) - (2хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир 1- (2-(о-хлорбензоил) - 4-хлорфенил - 5— (хлорметил) -1Н-1,2,4-триазол - 3 - клрбоновой кислоты и соответствующую кислоту с т. пл, 170 — 175""С; из 49,4 r (0,10 моль) диэтилового эфира (о(о- хлорбензоил) - фенилазо) - (2 - хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир 1(о- (о-хлорбензопл) -фенил) - 5 - (хлорметил)1Н-1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты и соответству«ощую кислоту; из 56,2 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2- (а,а,а-трифтор - о-толил) -4-хлорфенилазо)(2-хлорацетамидо) -малоновой кислоты этиловый эфир 1- (2- (а,а,а-трифтор-о-то lèë) -4-хлорфенил) -5- (хлорметил) - 1Н-1,2,4 - триазол - 3карбоновой кислоты и соответствующую кислоту; из 47,8 г (0,10 моль) диэтилового эфирл (2бензоил-4 - фторфенилазо) - (2 - хлорацетлмидо) -малоновой кислоты этиловый эфир 1- (2бензоил-4 - фторфенил) - 5-(хлорметил) - 1Н1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты и соответствующ"ю кислОтъ", из 53,8 r (0,10 моль) диэтилового эфира «2бензоил-4-бром-фенилазо) - (2 - хлорацетлмидо) -мялоногой кислоты этиловый эфир 1- (2бензоил-4-бромфенил - 5- (х70p»eTI«.7) - 1Н—

1,2,4-триазол-З-карбоиовой кислоты и соответствующую кислоту; из 52,8 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2бензоил-а,а,а-трифтор - и-толи 7язo) - (2 - хлорацетамидо) - малоновой кислоты эпповый эфир 1- (2-бензоил-а,а,а-трифтор-п-толил) - 5(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3- карбоновой кислоты и соответствующую кислоту; из 50,4 г (Г, .,«оль) диэт«пового эфира (2бензоил-4-Jill;, офени лазо) - (2 - хлорацетами,7o) -AI7, «0««0«,ой t tt IOTht эт««70Blitl« эФ««««1- (.".472505

11 бензоил-4-нитрофенил) - 5 - (хлорфенил) - 1Н1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты и соответствующую кислоту.

Г. Раствор 16,88 г (0,04 моль) этилового эфира 1-(2-(о-фторбензоил) - 4- хлорфенил)5- (хлорметил) -1Н-1,2,4 -триазол - 3 - карбоновой кислоты и, 11,2 г (0,08 моль) гексаметилептетрамина в 250 мл абсолютного этанола кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. Затем упаривают раствор при

40 С в вакууме, к остатку прибавляют

800 мл ледяной воды и экстрягируют дважды метиленхлоридом. Органическую фазу. промывают дважды ледяной 1 и. соляной кислотой и трижды водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллпзовывают из изопропанола. Получают этиловый эфир 6- (о-фторфенил) -8-хлор-4Н-S-триязоло(1,5 -а) (1,4) бензодиазепин - 2 - кярбоновой кислоты; т. пл. 177 — 179 С.

Аналогично получают: из 17,54 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2- (о-хлорбензоил) - 4-хлорфенил) - 5 - (хлорметил)-1Н-I,2,4-триазол - 3- карбоновой кислоты этиловый эфир 6- (о-хлорфенил) -8-хлор4H-S - триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин - 2— карбоновой кислоты; нз 16,16 г (0,04 моль) этилового эфира 1(о- (о-хлорбензоил) -фенил) - 5 — (хлорметил)1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 6- (о-хлорфенил) -4Н-S-триазоло (1,5а) (1,4) бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты; из 18,88 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2- (а,а,а-трифтор-о-толнл) -4 - хлорфени,ч) -5(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3 - карбоновой кислоты этиловый эфир 6- (а,а,а-трифтор-отолил) -8-хлор-4Н-S - триазоло(!,5-а) (1,4) бензодиазепип-2-карбоновой кислоты; из 15,50 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2-бензоил-4-фторфенил) -5- (хлорметил) - 1Н1,2,4-триазол - 3 -карбоновой к! слоты этиловый эфир 6-фенил-8-фтор-4Н-S-твиазоло (1.5а) (1,4)бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты; из 17,94 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2-бензоил-4-бромфенил) - 5- (хлорметил) -1Н1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-фен ил-8-бром - 4Н-S-триазоло 1,5-а) (1,4) бензодиазеппн-2-карбоновой кислоты; из 17,50 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2-бензоилтрифтор-и-толил) - 5 - (хлорметил)1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-фепил-8- (трифторметил) -4Н -Sтриазоло(1,5-а) (1,4) бензодиязепин - 2 - карбоновой кислоты; из 16,58 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2-бензоил-4-нитрофенил) -5- (хлорметил) - 1Н1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-фенил-8-нитро-4Н-S-триазоло (1,5-а) (1, 4) бензодиазепин-2-карбоновой кислоты.

Д и Е. Аналогично примеру 1Е и 5К получают: из 11,54 г (0,03 моль) этилового эфира 6(о-фторфенил)-8-хлор - 4Н -S-триазоло(1,5-а) (1Л)бспзодпазсчпн - 2-и; рбоновой кислоты 6(o-фторфенпл)-8-хлор - 4Н-S- триазоло(1,5-a) 5

15 о

Зо

t7 L) б0 б5

12 (1,4) бензоди азепин — 2-окси метил, т. пл. 154-157 С (из изопропанола) и его эфир с метансульфоновой кислотой (сырой продукт); из 12,04 r (0,03 моль) этилового эфира 6(о-хлорфенил)-8-хлор - 4Н -S-триазоло(1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоновой кислоты 6(о-хлорфенил) -8-хлор - 4Н -S-триазоло (1,5-а) (1,4)бензодиазепин - 2 - оксиметила. т. пл.

169 — 171 С (из метиленхлорида — гексана), и его эфир с метансульфоновой кислотой; из 11,0 г (0,03 моль) этилового эфира 6-loхлорфенил) -4Н-S - триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоновой кислоты 6- (о-хлорфенил) -4Н-S - триазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиазспин-2-оксиметил и его эфир с метансульфоновой кислотой; из 13,04 г (0,03 моль) этилового эфира 6(а,а,а-трифтор-о-толил) -8-хлор - 4Н - S - трпазоло(1,5- а) (1,4)бензодиазепин - 2 - карбоновой кислоты 6- (а,а,а-трифтор - о - толпл) - 8хлор-4Н -S - триазоло(1,5 - а) (1,4) бензодиязепин-2-оксиметил и его эфир с метансульфоновой кислотой; из 10,50 г (0,03 моль) этилового эфира 6фенил-8-фтор-4Н-S - триазоло (1,5-а) 1,4) бензодиазепин-2-кар боновой кислоты 6-фенил-8фтор-4Н-S - триазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиязспип-2-оксиметил и его сложный эфир с метансульфоновой кислотой; из 12,33 г (0,03 моль) этилового эфира 6фснил-8-бром-4Н - S-триазоло(1,5- а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоновой кислоты 6-фенил-8бром-4Н-S - триазоло(1,5 - a) (1,4) бензодиазепин-2-оксиметил и его сложный эфир с метансульфоновой кислотой; пз 12,0 г (0,03 моль) этилового эфира 6фенил-8- (трифторметил) -4Н-S - триазоло (1.5—

a) (1.4)бензодиазепип - 2-карбоновой кислоты

6-фенил-8- (трифтормети1) - 4Н -S-триазоло (1, 5 - а) (1,4) бензодиазепин - 2- оксиметил и его сложный эфир с метансульфоновой кислотой; из 11,31 г (0,03 моль) этилового эфира 6фенил-8-нитро - 4Н - S - триазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиазепин-2-карбоновой кислоты 6-фенил8-нитро-4Н - S - триазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиазепин-2-оксиметил и его сложный эфир с метянсульфоновой кислотой.

Пример 5.

Аналогично примеру 1 получают: из 8,41 г эфира метансульфоновой кислоты

6- (o-фторфенил) -8 -хлор - 4Н-S-триазоло (1,5а) (1,4)бензодиазепин — 2-оксимстила 2- ((диметиламино) -метил) - 6- (о - фторфенил) - 8хлор -4Н - S-триазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиазепин; т. пл. 114 — 116 С (эфир — петролейный эфир); из 8,74 г эфира метансульфоновой кислоты

6-(o-хлорфенил)-8-хлор - 4Н - S-триазоло(1,5а) (1,4)бензодиазепин-2- оксиметила 2 - ((диметиламино) - метил) - 6 - (о-хлорфенил) - 8хлор-4Н-S - триазоло(1,5- а) (1,4)бензодиазепин.

Пример 6.

Аналогично примеру 3 получают взаимодействием 2,55 r (0,03 моль) пиперидина и

472505

Сг12 — OH.

Ф

Г1р«дмст изобретения

R, СН вЂ” Х

R-, 1.

Pi n

11

11з

Составитель Б. Чернов

Текред Т. Миронова

1,орректо1 H. Лук

Редактор Л. Герасимова

Заказ 3!О/ 6 Изд. М 1659 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ply-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

13

6,32 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6-(o-фторфенпл)-8-хлор - 4Г1 - S-триазоло (1,5-а) (1,4) бензодиазепин - 2 - оксиметила - 2- (пппсридинометил) -6- (о-фторфенил) - 8хлор-4Н -S - трпазоло (1,5 - а) (1,4) бензодиазепин.

Из 2,55 г (0,03 моль) пиперидина и 6,57 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6-(о-хлорфенил)-8-хлор - 4H - S - триазоло (1,5- и ) (1,4) бензодиазепин - 2 - окси метила 2— (пиперн,1нномстил)-6-(о-хлорфенпл)- 8 - xëoð4H-S-три азоло (1,5-а) (1,4) бсм1зодиазепин.

1. Способ получения производных дназепина общей формулы 1 где Rl означает водород или алкилгруппу с

1 — 3 углеродными атомами;

R2 и Кз — водород, алкил- или оксиалкилгруппа с 1 — б углеродными атомами, аралкилгруппа с 7 — 9 углеродными атомами, причем низшие алкилгруппы К2 и Кз могут быть связаны между собой в Р- или у-положении непосредственно или через атом кислорода, иминогруппа низшая алкилиминогруппа нли оксиалкилиминогруппа, максимум с 4 углеродными атомами, кольца А и В могут быть

30MeIQe11b1 l O1 e1lOib 1О 3TOMHOI о ROMepn. 35, алкил- или алкоксигруппами с 1 — 6 углеродными атомами, трифторметил- нли нитрогруп14

11е1М11. 11 111 нх 5Х-окисей, 11,111 пх OO,1еll. л и ч а Io ш и и с я тем, что реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы II

5 в которой Rl имеет указанное выше значение, 1 колl ца А и В могут бьlть замешенbl, как указано в формуле I, пли его 5iU-oêèñü, подвергают взапмодействшо с соединением общей формулы III

lll в которой R2 и R3 имеют указанное выше значение. илп с производными щелочного ме30 талла соедRRPlIII53 формулы III, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли пзвестпымн приемами.

35 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 1To в качестве реакцно1шоспособного сложного эфира соединения общей формулы II применяют эфир сульфоновой кислоты, эфир мстансульфоновой кислоты, эфир галогснво.in40 родной кислоть1.

3. Спосоо по и. 1, отличающийся 1ем, что в качестве исходного соединения общей формулы III применяют аммиак, мстнламнн

45 или диметилам1ць