Способ получения пенициллинов

Способ получения пенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

472507

СОюз -смеетсиих

СОцидпйстических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 20.05,71 (21) 1661304,/23-4 (51) М. 1(л. С 076 99, 16 (32) Приориrcг 25.05.70; (31) Р 2025414.2;

01.02.71 Р2104580.7 (33) ФРГ гасударственный комитет

Саеета Министров СССР аа делам изобретений и отнрь!тии

Опубликовано 30.05,75. Ь|оллстсIII>,ËI 20

Дата опубликования си!исания 15.09.76 (53) УДК 547.789.07 (088.8) (72) Авторы изобретеши

Иностр аппы

Геи!с Бодо Кениг, Вильфрид Шрек, Ганс Диссельнкеттер и

Карл Георг Метцгер (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (! 1) Заттвите:Ia (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Bf (Н,г, В,,— . 11 1;, R. R- 1т, 25 где А — группы формулы:

Е, Г .

Х-f 0 — х-, CO-1 . Нх

/ т- т!

1

Изобретение относится к способу иолучеши новых пенициллинов, обладающих повышенной биологической активностью»о сравIIeIIIIIo с известными аналогичными соединениями, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6-(я-3-ацилуреидоацетамидо) -иенициллановых кислот, у которых атом азота в 3-положении имеет один незамещенный атом водорода. Способ заключается в том, что б-(и-аминоацетамидо)-пеницllëëàíîâólo кислоту подвергают взаимодействию с соответствующим изоциацатом.

Согласно изобретению предлагается осиовапшый на известной реакции ациллировашгя аминов способ получения пенициллинов, в частности 6- (а-3-ацилуреидоацетамидо) -пенициллановых кислот, у которых атом азота в

3-положении замещен соединением общей формулы 1 ь. СИ

Л вЂ” СΠ— %1 — СН вЂ” 0 — ХН вЂ” — — т

-х соок

l о

B кото р !i! х Х вЂ” водо1>од> етл кит! с ко I II Icством углеродных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, винил. циклоа, !кил или циклоалкепил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди-, и тригалоидный низший алкил. монопизший алкиламино, диниз!шш алкиламино, моноарилам!шо, арилиизший алкилам!шо, алкокси с количеством углеродных атомов до 7, l0 аралкокси с количеством углеродны i атомов ! о 8, арилокси, группа низший алкил — Π— Y, IIIIçøèé алкил — S — т, . (=С вЂ” Y —, низший алкил — Π— СΠ— I —, динизший алкиламино—

CO — "I —, 15

472507 г

С ! — (c)-с= с-(c) — ! с р и g=01) p+g=01

С c G — (с)„— с — с- (с) — - .

1,,-) с

0 СН, П

С G

= (c) (с)»В1 B, !

О с1

1 )

0 "Н вЂ” /

N35

М вЂ” группа — (3) С

С Е С (! — (c),— с — (с) 45

С вЂ” (c) — Š— (с)— ! P г2

G С в которых Y — двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомовот1до3; п — целое число от 0 до 2 включительно;

R), К2 и Rg — водород, нитро, IIHTpHл, динизший алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;

Y — алкил с количеством углероодных атомов,до 10, алкепил с количеством углеродных атомов до 10, винил, пропенил, циклоалкил и циклоалкепил с количеством углеродных атомов до 10, моно-, ди- и тригалоиднизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал;

«-:-2 в двухвалентная группа (Сни)и,, — М вЂ” (CH,4,—,.„— 0- (!. )) À,—,— !

Ии31Й1Ю g.Ill . .7

--s — (cн,,);„—,, — (сн= сн4 —,, / т — целое число от 3 до 5, а стрелка в двухвалентной группе «- -к — показывает, порядок связи этой группы с атомом азота и атомом углерода группы

Š— кислород или сера, Q — двухвалентная группа строения

С Е С вЂ” (с) —,-(с) с- (с) ! 1,2,Зш!и4 Оили1 1илц2

С G с

С вЂ” (c)„-с-(с),— Ip " = "

С И С (3 i (р g= 1,2,!

G G ! (С) о или 1 C=C — (С) о и„„! !

G G G G где G — водород или низший алкил;

R! и R2 — водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил, низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкапоилокси, низший алкил, низшая алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а

25 стрелка в двухвалентной группе о показывает направление связи двух свободных

З0 валентностей с двумя атомами азота группы

 — фенил или замещенный низшим ал. килом, низшей алкоксигруппой, низшей алкил. тиогруппой или галогеном фенил или тиенил, которые относительно асимметрического центра С" имеют две возможные конфигурации

R и S, причем низший алкил везде содер55 жит до 6 атомов углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы П в ч CH в — сн — со — )чн — сн — сн

i ) сн1

NH р!

I о со

Оон где В имеет вышеуказанное значение;

65 К вЂ” водород, триалкилсилильная группа, 472507

Г в которой алкил содержит до 6 атомов углерода или продукт конденсации этого соединения, в случае, когда R — водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, например ацетоном (III), подвергают взаимодействию с одним из соединений общей формулы г - г.о- х — c0-1ч, ил, cp-y-qp — д, HN х- с0-%, /

JV

Yf где Х, Y, Z, Е, Q имеют вышеуказанные значения; % — галоид или азидогруппа.

Процесс ведут в безводной или в водной среде, в присутствии основания в случае использования соединения II, где R — водород (IГ), или продукт конденсации этого соединения с низшим алкилкарбонильным соединением.

В случае, если хотя бы одно R — триалкилсилильная группа (соединение 1Г), процесс ведут в безводных и не содержащих гидроксильных групп растворителях в присутствии или в отсутствии основания.

В случае использования соединения IГ или

111 в качестве исходных веществ, эти реакции ведут, например, в смесях воды с органическими растворителями, которые смешиваются с водой, таких как ацетон, тетрагидрофурап, диоксап, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изопропанол. При этом поддерживают значение рН реакционной смеси путем добавления оснований или применения буферных растворов, например

6,5 — 8,0. Но реакцию можно также вести в области значений рН 4,5 — 9,0 или 2,0 — 3,0.

Возможно осуществление реакции в не смешивающихся с водой растворителях, например в хлороформе или хлористом метилене, предпочтительно с добавкой триэтиламина, диэтиламина или N-этилпиперидина.

Кроме того, реакция может быть проведена в смеси из воды и не смешивающегося с водой растворителя, например простой эфир, хлороформ, хлористый метилен, сероуглерод, изобутилметилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, бепзол, причем целесообразно сильно размешивать и путем добавления оснований или применения буферных растворов поддерживать значение рН между

4,5 — 9,0 или 2,0 — 3,0.

Если в качестве исходного продукта используют соединение 1Г, то необходимо работать в безводных и не содержащих гидроксильных групп растворителях, например, в хлористом метилене, хлороформе, бензоле, тетрагидрофуране, ацетоне или диметилформамиде. При этом основания не добавляют, но в отдельных случаях их применение улучшает выход и чистоту продуктов. Возможен и противоположный эффект. Добавленные, в случае надобности, основания должны предц! побочные реакции, уменьшающие выход плп

15 о

60 ставлять собой илп третичные амины, как пиридин или триэтиламин, или трудноацилируемые вследствие пространственного затруднения амины, как дициклогексиламин. Поэтому количество пригодных оснований почти неограничено.

Температура процесса может колебаться выше и ниже указанных в примерах. IIo npu значительном превышении могут протектп снижающие чистоту получаемых продуктов.

Чрезмерное понижение температуры реакции также уменьшает скорость реакции, что снижает выход. Поэтому температуры реакции должны находиться в диапазоне от — 20 до

+50 С, причем особенно предпочтительно приблизительно от 0 до +20 С.

Соотношение используемых реагентов обычно эквимолярное. Но иногда целесообразно один из реагентов использовать в избытке, чтобы облегчить очистку желаемого пенициллина пли его получение в чистом виде и повысить выход. Например, можно соединения II пли III использовать в избытке от

О,! до 0,3 молярных эквивалентов и этим достигнуть уменьшения разложения соединений, общей формулы IV, V, VI в водосодержащей смеси растворителей. Избыток соединений II или III можно легко удалить прп разделе реакционной смеси, благодаря их хорошей растворимости в водной минеральной кислоте.

С другой стороны, можно и соединения 11, V, 41, использовать в избытке, например от

О,1 до 1,0 молярных эквивалентов. Благодаря этому соединения II или III использовать лучше, что компенсирует разложение соединений

1, 3, 3 1, происходящее в качестве побочной реакции в водосодержащих растворителях.

Ввиду того, что добавленные в избытке соединения Й, V, VI в воде быстро превращаются в нейтральные амиды, мочевппы или тиомочевины, которые можно легко удалить, чистота получаемых пенициллинов почти не уменьшается.

Количество применяемых оснований oI1pc деляется значением рН. В случаях, когда измерение и регулировка рН невозможны или это нецелесообразно из-за отсутствия достаточного количества воды в разбавителе, в случае применения соединений 11 или 111 добавляют предпочтительно 2 молярных эквивалента основания, а в случае применения соединений II вообще не добавляют никакого основания или предпочтительно 1 молярпый эквивалент основания.

Разделение исходных реакционных смесей для получения пенициллинов, согласно изобретению, и их солей производится всегда общеизвестным для пенициллинов способом.

Соединения II и III, применяемые в качестве исходного материала, могут находиться у асимметричного центра в боковой цепи (:С*) в форме D=R илп в форме L=S. Конфигурация асимметричных центров ядра

6-аминопенициллановой кислоты в соединени7 ях общих формул II и П1 должна быть идентпчпа соответствующим асимметричным центрам б-аминопенициллановой кислоты, полученной, например, из пенициллина=б фермептными процессами.

Целевые продукты выделяют известным способом в свободном виде, или в виде солей, в виде смеси диастереоизомеров, пли отдельных диастереоизомеров.

К иетоксичным, фармацевтически переносимым солям относятся соли карбоиовой кислоты — патриевые, калиевые, магпиевые, кальциевые, алюмиииевые и аммониевые соли и не токсичные, замещеппыс аммопиевые соли с а»инами, как ди- и трннизший алкиламипы, прокаип, дибензиламин, Х, N -дибепзилэтилепдиамии, N-бепзил-Р-фенилэтиламин, N-метил- и N-этилморфоли, 1-эфепамип, дегидроабиэтилампи, М, U -бпсдсгидроабиэ «илэтилендиамин, N-низший алкилпиперидип и другие амины, примененные для образовапия солей пенициллинов.

Примеры поясняют изобретение, пе ограничивая его.

Применяемый в примерах .«-амипобспзилпенициллин содержит около 14,о воды, но можно использовать безводный J.-амнпобензилпенициллип. Под «амницилли ом» подразумевается «х-амипобензилпепициллпи с копфигурацией D (— ) — =R в боковой цепи.

Содержание р-лактама определено йодометрическим методом. Все оппсаипые здесь пенициллины показывают инфракрасный спектр, соответствующий их строению.

Съемка спектров ядерного магнитного резонанса осуществляется в растворе CD OD, сигналы, указанные в примерах, соответствуют строению данного пенициллина, положение сигналов указано в значения.; т. При вычислении данных анализа учтено содержание воды.

Пример 1. Натриевая соль В-«- (3-бензоил-3-метилурепдо) -бензилпеницпллина, D-а- амипобензилпепициллин (ампициллип)—

15 вес. ч. суспеидируют в 80 !о-ном водном тетрагидрофуранс (!50 об. ч.), и при размешивании при 20 С прикапывают триэтиламип в таком количестве (около 7,5 об. ч.), чтобы получился прозра шый раствор и значение рН лежало между 7,5 — 8,2 (стс кляпный электрод) .

Потом охлаждают до 0 С и при охла>кдении льдом в течение 30 мии прикапывают раствор их хлорида iN-бепзоил-X-»етилкарбаминовой кислоты (6,5 вес. ч.) в абсолютном тетрагидрофурапе (25 об. ч.), причем путем одновременного добавления трпэтиламипа значение рН поддерживается между 7,5—

8,0.

Размешивают в течение 30 мии прп 0 С и потом дополпительно при комнатной температуре до тех пор, пока отпадает пеобходи»ость добавления триэтиламина для поддержания значения рН 7,5. Затем прибавляют воду (150 объем. частей) и небольшим количест472507

8 вом разбавленной серной кислоты регулиру. ют до значения рН 6, 5, после чего тетрагид. рофуран при комнатной температуре в значительной степени удаляется во вращающемся выпарном аппарате.

Оставшийся водный раствор извлекают один раз встряхиванием с помощью простого эфира, затем наливают слой смеси этилацетата и простого эфира (400 об. ч.) в соотно10 шении 1:1 и при размешивании и охлаждении льдом примешивают разбавленную серную кислоту в таком количестве, чтобы установить значение рН 1 — 2. Отделяют органическую фазу, промывают два раза водой (каждый

)5 раз 60 об. ч., высушивают при 0"С приблизительно в течение 1 час. иад kgSO4 и после фильтрования к раствору пенициллина примешивают приблизительно 50 мл 1 молярного раствора натрий-2-этилгексаната в простом

20 эфире, содержащем метанол.

Полученную смесь выдерживают несколько часов при 0 С, затем декантируют растворитель, а остаток растирают с простым эфиро» и отсасывают. После высушивания над

Р О,„- в вакуум-эксикаторе получают натриевую соль пенициллина в виде некристаллического твердого вещества. Выход 14,7 вес. ч. (83 "/о).

Содержание !3-лактама: 87 /а, Вычислено, 7o. С 55,4; Н 4,8; N 10,3; S 5,9. з0 Найдено, /о.. С 56,2; H 7,0; Х 9,7; S 5,9.

Сигналы ядерного магиитпого резонанса при т=2,4 (!0 Н); 4,2 (1 Н); 4,4 (2 Н); 5,7 (1 Н); 6,8 (3 Н) и 8,5 ppm (6 Н).

Пример 2. D-с.- (3-бензоил-3-этилуреидо)35 -бензилпепициллин-натриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 15 вес. ч. ампициллипа и 7,0 вес. ч хлорида Х-бензоил-N-этилкарбаминовой кислоты. Выход (сырье) 79 /о. Со40 держание Р-лактама 91/о.

Вычислено, /О. С 53,8; Н 5,4; N 9,6; S 5,6.

Найдено, /o. С 53,0; Н 5,0; X 9,9; $5,7.

Сигналы ядерного магнитного резонанса при т=2,5 (5 H); 2,6 (5 Н); 4,5 (3 Н);

45 5,8 (1 Н); 6,2 (2 H); 8,4 (6 Н) и 8,8 ppm (3 Н).

Пример 3. D-n-(3-этоксикарбонил-3-метилуреидо) -бепзилпенициллин-натриевая соль.

В результате взаимодействия 18 вес. ч. ам50 пициллина с 6,6 вес. ч. хлорида N-этоксикарбопил-N-метилкарбамииовой кислоты описанным в примере 1 способом получают пенициллин в виде его патриевой соли с выходом

72%. Содержание !3-лактама 94%.

55 Вычислено, /о. С 49,3; Н 5,1; N 11,0; S 6,3.

Найдено, оо; С 48,9; H 5,4; Х 10,8; S 6,2.

Сигналы ядерного магнитного резонанса при т=2,6 (5 Н); 4,4 (1 Н); 4,5 (2 Н); 58 (3 Н); 6,8 (3 Н); 8,5 (6 Н) и 8,7 ppm (3 Н).

Пример 4. 0-а- (3-гексагидробензоил-3- метилуреидо) - оензилпенпциллиниатриевая соль.

В результате взаимодействия 15 вес, ч.

65 ампициллина с 6,7 вес. ч хлорида N-гекса472507

9 гидробензоил-N-метилкарбаминовой кислоты аналогично примеру 1 получают натриевую соль пенициллина с выходом 60Ъ. Содержание р-лактама 89Ъ.

Вычислено, Ъ: С 53,5; H 6,0; N 10,0; $5,8.

1-1айдено, Ъ. С 51,9; Н 6,2; iN 9,6; S 5,8.

Сигналы ядерного магнитного резонанса при т=2,6 (5 H); 4,5 (1 Н); 4,55 (2 Н); 5,8 (1 Н); 6,7 (3 1-1); 7,3 (1 Н); 8,0 — 9,0 (10 Н) н 8,5 ppm (6 Н).

Пример 5. 0- J.- (3-цшшамоил-3-метилурендо) -бензилнсннцнллиннатриевая соль.

Из 15 вес. ч. ампицпллина и 7,4 вес. ч. хлорнда Х-циннямонл-Х-метилкарбаминовой кислоты, аналогично примеру 1, получают натриевую соль пенициллина.

Выход 72Ъ. Содержание р-лактама 90Ъ.

П р н м е р 6. D-и- (3-Р-хлорпропноннл-3-метнлуреидо) -оензилпенициллиннатриевая соль.

Апалогичпо примеру 1 19,7 вес. ч. ампициллина подвергают реакции с 7,0 вес. ч. хлорида Х+хлорнропионил-Х-метнлкарбаминовой кислоты. Выход 80 !о. Содержание р-лактама 94Ъ.

Пример 7. D-n- (3- 1, 2, 5, 6-тетрагидробснзоил-3 - метилуреидо) - бензилпеннцнллиннатриевая соль.

Этот пеницилл1ш получают описанным в примере 1 способом из 15,8 вес. ч. ампициллнна и 7,0 вес. ч. хлорнда N-1, 2, 5, 6-тетрагидробснзоил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 55 /о, Содержание Р-лактама 85Ъ (по инфракрасному спектру).

Пример 8.

А. D-а- (3-ацетил-3-мет11лурендо) -бензплпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 20 вес. ч. ампициллнна и 6,0 вес. ч. хлорида Х-ацетил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 100Ъ. Содержание (-лактама 86 /О.

Б. Кристаллизоианный D- z- (3-ацетил-3-метнлуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

При приготовлении D-a; (3-ацетил-3-метилуреидо) -бензилненициллиннатрия способом, согласно примеру 1, как показывает рентгеновский дифракционный снимок, получают аморфный продукт. Если растворить это вещество (3,8 вес. ч.) при комнатной температуре (продолжительность растворения около

15 — 20 мин) в этаноле (15 об. ч.), затем добавить этиловый эфир уксусной кислоты (60 об. ч.) и выдержать прозрачный, бесцветный раствор при комнатной температуре, то если еще нет зародышей кристаллов — через

1 — 2 час выделяют очень тонкие, волосоподобные кристаллы (игольный пучок), различимые невооруженным глазом. Через несколько часов отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и хорошо высушивают в вакуум-эксикаторе над Р 05 или

INaOH. Выход 3,0 вес. ч. Содержание р-лактама 92 /О; т. пл. около 212 С (разложение), отопительная полка Кофлера) .

Но можно также аморфную соль пеницил10 лина суспензировать в этиловом эфире уксусной кислоты, а потом при размешивании добавить приблизительно 20 /о этанола. И в этом случае получается прозрачный раствор, нз которого выделяется кристаллическая соль пенициллина. .Можно использовать и другие смеси растворителей, например смесь этанола-диоксана.

Если растворить аморфную соль в ацетоне нли теплом (около 50 С) изопропаноле н выдержать этот раствор некоторое время, то соль выделяется так же в кристаллическом виде.

Пример 9. 0-х-(3-циклогексилоксикарбо1; 11ал-3-метилурендо) - бензнлпеннциллнннатрнева я соль.

Этот пенициллин получают описанным в

lIðèìcðå 1 способом нз 0 вес. ч. ампициллнll;1 и 12 вес. ч. xëoðttä t N-циклогексилокснкар20 бо1шл-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход

49,о. Содержание р-лактама 94Ъ.

П р н м е р 10. D-и- (3-аллилокснкарбонпл-3-метнлурендо) -бснзилненициллиннатрнй.

Этот пенициллин получают описанным в

"> примере 1 способом нз 19,2 вес. ч. амппцнллина и 7,5 вес. ч. хлорида N-aллнлокснкарбонил-Х-метил карба ершовой кислоты. Выход

79 ь. Содержание (3-лактама 90Ъ.

Пример 11. 0-R- (3-у-трифторбутнрнл-330 мстнлурендо) — бензилпенициллиннатриевяя

CO. I h.

Этот пенициллин получают описанным в примере способом путем взаимодействия

16,7 вес. ч. ампнциллина с 80 вес. ч хлорнда

З5 Х-у-трифторбутнрил- Х - метнлкарбамнновой кислоты.

Выход 80Ъ. Содержание $-лактама 91!о.

Пример 12. 0-а-(3- (11-нитро-11-метилбензил) -3-метилуреидо) -бензилненицнллнннатрн40 сия11 co, tb.

Этот IIE íèöèëëèí получают описанным В примере 1 способом в результате взаимодейсгвия 15 вес. и. ямницнллшш с 85 Вес. ч. хлорида Х-.я-ннтро-11-метнлбензоил-Х - мстнлкяр45 оаминовой кислоты.

Выход 64Ъ.

П р 11 м е р 13. 0-сс-(3-стеарннонл-3-мст11лypeIIzc) -бензилпеннциллнннатриевая соль.

Этот пеницнлли1 получают описанным в

50 примере 1 способом из 15 вес. ч. aitii»ititллння и 11,9 вес. ч. хлорида Х-стеарнноил-Х-метилкарбамнновой кислоты.

Выход 80Ъ. Содержание р-лактама 80" o.

Пример 14. D-n-(3-у-трихлорбутирил-3-Р55 хлорэтилурендо) -бензилпеннциллшшатрневяя соль.

Этот пенициллин получают описанным и примере 1 способом из 15 Вес. ч. амппциллнна н 10,4 вес. ч. хлорида Х-у-трихлорбутнИ рнл-Х-Р-хлорэтилкарбамнновой кислоты. Выход 56Ъ.

П р и»м е р 15. D-n- (3-и-метилбензоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриев lÿ соль.

ЭТОТ IICHHIIII I чин но 7% 33IOT OIIIICIIltlt litchi

65 примере 1 способом из 18 вес. ч. ампнциллн472507

11 на и 11 вес. ч. хлорида N-n-метилбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 79%.

Пример 16. 0-а-(3-ацетил-3-гексадецилуреидо) -бензилпепициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 спосооом из 15 вес. ч. ампициллипа и 1,4 вес. ч. хлорида . -ацетил-N-гексадецилкярбаминовой кислоты. Выход 56%. Содержание 13-л актам а 76%.

Пример 17. D-а-13-теноил- (2) -3-метилуреидо)-бепзилпепицпллипнатрий.

Этот пенициллин получают с выходом 81% и результате взаимодействия 18,1 вес. ч. aìпициллипа с 8,2 вес. ч. хлорпда N-2-тионнл-Х-мстилкарбаминовой кислоты (см. пример 1). Содержание 13-лактама 92%.

H ð и м е р 18. D-а-(3-(3,5-диметилизоксазо 1-4-ил) -карбоннл-3-метилуреидо)-бензилпенпциллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают из 18,1 вес. ч. ямпициллина и 8,7 вес. ч. хлорида N-4-(3,5-диметил) -изоксазолилкарбопил - Х - метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Выход 70%.

Содержание Р-лактама 85%.

Пример 19. D-а- (3-бепзоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Раствор из 10,6 вес. ч. бистриметилсилиламшщиллина в 50 об. ч. сухого дихлорметапя охлаждают в отсутствии влаги до — 10"С и примешивают охлажденный до 0 С раствор пз 3,8 вес. ч. хлорида N-бензоил-N-метилкарбяминовой кислоты в 20 оо. ч. абсолютного дихлорметапя.

Эту смесь оставляют в течение 6 час в холодильнике, затем удаляют растворитель при комнатной температуре во вращающемся выпарном аппарате, поглощают его в 100 оо. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 и экстрагируют раствор посредством 2 и. раствора бикарбоната натрия.

Водную фазу смешивают со свежей смесью из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом подкисляют посредством 2 н. НС1 до рН 1,5 — 2,0 (стеклянный электрод); отделенную органическую фазу промывают еще раз водой, затем высушивают над Ха 804 при 0 С и описанным в примере 1 способом осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина. Выход

56%. Содержание Р-лактама 74%.

Пример 20. 0-а- (3-бензоил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Суспепдируют 15 вес. ч. ампициллина в

150 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и затем при охлаждении до — 5 С добавляют разведенную НС1 в таком количестве, чтобы установить значение рН 2,5 и частично растворить ампициллип. Затем в течение 30 мип при — 5 до 0 С прикапывают раствор из

6,5 вес. ч. хлорида N-бензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты в 25 вес. ч. абсолютного тетрагидрофурана, причем значение рН путем одновременного добавления триэтпламина поддерживается при 2,5 — 3,0.

12

Перемешивают еще в течение 20 мин, пока значение рН не станет постоянным и равным около 3,0 даже без добавления триэтиламина. Затем посредством триэтиламина устанавливают зпачепне рН от 6,5 до 7,0, примешивают 150 об. ч. воды и выпаривают тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся выпарном аппарате.

Водный раствор извлекают один раз по1р средством 100 об. ч. простого эфира, затем добавляют из 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, регулируют значение рН при охлаждении льдом путем добавления 2 и. соляной кислоты до 1,5 — 2,0 и выделяют пенициллин путем многократной экстракции посредстB0ì смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты из воды.

Объединенные органические фазы промыто вают два раза, каждый раз 100 оо. ч.. воды, высушивают пад Мд504 и затем осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина описанным в примере 1 способом. Выход 60%.

По своему инфракрасному спектру и спект2> ру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 1.

Пример 21. D-cс-(3-у-трихлорбутирил-3-1-хлорэтилуреидо) -бензилпенициллиннатрий. зо Смесь из 8,0 вес. ч. ампициллина, 100 об. ч. дихлорметана и 5,5 об. ч. триэтиламина перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, затем с безводным сульфатом натрия еще раз сильно размешивают в течение з5 15 м ин и отса сыв а ют.

Охлаждают до 0 С и в течение 20 мин без доступа влаги, прикапывают раствор из

6,3 вес. ч. хлорида N-y-трихлорбутирил-N-P-хлорэтилкарбаминовой кислоты в 30 об. ч.

4р сухого дпхлорметана. Затем перемешивают еще в течение 90 мин при 0" С и потом концентрируют раствор во вращающемся выпарном аппарате в вакууме досуха. Поглощают в воде, регулируют значение рН с помощью

45 2 н. NaOH до 7 — 8 и извлекают один раз простым эфиром. Затем разделяют полученную смесь, обрабатывают кислотой.

Аналогично примеру 1 осаждают и отделяют натриевую соль пенициллина. Выход

5о 49%. Содержание р-лактама 81%.

По своему инфракрасному спектру и спектру ядерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 14.

Пример 22. L-n-(3-бензоил-3-метилурепдо) -бензилпенициллинкальциевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом тем, что вместо применяемого там 0-а-аминобензилпепициллина

0,35 вес. ч. L-a-аминобепзилпенициллина подвергают взаимодействию с 0,15 вес. ч. хлорида N-бензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты.

Пенициллин отделяют в виде кальциевой соли. Выход 5%. Содержание Р-лактама 75%.

472507

Зо

60

13

Пример 23. D-a-(3- (4-метокси-3-нитрофенил) -3-метилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

В суспензию из 17,5 вес. ч. ампициллина в 250 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана при 0 С добавляют 2 и. ХаОН в таком количестве, чтобы произошло растворение.

Затем в течение 30 мин прикапывают раствор пз 13,6 вес. ч. хлорида N-(4-метокси-3-нитробензоил)-карбаминовой кислоты в 30 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и одновременно путем добавления 2 н. натрового щелока поддерживают значение рН между 7,5 — 8,0.

Размешивают еще в течение 30 м1ш при 0 С и дополнительно (около 60 мин) при комнатной температуре, пока значение рН пе останется 7 — 8 даже без добавления натрового щелока.

Затем удаляют тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемся выпарпом аппарате, добавляют 100 об. ч. воды и извлекают полученную смесь посредством

100 об. ч, простого эфира. На водную фазу наливают слой 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, потом подкисляют разведенной соляной кислотой при размешивании и охлаждении льдом до значения рН 2 и затем извлекают еще два раза, каждый раз 100 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают посредством 2Х50 об. ч. воды, высушивают пад безводным М ЬО4, отфильтровывают от высушивающего вещества и смешивают с 50 мл молярного раствора из натрий 2-этилгексаната в простом эфире, содержащим метанол.

Затем растворитель удаляют почти полностью в вакууме при комнатной температуре, поглощают остаток в метаноле и осаждают натриевую соль пенициллина добавлением простого эфира. После стояния в течение

30 мин при 0 С декантируют собравшийся вверху растворитель, суспендируют в простом эфире, отфильтровывают и высушивают над

Р Ог, в вакуумеэксикаторе. Выход 88/o. Содержание р-лактама 72 /о.

Пример 24. D-а- (3-ацетил-3-аллилуреидо) -бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом путем взаимодействия

17,5 вес. ч. ампициллина с 8,1 вес. ч. хлорида

N-ацетил-N-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 81 /о. Содержание р-лактама 82 /о.

Пример 25. D-а-(3-ацетил-3-бензилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 10,6 вес. ч. хлорида N-ацетил-N-бензилкарбаминовой кислоты. Выход 85 /о. Содержание р-лактама 70 /о.

Пример 26. D-n- (3-у-хлорбутирил-3-метилуреидо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицил14 лина и 9,9 вес. ч. хлорида N-у-хлорбутирил-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 91 /о.

Содержание р-лактама 67 /о, Пример 27. D-а- (3-у-трпхлорбутирил-3метилуреидо) -бензилпе ицпллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в н 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицпллипа и 13,4 вес. ч. хлорида - -трнхлорбутприл-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

77 /o, Содержание Р-лактама 66,5".о.

П р и it е р 28. 0-а-(3-бензоил-3-аллилурепдо) -бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. aitttttutnлина и !1,2 вес. ч. хлорида N-бензопл-Х-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 75%.

П р и it е р 29. D-а-(3- (2-фуроил) -3-метилурендо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом пз 35 вес. ч. ампициллина и 15 вес. ч. хлорпда М-2-фуроил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 83 /о. Содержание 1З-лактама 85 :с, Пример 30.

А. Хлорид Х-2-фуроил-М-.и-пропилкарбамиповой кислоты.

Это вещество можно получить по указаниям спецлитературы, по предпочтительно следующим способом.

Раствор из 7,6 вес. ч. N-и-пропиламида

2-фуранкарбоновой кислоты в смеси простого эфира и тетрагидрофурана (150 об. ч,) в соотношении 2:1, только что отогнанной от

Li А!Н4, насыщают сухим азотом и охлаждают до — 30 С. К этой смеси в течение 30 мин, сильно размешивая, прикапывают 28,3 об. ч.

1,765 молярного раствора из CHqLi в простом эфире, без доступа влаги и в атмосфере азота. Потом перемешивают еще в течение

15 мин при — 30 С. Полученную суспензпю вводят в течение 1 час через капельную воронку, tte допуская ее нагрева выше — 10 С, в смесь из 50 об. ч. фосгена и 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, имеющую температуру — 10 C.

Через 15 мин дают смеси нагреться до комнатной температуры, дополнительно размешивают в течение 30 мин и потом удаляют избыточный фосген и растворители в вакууме.

Путем суспендирования в бензоле можно в значительной степени отделить LiC1, оставшийся большей частью нерастворенным.

Получаемый при отгонке бензола остаток можно непосредственно применить для получения пенициллина. Но его можно также отогнать при температуре 105 — 112 С и давлении

0,7 мм рт. ст. Выход 64 /о.

Кроме желаемого хлорида N-фуроил-М-пропилкарбаминовой кислоты, получаемый продукт содержит еще другой компонент, который, однако, не мешает последующему процессу. получения пенициллина.

Б. D-а-(3-(2-фуроил)-3 в н - пропилуреидо)бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 10,5 вес. ч. ампициллина и 6,5 вес. ч. дистиллированного хлорида

N-2-фуроил-N-и-нронилкарбаминовой кислоты.

Выход 30 /О. Содержание (3-лактама 90",о, Пример 31.

A. Хлорид Х-2-фуронл-Х-этилкарбамнновой кислоты.

Это вещество получают описаш1ым в примере 30А способом из 7,0 вес. ч. Х-этиламида 2-фуранкарбоновой кислоты и фосгена; т. кнп. 90 — 95 С (1,5 мм рт. ст.). Выход 80/o (сырой продукт), Получаемое вещество содержит еще другой компонент, который, однако, не мешает получению пенициллина.

b. D-и-(3-(2-фуроил)-3-этнлуреидо)-бензилпснициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описаш1ым в примере 23 способом из 12 вес. ч. ампициллипа и 7 вес. ч. хлорида Х-2-фуроил-N-этилкарбаминовой кислоты. Выход 29%. Выход

29 "1o. Содержание 13-лактама 89 /О.

Пример 32. D- х-(3-диметиламинокарбонил-3-метилуреидо) -бензилпенициллинпатрисВс1Я СОЛЬ, Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампицнллипа и 7,8 вес. ч. хлорида N-диметиламинокарбонил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 74"/О. Содержание (3-лактама 82%.

Пример 33. 0-а-(3-метоксикарбонил-3метилуреидо) - бензнлпенициллиннатрисвая соль.

Этот пенициллин получают описанным

«римере 23 способом из 24,5 вес. ч. ампициллина и 10,2 вес. ч. хлорида N-метоксикарбоннл-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

84%. Содержание 13-лактама 84%.

Пример 34. D-v- (3-изопроноксикарбонил3-метилуреидо) - бензнлпенициллиннатрисвая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 24,4 вес. ч. пенициллина и 12,2 вес. ч. хлорида iN-изопропокискарбонол-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

72olo. Содержание Р-лактама 88 .

Пример 35. D-n-(3-и-бутоксикарбонил-3метилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным примере 23 способом из 24,5 вес. ч. амнициллина и 13,6 вес. ч. хлорида Х-и-бутоксикарбонил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

63%. Содержание р-лактама 78 /о.

Пример 36.

А. Хлорид N-бе«зоил-N-фенилкарбаминовой кислоты. Это вещество получают описанным в примере ЗОА способом путем взаимодействия 19,7 вес. ч. бензоиланилида с СН311 и фосгеном. Продукт перекристаллизовывают из смеси бе«зол-петролейный эфир. Выход

90 "/О, т. пл. 64 — 66 С.

Б. 0-а- (3-бензоил-3-фенилуреидо) -бензилпеннциллшшатрневая соль.

472507

16

Аналогично примеру 21 получают триэтнламнновую соль из 11,5 вес. ч. амнициллина в дихлорметане. Вместо безводного сульфата натрия применяют 4 вес. ч. порошкового молекулярного сита цеолит VS 10.

1 еакция с 7,8 вес. ч.: лорида iN-бензоилiN - ф с н и л к а р б а м н н о в о и к и с. I o T bl, K 2 ic 3 T o o l l l lсано в примере 23, причем, однако, еще добавляют 2,0 вес. ч. триэтиламнна в реакционI0 ный раствор, приводит к получению указанного пенициллина. Выход 72%. Содержание (>-лaктaмa 88%.

Пример 37. 0-а-(3-ннтро-4-метоксибензонл) -З-метилуреидо)-бензилпенициллин.

l5 Этот пенициллин получают опнсаным в примерах 21 н 36, В способом из 7,0 вес. ч. ам««нилл«на и 5,5 вес. ч. хлорида. X-(3-нитро-4 - метоксибензонл) - N - метиларбамнновой кислоты. Выход 77 о. Содержание (-лактама

20 89 "л.

По своему инфракрасному спектру н спектру ядерного магнитного резонанса данное вещество совпадает с веществом примера 23.

Пример 38.

25 A. 1-Хлоркарбонилгексагидроазеннн-2-он.

Это вещество получают описанным в примере 30, А спосооом из 6,8 вес. ч. в-капролактама и CH„Li и фосгена; Т. к«. 80 — 85 С (0,2 мм рт. ст.); Выход 37%. з(1 b. D-n- (гексагидроазепин-2-он-1-ил-карбон«лам«но) -бе«зилпсшщиллинна1риевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примерах 21 и 36, Б способом из 8,1 вес. ч. амннциллина н 4 вес. ч. 1-хлоркарбонилгекса05 гидроазенина-2-она. Выход 40 lo. Содержание р-лактама 90,о.

Пример 39. D-v-(пнрролид-2-он-1-ил-карбонил;1мино) - бензил«епициллиннатриевая соль.

40 Это вещество получают описанным в примере 23 способом из 35 вес. ч. «еницилл1ша и

15 вес. ч. 1-хлоркарбонилнирролидипа. Выход

83 . Содержание (4-лактама 70 lo.

Пример 40. D-iz- (3-формил-3-метилуреи45 до)-бензил11енициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примерах 21 и 36, Б способом из 35 вес. ч. амшщиллина и 12,2 вес. ч. хлорида N-формнлХ-метилкарба,«1ювой кислоты. Выход 25", 1.

50 Содержание 13-лактама 83 .

Пример 41.

А. Хлорид N-2-фуроил-М-фенилкарбаминовой кислоты. Это вещество получают описан«ым в примере 38, А способом путем взаимо55 действия 9,4 вес. ч. 2-фуроиланилида с CH>Li н фосгеном. Выход сырого продукта 95 ", Б. D- -(3- (2-фуроил) -3-фенилуреидо)-бенз«л«еницнллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в

00 11римере 23 способом нз 16,2 вес. ч. ампнциллина и 11,5 вес, ч. хлорида Х-2-фуроил-iN-фенилкарбамиповой кислоты. Выход 50%. Содержание 13-лактама 91 /о.

Пример 42. D-ii- (3-о-хлорбензоил-3-ме55 тнлурспдо) -бснзнл«еннциллшшатриевая соль.

472507

16%. Со5

1О

17

В раствор триэтиламиновой соли из

28 вес. ч. ампициллина в 300 об. ч. дихлорметана при — 10 С вводят 16,2 вес. ч. хлорида

N-о-хлорбензоил-Х-метилкарбаминовой кислоты и 5 вес. ч. триэтиламина, размешивают при этой температуре, без доступа влаги, в течение 30 мин, затем допотнительно размешивают в течение 2 час. при 0 С, потом наливают в ледяную воду и регулируют значение рН до 6,5.

Затем отделяют органическую фазу, к водной фазе приливают слой смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и при охлаждении льдом устанавливают значение рН 1,5 — 2,0. После отделения органической фазы и вторичного извлечения воды посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты высушивают соединенные органические растворы над 41gSO<, отфильтровывают и смешивают получаемый фильтрат приблизительно с 70 мл 1 М раствора из натрий-2-этилгексаноата в простом эфире, содержащем метанол. Упаривают в вакууме почти досуха, растворяют в метаноле и осаждают продукт путем добавления простого эфира в виде некристаллического белого твердого вещества. Выход 26 . Содержание

Р-лактама 81 /о.

Пример 43. D-n-(3-(3-нитро-4-метоксибензоил) -3-этилуреидо)-бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 14,8 вес. ч. ампициллипа и 12,2 вес. ч. хлорида N-(3-нитро-4-метоксибензоил) -N-этилкарбаминовой кислоты.

Выход 24/О.

Пример 44. D-а-(3-(3-нитро-4-метоксибензоил) -3-н - пропилуреидо) - бензилпенициллиннатриевая соль.

Этот пенициллин получают описаным в примере 42 способом из 21 вес. ч. ампициллипа и 18 вес. ч. хлорида N-(3-нитро-4-метоксибензоил) -Х-и-пропилкарбаминовой кислоты.

Выход 16 /о. Содержание Р-лактама 90%.

Пример 45. D-n-(3-метиламинокарбонил3-метилуреидо) - бензилпенициллиннатрпевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 30 вес. ч. ампициллипа и 10,5 вес. ч. хлорида N-метиламинокарбопил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход

92 /о. Содержание р-лактама 93%.

Пример 46. 0-а-(3- (2,5-дихлорбензоил)3-метилуреидо) - бензилпенициллинпатриевая соль.

Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 28 вес. ч. ампициллипа и 18,7 вес. ч. хлорида N-(2,5-дихлорбензои1) -lU-метилкарбаминовой кислоты. Выход

32 /о. Содержание $-лактама 85%.

Пример 47. D-а- (3-и-хлорбензоил-3-